Indicatii: Tratamentul osteoporozei post-menopauza, pentru a reduce riscul de fracturi vertebrale.
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Actonel Combi D este format din comprimate Actonel 35 mg (comprimatele portocaliu-deschis) si comprimate calciu/vitamina D3 (comprimatele albe).
Comprimate portocaliu-deschis
Fiecare comprimat filmat confine risedronat sodic 35 mg (echivalent cu acid risedronic 32,5 mg). Comprimate albe
Fiecare comprimat filmat confine carbonat de calciu 1250 mg, echivalent cu calciu 500 mg si colecalciferol (vitamina D3) 10 micrograme (400 UI).
Excipienti:
Fiecare comprimat portocaliu-deschis confine lactoza. Fiecare comprimat alb confine zahar .
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat filmat.
Comprimatul care contine risedronat sodic:
Comprimat filmat oval, de culoare portocaliu-deschis, marcat cu „RSN” pe o fafa si cu „35 mg” pe cealalta fafa.
Comprimatul care confine calciu/vitamina D3:
Comprimat filmat in forma de capsula, de culoare alba, marcat cu “CA+D3” pe o fafa si nemarcat pe cealalta fafa.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Tratamentul osteoporozei post-menopauza, pentru a reduce riscul de fracturi vertebrale.
Tratamentul osteoporozei post-menopauza constituite, pentru a reduce riscul de fracturi de sold (vezi pct.
5.1).
Actonel Combi D este destinat utilizarii numai la pacientele evaluate, pentru care cantitatea de calciu si vitamina D3, inclusa in acest medicament este considerata ca asigura o suplimentare adecvata.
4.2 Doze si mod de administrare
O unitate saptamanala de Actonel Combi D consta intr-un comprimat filmat Actonel 35 mg si 12 comprimate filmate calciu/vitamina D3, ambalate intr-un blister.
La adulti, doza recomandata in prima zi este de un comprimat Actonel de 35 mg, iar in urmatoarele
6 zile de cate un comprimat de calciu/vitamina D3, de doua ori pe zi. Aceasta secvenfa de 7 zile este repetata
in fiecare saptamana, incepand cu comprimatul de Actonel 35 mg.
Actonel 35 mg (comprimatele portocaliu-deschis):
Comprimatul de Actonel 35 mg trebuie administrat oral in aceeasi zi in fiecare saptamana.
Absorbfia risedronatului sodic este influenfata de prezenfa alimentelor, de aceea, pentru a asigura o absorbfie
adecvata, pacientele trebuie sa ia comprimatul:
• Inainte de micul dejun: cu cel putin 30 de minute inainte de orice aliment, alt medicament sau bautura (exceptand apa plata) din ziua respectiva.
Comprimatul trebuie inghifit intreg si nu trebuie supt sau mestecat. Pentru a favoriza tranzitul comprimatului pana in stomac, comprimatul de Actonel 35 mg trebuie luat in ortostatism cu un pahar cu apa plata (>120 ml ). Pacienta nu trebuie sa se aseze in pozifie orizontala timp de 30 de minute dupa administrarea comprimatului (vezi pct. 4.4).
Calciu /vitamina D3 (comprimatele albe):
In fiecare zi trebuie luate doua comprimate de calciu/vitamina D3, unul dimineafa si unul seara, timp de 6 zile pe saptamana, incepand cu ziua urmatoare celei in care este luat comprimatul de Actonel 35 mg. Absorbfia calciului putand fi influenfata de consumul de alimente cu un confinut ridicat de acid oxalic si acid fitic (vezi pct. 4.5), pacientele trebuie sa ia comprimatul la cel putin doua ore dupa consumul unor astfel de alimente.
Comprimatul trebuie inghifit intreg si nu trebuie supt sau mestecat. Comprimatul trebuie luat cu un pahar de apa plata (>120 ml ).
