Indicatii: tratamentul infecfiilor herpetice cutaneo-mucoase (inclusiv cu localizare genitala) primare sau recurente, determinate de virusul herpes simplex (VHS)
Aciclovir Ozone 200 mg, comprimate dispersabile
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Un comprimat dispersabil contine aciclovir 200 mg. Pentru lista tuturor excipienfilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimate dispersabile ovale, biconvexe, de culoare alba sau aproape alba, imprimate cu “200” pe una din fefe si cu “ACV” pe cealalta fata.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Aciclovir Ozone 200 mg, comprimate dispersabile este indicat pentru:
– tratamentul infecfiilor herpetice cutaneo-mucoase (inclusiv cu localizare genitala) primare sau recurente, determinate de virusul herpes simplex (VHS);
– prevenirea infecfiilor recurente determinate de VHS la pacienti imunocompetenti;
– prevenirea infecfiilor determinate de VHS la pacienti imunodeprimati;
– tratamentul infecfiilor cu virus varicelo-zosterian (VVZ).
4.2 Doze si mod de administrare
Comprimatele dispersabile de Aciclovir Ozone 200 mg se dizolva in minimum 50 ml apa imediat inainte de administrare sau se inghit intregi cu pufina apa. La pacienfii tratafi cu doze mari de aciclovir trebuie asigurata o hidratare adecvata.
Adulti
Tratamentul infectiilor determinate de VHS
Doza uzuala este de 200 mg aciclovir, administrat oral de 5 ori pe zi, la intervale de aproximativ 4 ore, cu pauza in timpul nopfii. Durata tratamentului este de 5 zile; in infecfiile severe, tratamentul poate fi prelungit.
In cazul pacienfilor cu imunodeficienfa severa (de exemplu dupa transplant medular) sau pacienfilor cu malabsorbfie, doza pentru o administrare poate fi crescuta pana la 400 mg aciclovir sau, alternativ, se poate lua in considerare tratamentul intravenos.
Pentru infecfiile primare tratamentul trebuie inceput cat mai repede posibil dupa aparifia infecfiei; in cazul infecfiilor recurente se recomanda inifierea tratamentului la primele semne sau simptome de infecfie.
Prevenirea infectiilor recurente cu VHS la pacientii imunocompetenti
Doza recomandata este de 200 mg aciclovir administrat oral de 4 ori pe zi, la intervale de aproximativ 6 ore.
Multi pacienti raspund favorabil la un regim de 400 mg aciclovir, administrat oral de 2 ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore.
Scaderea treptata a dozei la 200 mg aciclovir administrate de 3 ori pe zi, la intervale de aproximativ 8 ore sau chiar de 2 ori pe zi, o data la 12 ore, poate fi eficace.
Unii pacienti pot dezvolta infectii in timpul tratamentului cu doze zilnice de 800 mg aciclovir.
Tratamentul trebuie intrerupt periodic la intervale de 6-12 luni pentru a evalua eventualele modificari ale sensibilitatii virale.
Prevenirea infectiilor recurente cu VHS la pacientii imunodeprimati
Doza recomandata este de 200 mg aciclovir, administrat oral de 4 ori pe zi, la intervale de aproximativ 6 ore.
In cazul pacientilor cu imunodeficienta severa (de exemplu dupa transplant medular) sau al celor cu malabsorbtie , doza pentru o administrare poate fi crescuta pana la 400 mg aciclovir sau, alternativ, poate fi luat in considerare tratamentul intravenos.
Durata tratamentului preventiv se stabileste in functie de perioada in care pacientul este supus riscului de infectie.
Tratamentul infectiilor cu virusul varicelo-zosterian (VVZ)
Doza recomandata este de 800 mg aciclovir, administrat oral de 5 ori pe zi, la intervale de 4 ore, cu pauza in timpul noptii. Durata tratamentului este de 7 zile.
In cazul pacientilor cu imunodeficienta severa (de exemplu dupa transplant medular) sau al celor cu malabsorbtie , poate fi luat in considerare tratamentul intravenos.