In cazul in care se omite comprimatul de Actonel 35 mg, pacientele trebuie instruite sa ia comprimatul de Actonel 35 mg in ziua urmatoare, dimineafa, conform recomandarilor privind administrarea. In aceasta situafie deosebita, pacientele trebuie sa-si ia comprimatul de calciu/vitamina D3 in ziua urmatoare. Pacientele trebuie instruite sa nu ia niciodata comprimatul de Actonel 35 mg si comprimatul de calciu/vitamina D3 in aceeasi zi.
Daca se omite un comprimat de calciu/vitamina D3, pacienta trebuie sfatuita sa continue sa ia un comprimat de calciu/vitamina D3 in fiecare dimineafa si un comprimat in fiecare seara, incepand din ziua in care isj aminteste ca a omis doza . Pacientele trebuie sfatuite sa nu ia trei comprimate calciu/vitamina D3 in aceeasi zi. Orice comprimat ramas in blister la sfarsitul unui ciclul saptamanal trebuie aruncat.
Varstnici: nu este necesara ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea, distribufia si eliminarea au fost similare la pacientele varstnice (cu varsta > 60 de ani) comparativ cu persoanele mai tinere. Acest fapt s-a demonstrat si la pacientele in post-menopauza foarte varstnice, de 75 de ani si peste aceasta varsta.
Insuficienta renala: la pacientele cu insuficienta renala usoara si moderata nu este necesara ajustarea dozelor. La pacientele cu insuficienta renala severa (clearance -ul creatininei mai mic de 30 ml /min), este contraindicata utilizarea de risedronat sodic si de calciu/vitamina D3 (vezi pct. 4.3 si 5.2).
Copii: siguranfa si eficacitatea Actonel Combi D nu au fost stabilite la copii si adolescenti.
4.3 Contraindicatii
Hipersensibilitate la risedronat sodic, carbonat de calciu, colecalciferol sau la oricare dintre excipienti.
Hipocalcemie (vezi pct 4.4).
Hipercalcemie.
Hipercalciurie.
Afectiuni si/sau situatii (cum este imobilizarea prelungita) asociate cu hipercalcemie si/sau hipercalciurie .
Nefrolitiaza.
Sarcina si alaptare.
Insuficienta renala severa (clearance -ul creatininei < 30 ml /min). Hipervitaminoza D.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Risedronat sodic:
Alimentele, bauturile (altele decat apa plata) si medicamentele care contin cationi polivalenti (cum sunt calciu, magneziu , fer si aluminiu) pot interfera cu absorbtia risedronatului sodic si nu trebuie administrate in acelasj timp (vezi pct. 4.5). Prin urmare, comprimatul de risedronat sodic (comprimatul portocaliu-deschis) trebuie luat cu cel putin 30 de minute inainte de orice aliment, alt medicament sau bautura din ziua respectiva (vezi pct. 4.2).
Eficacitatea bifosfonatilor in tratamentul osteoporozei post-menopauza este corelata cu prezenta unei densitati minerale osoase (DMO) scazute [scorul T la sold sau coloana vertebrala lombara < -2,5 deviatie standard (DS)] si/sau cu prezenta fracturii prevalente.
Varsta inaintata sau factorii de risc clinici pentru fracturi, prezenti izolat, nu constituie un motiv suficient pentru inceperea tratamentului osteoporozei cu bifosfonati. Dovezile in sprijinul eficacitatii bifosfonatilor, inclusiv a risedronatului sodic, la pacientele foarte varstnice (> 80 de ani) sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonatii au fost asociati cu esofagite, gastrite, ulcere esofagiene si ulcere gastro-duodenale. De aceea, este necesara prudenta:
• La pacientele cu antecedente de afectiuni esofagiene, care intarzie tranzitul sau golirea esofagiana, de exemplu stenoza sau acalazie.
• La pacientele care nu pot sta in ortostatism cel putin 30 de minute dupa administrarea comprimatului.
• Daca se administreaza risedronat la paciente cu afectiuni esofagiene sau ale tractului gastro-intestinal superior , active sau recente.
Medicii care il prescriu trebuie sa insiste in mod deosebit asupra importantei respectarii recomandarilor privind administrarea si alertarii in cazul aparitiei semnelor sau simptomelor unei posibile reactii esofagiene. Pacientele trebuie instruite sa solicite imediat asistenta medicala daca dezvolta simptome de iritatie esofagiana, cum sunt disfagie, durere la deglutitie , durere retrosternala sau pirozis nou aparut/agravat.
Hipocalcemia trebuie tratata inainte de inceperea tratamentului cu Actonel Combi D. Alte tulburari ale metabolismului osos sau mineral (adica disfunctie paratiroidiana, hipovitaminoza D) trebuie tratate in momentul inceperii terapiei cu Actonel Combi D.
Osteonecroza de maxilar , in general asociata cu o extractie dentara si/sau infectie locala (inclusiv osteomielita ), a fost raportata la paciente cu cancer care urmau scheme de tratament care contineau bifosfonati, administrati, in principal, intravenos. Multe dintre aceste paciente urmau, de asemenea, chimioterapie si corticoterapie. Osteonecroza de maxilar a fost raportata si la paciente cu osteoporoza in tratament cu bifosfonati pe cale orala.
La pacientele cu factori de risc concomitenti (de exemplu: cancer, chimioterapie, radioterapie, corticosteroizi, igiena orala deficitara), inaintea inceperii tratamentului cu bifosfonati trebuie luata in considerare o examinare dentara cu masuri preventive stomatologice adecvate.
In timpul tratamentului, aceste paciente trebuie sa evite, daca este posibil, procedurile stomatologice invazive. Pentru pacientele care dezvolta osteonecroza de maxilar in timpul tratamentului cu bifosfonafi, chirurgia dentara poate exacerba afecfiunea. Pentru paciente care necesita proceduri stomatologice, nu exista date disponibile care sa indice daca intreruperea tratamentului cu bifosfonafi scade riscul osteonecrozei de maxilar . Planul de masuri terapeutice pentru fiecare pacienta trebuie sa fie ghidat de judecata clinica a medicului curant in funcfie de evaluarea individuala a raportului beneficiu/risc.
La pacientele cu insuficienta renala usoara spre moderata sau la pacientele cu antecedente de hipercalciurie determinata de cresterea absorbfiei intestinale de calciu sau de etiologie renala, nefrocalcinoza , litiaza renala sau hipofosfatemie, trebuie monitorizate cu regularitate functia renala, valorile calciului si fosfatului seric si urinar.
Acest medicament confine lactoza. Pacientele cu afecfiuni ereditare rare de intoleranfa la galactoza , deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbfie a glucozei-galactozei nu trebuie sa utilizeze acest medicament .
Carbonat de calciu/vitamina D3
Vitamina D3 trebuie utilizata cu precaufie la pacientele cu insuficienta renala si trebuie monitorizat efectul asupra valorilor calcemiei si fosfatemiei. Trebuie finut cont de riscul calcificarilor de fesut moale. La pacientele cu insuficienta renala severa, vitamina D sub forma de colecalciferol nu se metabolizeaza normal si trebuie utilizata o alta forma de vitamina D (vezi pct. 4.3).
In timpul tratamentului de lunga durata, trebuie urmarite valorile calcemiei si calciuriei. Funcfia renala trebuie monitorizata prin determinarea creatininei serice. Monitorizarea este importanta mai ales la pacientele varstnice tratate concomitent cu glicozide cardiotonice sau diuretice (vezi pct. 4.5) si la pacientele cu tendinfa crescuta de formare a calculilor. In cazul in care calciuria depaseste 7,5 mmol/24 de ore (300 mg/24 de ore), tratamentul administrate doze mai mici sau tratamentul trebuie oprit. In caz de hipercalcemie sau semne de insuficienta renala, tratamentul cu comprimate de calciu/vitamina D3 trebuie intrerupt.
Trebuie finut cont de doza de vitamina D3 din comprimate atunci cand sunt prescrise alte medicamente care confin vitamina D. Dozele suplimentare de calciu sau vitamina D trebuie administrate sub monitorizare medicala atenta. In astfel de cazuri, este necesar sa se monitorizeze frecvent calcemia si excrefia urinara de calciu.