Tratamentul trebuie inceput cat mai rapid posibil dupa aparitia infectiei. Tratamentul are rezultate optime daca este initiat imediat dupa aparitia eruptiei. Tratamentul varicelei la pacientii imunocompetenti trebuie inceput in decurs de 24 de ore dupa aparitia eruptiei.
Copii si adolescenti
Pentru tratamentul infectiilor determinate de VHS, precum si pentru prevenirea acestora la imunodeprimati, doza pentru copiii cu varsta de 2 ani si peste este egala cu cea recomandata la adulti, iar pentru copiii cu varsta sub 2 ani doza recomandata este jumatate din doza pentru adulti.
Tratamentul varicelei
Copii cu varsta peste 6 ani: 800 mg aciclovir pe zi in 4 doze egale
Copii cu varsta intre 2 si 5 ani: 400 mg aciclovir pe zi in 4 doze egale
Copii cu varsta sub 2 ani: 200 mg aciclovir pe zi in 4 doze egale
Doza poate fi calculata mai exact in functie de greutatea corporala: 20 mg aciclovir/kg (fara a depasi 800 mg), administrat oral de 4 ori pe zi. Durata tratamentului este de 5 zile.
Nu sunt disponibile date privind tratamentul infectiilor cu VHS si al herpesului zoster la copii imunocompetenti.
Varstnici
La varstnici trebuie luata in considerare posibilitatea existentei insuficientei renale, iar daza trebuie ajustata corespunzator (vezi “Insuficienta renala” mai jos).
Insuficienta renala
Este necesara prudenta in cazul administrarii aciclovirului la pacientii cu insuficienta renala. Trebuie asigurata o hidratate adecvata.
Pentru tratamentul si prevenirea infectiilor cu VHS la pacientii cu insuficienta renala, dozele orale recomandate la pacientii cu functie renala normala nu duc la acumularea aciclovirului peste concentratia de siguranta stabilita pentru injectarea intravenoasa. Cu toate acestea, pentru pacientii cu
insuficienfa renala severa (clearance -ul creatininei < 10 ml /min) se recomanda reducerea dozelor la 200 mg aciclovir, administrate oral de doua ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore.
Pentru tratamentul infecfiilor cu VVZ, precum si pentru prevenire, la pacienfii cu insuficienfa renala severa (clearance -ul creatininei < 10 ml /min), este necesara reducerea dozelor la 800 mg aciclovir, administrate oral de doua ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore. Pentru pacienfii cu insuficienfa renala moderata (clearance -ul creatininei intre 10-25 ml /min) este necesara reducerea dozelor la 800 mg aciclovir, administrate oral de 3 ori pe zi, la intervale de aproximativ 8 ore.
4.3 Contraindicatii
Hipersensibilitate la aciclovir, valaciclovir sau la oricare din excipienfi.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Deoarece aciclovirul este eliminat pe cale renala, dozele la pacienfii cu insuficienfa renala trebuie reduse (vezi pct. 4.2). Datorita riscului pacienfilor in varsta de a avea o functie renala redusa, trebuie avuta in considerare necesitatea reducerii dozelor la aceasta categorie de pacienfi. Atat pacienfii in varsta, cat si cei cu insuficienfa renala, prezinta un risc crescut de a dezvolta reacfii adverse neurologice si trebuie atent monitorizafi pentru evidenfierea acestor reacfii. In cazurile raportate, aceste reacfii au fost, in general, reversibile la intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). Datele existente in prezent din studii clinice nu sunt suficiente pentru a concluziona ca tratmentul cu aciclovir reduce incidenfa complicafiilor asociate varicelei in cazul pacienfiilor imunocompromisi. La cafiva pacienfi imunocompromisi la administrarea indelungata sau cure repetate a fost observata aparifia unor tulpini virale rezistente la aciclovir.
Trebuie menfinut un aport hidric corespunzator in cazul pacienfilor carora li se administreaza doze mari de aciclovir (de exemplu in cazul tratamentului infecfiei cu virusul varicelo-zosterian cand doza zilnica este de 4 g).
Tofi pacienfii trebuie instruifi cum sa evite transmiterea virusului, mai ales in prezenfa unor leziuni active.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Nu au fost raportate interacfiuni semnificative din punct de vedere clinic.