Comprimatele de calciu/vitamina D3 trebuie utilizate cu atenfie la pacientele care sufera de sarcoidoza, datorita riscului cresterii transformarii vitaminei D in metabolitul sau activ. La aceste paciente trebuie monitorizate calcemia si excrefia urinara de calciu.
Comprimatele de calciu/vitamina D3 trebuie utilizate cu atenfie la pacientele imobilizate cu osteoporoza, datorita riscului crescut de hipercalcemie . Tratamentul cu calciu/vitamina D3 poate fi intrerupt in imobilizari prelungite si trebuie reluat numai cand pacienta isi reia mobilitatea.
Acest medicament confine zahar . Pacientele cu afecfiuni ereditare rare de intoleranfa la fructoza, sindrom de malabsorbfie a glucozei-galactozei sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament .
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Risedronat sodic:
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacfiunile, pentru risedronatul sodic, cu toate acestea in cursul studiilor clinice nu s-au observat interacfiuni semnificative clinic cu alte medicamente. In studiile de faza III efectuate cu risedronat sodic in administrare zilnica pentru osteoporoza, utilizarea acidului acetilsalicilic sau a altor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS ) a fost raportata de catre 33%, respectiv 45% din paciente. In studiul de faza III cu administrare o data pe saptamana, utilizarea acidului acetilsalicilic sau AINS a fost raportata de catre 57%, respectiv la 40% din paciente. Intre pacientele care utilizeaza regulat acid acetilsalicilic sau AINS (trei sau mai multe zile pe saptamana), incidenfa evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost similara la pacientele tratate cu risedronat sodic si la cele din grupul de control.
Daca se considera necesar, tratamentul cu risedronat sodic poate fi administrat concomitent cu suplimentare de estrogeni .
Ingestia concomitenta de medicamente care confin cationi polivalenfi (de exemplu: calciu, magneziu , fer si aluminiu) va interfera cu absorbfia risedronatului sodic (vezi pct. 4.4).
Risedronatul sodic nu este metabolizat sistemic, nu este inductor al enzimelor citocromului P450 si se leaga in proporfie mica de proteinele plasmatice.
Carbonat de calciu/vitamina D3
Diureticele tiazidice reduc excrefia urinara de calciu. Datorita riscului crescut de hipercalcemie , valorile serice ale calciulului trebuie monitorizate cu regularitate in timpul utilizarii concomitente de diuretice tiazidice.
Corticosteroizii administrafi sistemic reduc absorbfia de calciu. In timpul utilizarii concomitente poate fi necesara cresterea dozei de calciu.
Carbonatul de calciu poate interfera cu absorbfia preparatelor de tetraciclina administrate concomitent. Din acest motiv, preparatele de tetracilcina trebuie administrate cu cel putin doua ore inainte sau de la patru pana la sase ore dupa administrarea orala a comprimatului de carbonat de calciu/vitamina D3.
In timpul tratamentului cu calciu asociat cu vitamina D3, hipercalcemia poate creste toxicitatea digitalei sau a altor glicozide cardiace (risc de aritmie). Aceste paciente trebuie monitorizate electrocardiografic (ECG ) si prin valoarea calciului seric.
Daca se utilizeaza concomitent florura de sodiu , aceasta trebuie administrata cu cel putin trei ore inaintea ingestiei de carbonat de calciu/vitamina D3, deoarece absorbfia gastro-intestinala poate fi redusa.
Acidul oxalic (prezent in spanac si rubarba) si acidul fitic (prezent in cereale integrale) pot inhiba absorbfia calciului prin formarea de compusi insolubili cu ionii de calciu. Pacientele nu trebuie sa ia medicamente care confin calciu timp de doua ore de la consumarea alimentelor cu un confinut ridicat de acid oxalic sau acid
fitic.
Tratamentul concomitent cu rasini schimbatoare de ioni, cum este colestiramina sau cu laxative, cum este uleiul de parafina, poate scadea absorbfia gastro-intestinala de vitamina D.