Aciclovirul este eliminat in principal sub forma nemodificata in urina prin secrefie tubulara renala activa. Orice medicament administrat concomitent, care se elimina prin acest mecanism, poate creste concentrafia plasmatica a aciclovirului. Probenecidul si cimetidina cresc aria de sub curba concentrafiei plasmatice in functie de timp (ASC) a aciclovirului prin acest mecanism si reduc clearance -ul renal al acestuia. A fost observata cresterea ASC a aciclovirului si a metabolitului inactiv al micofenolat mofetil – un imunosupresor utilizat de pacienfii care au suferit un transplant atunci cand aceste doua medicamente au fost administrate concomitent. Totusi, nu este necesara ajustarea dozelor, datorita indicelui terapeutic mare al aciclovirului.
Studiile efectuate nu au evidenfiat modificari aparente in farmacocinetica aciclovirului sau zidovudinei atunci cand au fost administrate simultan la pacienfii infectafi cu HIV .
4.6 Sarcina si alaptarea
In studiile convenfionale la animale nu s-au observat efecte embriotoxice sau teratogene (vezi pct. 5.3 „Teratogenitate”).
Dupa punerea pe piafa, monitorizarea femeilor gravide tratate cu aciclovir a evidenfiat efectele tuturor formularilor.
Anomaliile la nastere observate la subiecfii expusi la aciclovir nu au dovedit trasaturi comune sau unice care sa sugereze o aceeasi cauza.
Administrarea aciclovirului va fi luata in considerare, doar atunci cand potenfialele beneficii terapeutice materne depasesc posibilitatea aparifiei unor riscuri la fat.
Dupa administrarea orala a dozelor de 200 mg de 5 ori pe zi, aciclovirul a fost detectat in laptele matern in concentratii de 0,6-4,1 ori mai mari decat concentratiile plasmatice corespunzatoare. Aceste concentratii pot expune sugarii la doze de aciclovir de pana la 0,3 mg/kg si zi. De aceea, se recomanda prudenta atunci cand aciclovirul este administrat femeilor care alapteaza.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele aciclovir asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reactii adverse
Pentru clasificarea reactiilor adverse in functie de frecventa s-a utilizat urmatoarea conventie: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 si <1/l0), mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100), rare (>1/10000 si <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte rare: anemie, leucopenie, trombocitopenie .
Tulburari ale sistemului imunitar Rare: anafilaxie.
Tulburari ale sistemului nervos Frecvente: cefalee, ameteala.
Foarte rare: agitatie, confuzie, tremor, ataxie, disartrie , convulsii, somnolenta, encefalopatie, coma. Evenimentele de mai sus sunt , in general, reversibile si au fost raportate de obicei, la pacientii cu insuficienta renala sau care prezentau alti factori predispozanti (vezi pct. 4.4).
Tulburari psihice
Foarte rare: halucinatii, simptome psihotice.
Evenimentele de mai sus sunt , in general, reversibile si au fost raportate de obicei, la pacientii cu insuficienta renala sau care prezentau alti factori predispozanti (vezi pct. 4.4).
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Rare: dispnee.
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: greata , varsaturi, diaree si dureri abdominale. Tulburari hepatobiliare
Rare: cresterea reversibila a valorilor serice ale bilirubinemiei si enzimelor hepatice. Foarte rare: hepatita si icter.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: prurit, eruptii cutanate tranzitorii (inclusiv fotosensibilizare).
Mai putin frecvente: urticarie, alopecie difuza accelerata. Alopecia difuza accelerata a fost asociata cu o larga varietate de afectiuni si medicamente, relatia cu tratamentul cu aciclovir fiind incerta. Rare: edem angioneurotic.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Rare: crestere valorilor ureei sanguine si creatininemiei.
Foarte rare: insuficienta renala acuta.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Frecvente: fatigabilitate, febra .
4.9 Supradozaj
Semne si simptome
Aciclovirul este absorbit doar partial din tractul gastro-intestinal. Nu au fost evidentiate efecte toxice la pacientii care au ingerat doze unice de pana la 20 g aciclovir. Accidental, supradozajul repetat al aciclovirului administrat oral timp de mai multe zile a fost asociat cu tulburari gastro-intestinale (de exemplu: greata si varsaturi) si tulburari neurologice (cefalee si confuzie).