4.6 Sarcina si alaptarea
Acest medicament este contraindicat in timpul sarcinii si alaptarii (vezi pct. 4.3). Risedronat sodic:
Nu exista date adecvate privind utilizarea risedronatului sodic la femeia gravida. Studiile efectuate la animale au aratat efecte toxice asupra funcfiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenfial la om nu este cunoscut. Studiile la animale au aratat ca o cantitate mica de risedronat sodic trece in laptele matern. Risedronatul sodic nu trebuie administrat la gravide sau la femeile care alapteaza.
Carbonat de calciu/vitamina D3:
In timpul sarcinii, consumul zilnic nu trebuie sa depaseasca 1500 mg de calciu si 600 UI colecalciferol
(15 ug vitamina D3). Nu exista indicii ca vitamina D, in doze terapeutice este teratogena la om . Studii efectuate la animale au aratat efecte toxice asupra functiei de reproducere pentru doze mari de vitamina D. Trebuie evitat supradozajul de calciu si vitamina D, deoarece hipercalcemia persistenta a fost corelata cu reactii adverse asupra dezvoltarii fatului. Calciul si vitamina D3 trec in laptele matern. Doza zilnica de calciu 1000 mg/vitamina D3 800 UI nu trebuie administrata in timpul sarcinii si alaptarii.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Nu s-a observat niciun efect asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
4.8 Rectii adverse
Risedronat sodic:
Risedronatul sodic a fost studiat in studii clinice de faza III care au inclus peste 15000 de pacienti. Majoritatea reactiilor adverse observate in studiile clinice au fost de intensitate usoara pana la moderata si nu au necesitat, de obicei, intreruperea tratamentului.
Evenimentele adverse raportate in studiile clinice de faza III la femei in post-menopauza cu osteoporoza, tratate timp de 36 luni cu risedronat sodic in doza de 5 mg pe zi (n=5020) sau placebo (n=5048) si considerate posibil sau probabil corelate cu risedronatul sodic, sunt enumerate mai jos, utilizand urmatoarea conventie (incidentele comparativ cu placebo sunt aratate in paranteze): foarte frecvente (> 1/10); frecvente (>1/100 si <1/10); mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100); rare (>1/10000 si <1/1000); foarte rare
(<1/10000).
Tulburari ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee (1,8% comparativ cu 1,4%)
Tulburari oculare:
Mai putin frecvente: irita*
Tulburari gastro-intestinale:
Frecvente: constipatie (5,0% comparativ cu 4,8%), dispepsie (4,5% comparativ cu 4,1%), greata (4,3%
comparativ cu 4,0%), dureri abdominale (3,5% comparativ cu 3,3%), diaree (3,0% comparativ cu 2,7%)
Mai putin frecvente: gastrita (0,9% comparativ cu 0,7%), esofagita (0,9% comparativ cu. 0,9%), disfagie (0,4% comparativ cu 0,2%), duodenita (0,2% comparativ cu 0,1%), ulcer esofagian (0,2% comparativ cu. 0,2%)
Rare: glosita (<0,1% comparativ cu 0,1%), stenoza esofagiana (<0,1% comparativ cu. 0,0%)
Tulburari musculo-scheletice si ale fesutului conjunctiv: Frecvente: durere musculo-scheletica (2,1% comparativ cu 1,9%)
Investigafii diagnostice:
Rare: valori anormale ale testelor functiei hepatice*
*Fara incidente relevante in studiile de faza III pentru osteoporoza; frecventa se bazeaza pe reevaluarea evenimentelor adverse/rezultatelor de laborator din studiile clinice anterioare.
Intr-un studiu multicentric, dublu-orb, cu durata de un an, care a comparat risedronatul sodic in doza de 5 mg pe zi (n=480) cu risedronatul sodic in doza de 35 mg pe saptamana (n=485), la femei aflate in post-menopauza cu osteoporoza, profilurile generale de siguranta si tolerabilitate au fost similare. Au fost raportate urmatoarele evenimente adverse suplimentare, considerate de catre investigatori ca posibil sau probabil corelate cu medicamentul (incidenta a fost mai mare in grupul cu risedronat sodic 35 mg decat in cel cu risedronat sodic 5 mg): tulburari gastro-intestinale (1,6% comparativ cu 1,0%) si durere (1,2% comparativ cu 0,8%) .
Investigatii diagnostice: la unii pacienti s-a observat scaderea precoce, tranzitorie, asimptomatica si usoara a valorilor serice ale calciului si fosfatului.
Dupa punerea pe piafa a medicamentului, au fost raportate urmatoarele reacfii adverse suplimentare (cu frecvenfa necunoscuta):
Tulburari oculare: irita, uveita
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv: osteonecroza de maxilar
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat :
hipersensibilitate si reacfii cutanate, inclusiv edem angioneurotic, erupfie cutanata tranzitorie generalizata, urticarie si reacfii cutanate buloase, uneori severe, inclusiv cazuri izolate de sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica. caderea parului.
Tulburari ale sistemului imunitar: reacfie anafilactica
Carbonat de calciu/vitamina D3
Reacfiile adverse sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si dupa frevenfa, conform urmatoarei convenfii: foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 si <1/10); mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100); rare £1/10000 si <1/1000); foarte rare (<1/10000).
Tulburari metabolice si de nutritie:
Mai putin frecvente: hipercalcemie si hipercalciurie .
Tulburari gastro-intestinale:
Rare: constipafie, flatulenfa, greafa, dureri abdominale si diaree.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat : Rare: prurit, erupfie cutanata tranzitorie si urticarie.
4.9 Supradozaj
Risedronat sodic:
Nu exista informafii specifice cu privire la tratamentul supradozajului acut cu risedronat sodic.
Consecutiv unui supradozaj cu doze mari, sunt de asteptat scaderi ale calcemiei. La unii dintre acesti pacienti pot sa apara, de asemenea, semne si simptome de hipocalcemie .
Trebuie sa se administreze lapte sau antiacide care confin magneziu , calciu sau aluminiu, pentru a lega risedronatul sodic si a-i reduce absorbfia. In caz de supradozaj cu doze mari, poate fi luat in considerare lavajul gastric pentru indepartarea risedronatului sodic neabsorbit.
Carbonat de calciu/vitamina D3:
Supradozajul poate duce la hipervitaminoza , hipercalciurie si hipercalcemie . Simptomele hipercalcemiei pot include anorexie, sete, greafa, varsaturi, constipafie, dureri abdominale, slabiciune musculara, fatigabilitate, tulburari mintale, polidipsie, poliurie, dureri osoase, nefrocalcinoza , litiaza renala si, in cazuri severe, aritmie cardiaca. Hipercalcemia extrema poate duce la coma si deces. Valori crescute persistente ale calcemiei pot duce la afectare renala ireversibila si calcificari de fesut moale.
Tratamentul hipercalcemiei: Trebuie intrerupt tratamentul cu calciu. De asemenea, trebuie intrerupt tratamentul cu diuretice tiazidice, litiu, vitamina A, vitamina D3 sau glicozide cardiace. Evacuarea gastrica la pacientii cu starea de constienta afectata. Rehidratare si, in functie de severitate, tratament in monoterapie sau asociat cu diuretice de ansa, bifosfonati, calcitonina si corticosteroizi. Trebuie monitorizati electrolitii serici, functia renala si diureza. In cazurile severe, trebuie urmarite ECG si presiunea venoasa centrala.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: bifosfonati in combinatii, codul ATC: M05BB04. Risedronat sodic
Risedronatul sodic este un piridinil-bifosfonat care se leaga de hidroxiapatita osoasa si inhiba resorbtia osoasa mediata de osteoclasti. Turn-over-ul osos este redus, in timp ce activitatea osteoblastilor si mineralizarea osoasa sunt mentinute. In studiile non-clinice, risedronatul sodic a demonstrat o puternica activitate anti-osteoclastica si anti-resorbtiva si a crescut, in functie de doza , masa osoasa si forta biomecanica musculo-scheletica. Activitatea risedronatului sodic a fost dovedita prin masurarea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos in cursul studiilor de farmacodinamie si clinice. Scaderea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos s-a observat la o luna si a atins un maxim in 3-6 luni. Scaderea valorilor markerilor biochimici ai turn-over-ului osos a fost similara, la 12 luni, pentru risedronatul sodic 35 mg administrat saptamanal si risedronatul sodic 5 mg administrat zilnic.