Supradozajul aciclovirului administrat intravenos a determinat cresterea creatininemiei, ureei sanguine si, ulterior, insuficienta renala. Au fost descrise efecte neurologice, inclusiv confuzie, halucinatii, agitatie, convulsii si coma.
Tratament
Pacientii trebuie monitorizati atent, pentru evidentierea semnelor de toxicitate. Hemodializa creste semnificativ eliminarea aciclovirului din sange, putand fi utila in cazul supradozajului simptomatic.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuticd: antivirale de uz sistemic, antivirale cu actiune directa, nucleozide si nucleotide, exclusiv inhibitori de reverstranscriptaza, codul ATC: J05AB01.
Aciclovirul este un medicament antiviral cu activitate inhibitorie in vivo si in vitro asupra virusurilor herpetice umane, incluzand virusul herpes simplex tip 1 si 2 (VHS), virusul varicelo-zosterian (VVZ), virusul Epstein Barr (VEB) si virusul citomegalic (VCM). In culturile celulare, aciclovirul are cea mai intensa activitate impotriva VHS-1, urmat (in ordinea descrescatoare a activitatii) de VHS-2, VVZ,
VEB si VCM.
Activitatea inhibitorie a aciclovirului in cazul VHS-1, VHS-2, VVZ si VEB are o selectivitate mare. Enzima timidin-kinaza (TK) a celulelor normale, neinfectate, nu utilizeaza efectiv aciclovirul ca substrat , astfel incat toxicitatea la mamifere asupra celulelor gazda este mica; TK codificata de VHS, VVZ si VEB converteste aciclovirul in aciclovir monofosfat, un analog nucleozidic care va fi ulterior convertit la difosfat si, in final, la trifosfat, de catre enzimele celulare. Aciclovirul trifosfat interfera cu ADN – polimeraza virala si inhiba replicarea ADN -ului viral, producand terminarea sintezei lantului dupa incorporarea sa in ADN -ul viral.
Administrarea prelungita sau repetata de aciclovir la persoanele cu imunodeficienta severa poate determina selectarea unor tulpini virale cu sensibilitate redusa si, consecutiv, absenta raspunsului la continuarea tratamentului.
Au fost raportate tulpini cu TK virala sau ADN – polimeraza virala modificate. In vitro, expunerea unor tulpini de VHS la aciclovir poate duce la aparitia rezistentei. Relatia dintre sensibilitatea tulpinilor de VHS, determinata in vitro, si raspunsul clinic la tratamentul cu aciclovir nu este clara.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Aciclovirul este absorbit doar partial din intestin. Concentratia plasmatica maxima (Cmax) dupa administrarea unor doze de 200 mg la intervale de 4 ore a fost de 3,1 micromol (0,7 ug/ml ), iar concentrate plasmatica minima corespunzatoare (Cmin) a fost de 1,8 micromol (0,4 ug/ml ). Valoarea Cmax dupa administrarea unor doze de 400 mg, respectiv 800 mg la intervale de 4 ore a fost de
5.3 micromol (1,2 ug/ml ), respectiv 8 micromol (1,8 ug/ml ), iar valoarea Cmin a fost de 2,7 micromol
(0,6 ug/ml ), respectiv 4 micromol (0,9 ug/ml ).
La adulfi, dupa administrarea perfuzabila timp de 1 ora a 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg si 15 mg/kg, Cmax la starea de echilibru au fost de 22,7 micromol (5,1 ug/ml ), 43,6 micromol (9,8 ug/ml ), 92 micromol (20,7 ug/ml ), respectiv 105 uM (23,6 micromol). La starea de echilibru, Cmin corespunzatoare dupa 7 ore au fost de 2,2 micromol (0,5 ug/ml ), 3,1 micromol (0,7 ug/ml ), 10,2 micromol (2,3 ug/ml ), respectiv 8,8 micromol (2,0 ug/ml ). La copii cu varsta peste 1 an au fost observate valori similare ale Cmax si Cmin la starea de echilibru atunci cand doza de 250 mg/m2 a fost inlocuita cu 5 mg/kg, iar doza de 500 mg/m2 a fost inlocuita cu 10 mg/kg. La nou-nascufii si sugarii (cu varsta intre 0-3 luni) tratafi cu doze de 10 mg/kg administrate in perfuzii intravenoase cu durata de 1 ora, la intervale de 8 ore, Cmax la starea de echilibru a fost de 61,2 micromol (13,8 ug/ml ), iar Cmin a fost de 10,1 micromol (2,3 ug/ml ).