Tratamentul osteoporozei post-menopauza
Un numar de factori de risc sunt asociati cu osteoporoza post-menopauza, inclusiv masa osoasa scazuta, densitatea minerala osoasa scazuta, menopauza precoce, antecedentele tabagice si antecedentele familiale de osteoporoza. Consecinta clinica a osteoporozei sunt fracturile. Riscul de aparitie a fracturilor creste odata cu numarul factorilor de risc.
Intr-un studiu de un an, dublu-orb, multicentric, la femei in post-menopauza cu osteoporoza, pe baza efectelor asupra modificarilor medii a densitatii minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare, s-a dovedit ca risedronatul sodic administrat saptamanal 35 mg (n= 485) este echivalent cu risedronatul sodic 5 mg administrat zilnic (n=480).
Programul de cercetare clinica a studiat efectul risedronatului sodic asupra riscului de fracturi de sold si coloana vertebrala si a inclus femei intrate recent in post-menopauza sau aflate demult in menopauza, cu si fara fracturi. Au fost studiate doze zilnice de 2,5 mg si 5 mg si la toate grupurile, inclusiv grupurile de control, s-a administrat calciu si vitamina D (daca valorile initiale erau scazute). Riscul absolut si relativ de noi fracturi de coloana vertebrala si sold au fost estimate utilizand analiza intervalului de timp pana la producerea primului eveniment.
• Doua studii placebo-controlate (n=3661) au inclus femei in post-menopauza cu varsta sub 85 de ani, care prezentau fracturi verebrale la includere. Risedronatul sodic 5 mg pe zi, administrat timp de 3 ani, a redus riscul de noi fracturi vertebrale, comparativ cu grupul de control. La femeile care au avut cel putin una sau cel putin doua fracturi vertebrale, reducerea riscului relativ a fost de 41%, respectiv 49% (incidenta de noi fracturi vertebrale cu risedronat sodic a fost 11,3%, respectiv 18,1%, iar cu placebo 16,3%, respectiv 29,0%). Eficacitatea tratamentului s-a observat inca de la sfarsitul primului an de administrare. S-au demonstrat, de asemenea, efecte benefice si la femei cu multiple fracturi vertebrale la includere. Risedronatul sodic in doza de 5 mg pe zi a redus, de asemenea, scaderea anuala in inaltime, comparativ cu grupul de control.
• Alte doua studii placebo-controlate au inclus femei in post-menopauza cu varsta peste de 70 ani, cu sau fara fracturi vertebrale la includere. Au fost incluse si femei cu varsta intre 70 si 79 de ani, cu DMO scor -T la nivelul colului femural <-3 DS (intervalul producatorului, si anume -2,5 DS utilizand NHANES III) si cu cel putin un factor de risc suplimentar. Femeile cu varsta peste 80 de ani au putut fi incluse pe baza existentei a
cel putin unui factor de risc de origine non-osoasa pentru fractura de sold sau a unei densitafi minerale osoase scazute la nivelul colului femural . Semnificafia statistica a eficacitafii risedronatului sodic comparativ cu placebo se atinge numai daca cele doua grupuri de tratament ,cu administrare de 2,5 mg si 5 mg risedronat sodic sunt analizate impreuna. Urmatoarele rezultate se bazeaza numai pe analiza a posteriori a subgrupurilor definite de practica clinica si definifia actuala a osteoporozei:
– La subgrupul de paciente cu scor DMO-T < 2,5 DS (NHANES III) la nivelul colului femural si cu cel putin o fractura vertebrala la includere, risedronatul sodic, administrat timp de 3 ani a redus riscul de fracturi de sold cu 46% comparativ cu grupul de control (incidenfa fracturilor de sold la grupurile cu administrare de 2,5 mg si 5 mg risedronat sodic analizate impreuna a fost de 3,8%, comparativ cu 7,4% la grupul placebo).