Distributie
Concentrafia realizata in lichidul cefalorahidian reprezinta aproximativ 50% din concentrafia plasmatica corespunzatoare. Legarea de proteinele plasmatice este relativ mica (9-33%) si nu se asteapta interacfiuni medicamentoase care sa implice deplasarea de pe situsurile de legare.
Eliminare
La adulfi, timpul de injumatafire plasmatica prin eliminare a aciclovirului dupa administrare intravenoasa este in medie de 2,9 ore. Cea mai mare parte este excretata sub forma nemodificata prin rinichi. Clearance-ul renal al aciclovirului este substanfial mai mare decat clearance -ul creatininei, indicand faptul ca la eliminarea renala a medicamentului, pe langa filtrarea glomerulara, contribuie si secrefia tubulara.
9-carboximetoxi-metilguanina este singurul metabolit important al aciclovirului si reprezinta aproximativ 10-15% din doza administrata, regasita in urina . Atunci cand aciclovirul este administrat la o ora dupa 1 g probenecid, timpul de injumatafire plasmatica prin eliminare si ASC cresc cu 18%, respectiv 40%.
La nou-nascufi si sugari (cu varsta intre 0-3 luni), tratafi cu doze de 10 mg/kg, administrate in perfuzie cu durata de o ora, la intervale de 8 ore, timpul de injumatafire plasmatica prin eliminare a fost in medie de 3,8 ore.
Grupuri speciale de pacienti
La pacienfii cu insuficienfa renala cronica, timpul de injumatafire plasmatica prin eliminare a fost in medie de 19,5 ore. In timpul hemodializei, timpul de injumatafire plasmatica al aciclovirului a fost in medie de 5,7 ore. Concentrafia plasmatica a aciclovirului scade cu aproximativ 60% in timpul dializei.
La varstnici, clearance -ul total scade odata cu varsta, asociat cu scaderea clearance -ului creatininei, desi timpul de injumatafire plasmatica prin eliminare este pufin influenfat.
5.3 Date preclinice de siguranta
Mutagenitate
Rezultatele unei game largi de teste de mutagenitate in vitro si in vivo au indicat faptul ca aciclovirul nu prezinta risc mutagen la om .
Carcinogenitate
Studii pe termen lung efectuate la sobolan si soarece nu au evidenfiat efecte carcinogene.
Fertilitate
Au fost raportate reacfii adverse reversibile asupra spermatogenezei numai la doze de aciclovir cu mult mai mari decat cele utilizate in scop terapeutic. Studii la doua generafii de soareci cu aciclovir administrat oral nu au evidenfiat afectarea fertilitafii.
La om nu exista date despre efectul aciclovir administrat oral asupra fertilitafii feminine. S-a demonstrat ca aciclovir administrat oral nu are efecte ireversibile asupra numarului, morfologiei sau motilitafii spermatozoizilor.
Teratogenitate
Administrarea sistemica a aciclovirului in testele standard acceptate international nu a determinat efecte embriotoxice sau teratogenie la iepure, sobolan si soarece. Intr-un test non-standard la sobolan au fost observate anomalii fetale, dar numai dupa administrarea subcutanata a unor doze mari, care au determinat efecte toxice materne. Relevanta clinica a acestor rezultate nu este cunoscuta.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
5
6.1 Lista excipientilor
Celuloza microcristalina Amidonglicolat de sodiu Amidon de porumb pregelatinizat Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
A se pastra la temperaturi sub 25°C, in ambalajul original.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/Al a cate 5 comprimate dispersabile
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fara cerinte speciale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Ozone Laboratories Ltd.
38 Princes Court, 88 Brompton Road, Knightbridge, SW3 1ES, London, Marea Britanie