– Datele sugereaza ca la femeile foarte varstnice (>80 de ani) se poate observa o protecfie mult mai limitata decat cea menfionata mai sus. Aceasta se poate datora faptului ca odata cu inaintarea in varsta, creste importanfa factorilor de risc de origine non-osoasa pentru fractura de sold .
In aceste studii, datele analizate reprezentand criteriul final secundar de evaluare au indicat o scadere a riscului de noi fracturi vertebrale la pacientele cu DMO scazuta la nivelul colului femural fara fracturi vertebrale si la pacientele cu DMO scazuta la nivelul colului femural cu sau fara fracturi vertebrale.
• Risedronatul sodic in doza de 5 mg pe zi, administrat timp de 3 ani, a crescut DMO, comparativ cu grupul control, la nivelul coloanei lombare, colului femural , trohanterului si a pumnului si a menfinut densitatea osoasa la nivelul extremitafii distale a radiusului.
• Dupa intreruperea unui tratament de 3 ani cu risedronat sodic in doza de 5 mg pe zi, la pacientele urmarite timp de un an, s-a constatat o rapida reversibilitate a efectului supresor al risedronatului sodic asupra turn-over-ului osos.
• Biopsiile osoase de la femei in post-menopauza tratate cu risedronat sodic 5 mg pe zi, timp de 2 pana la 3 ani, au demonstrat o reducere moderata, asa cum se anticipa, a turn-over-ului osos. Osul format in cursul tratamentului cu risedronat sodic a avut atat structura lamelara cat si mineralizarea normale. Aceste date, impreuna cu scaderea incidenfei fracturilor de cauza osteoporotica la nivel vertebral, la femeile cu osteoporoza, par sa indice ca nu exista niciun efect negativ asupra calitafii osului.
• Rezultatele endoscopice la pacientele care au prezentat reacfii adverse gastro-intestinale moderate pana la severe, atat din grupul tratat cu risedronat sodic cat si din grupul de control, nu au pus in evidenfa ulcere gastrice, duodenale sau esofagiene provocate de tratament , in niciunul dintre grupuri, cu toate ca in grupul tratat cu risedronat sodic s-au observat, mai putin frecvent, duodenite.
Carbonat de calciu/vitamina D3:
In cazul deficitului de calciu, suplimentarea pe cale orala cu calciu ajuta la remineralizarea scheletului. Vitamina D3 creste absorbfia intestinala a calciului.
Administrarea de calciu si vitamina D3 contracareaza cresterea hormonului paratiroidian (PTH), provocata de deficitul de calciu, hormonul paratiroidian fiind responsabil de resorbfia osoasa crescuta.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Risedronat sodic:
Absorbtie : dupa administrarea unei doze orale de risedronat sodic, absorbfia este relativ rapida (tmax este de aproximativ 1 ora) si este independenta de doza in intervalul studiat (studii cu administrare unica, doze de 2,5 pana la 30 mg; studii cu administrare repetata, doze de 2,5 pana la 5 mg zilnic si de pana la 50 mg administrate saptamanal). Biodisponibilitatea orala medie a comprimatului filmat este 0,63% si scade atunci cand risedronatul sodic se administreaza concomitent cu alimente. Biodisponibilitatea a fost similara la barbati si femei.
Distribufie: La om , volumul de distribute mediu la starea de echilibru este de 6,3 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 24%.
Metabolizare: Nu exista dovezi care sa indice ca risedronatul sodic este metabolizat sistemic.
Eliminare: Aproximativ o jumatate din doza absorbita de risedronat sodic se elimina in urina in decurs de 24 de ore; 85% din doza administrata intravenos se regaseste in urina dupa 28 zile. Clearance-ul renal mediu este 105 ml /min si clearance -ul total mediu este de 122 ml /min, diferenta fiind probabil atribuita clearance -ului prin adsorbtie osoasa. Clearance-ul renal nu este dependent de concentratie si exista o relatie lineara intre clearance -ul renal si clearance -ul creatininei. Risedronatul sodic neabsorbit se elimina nemodificat in materiile fecale. Dupa administrare orala, curba concentratie -timp indica trei faze de eliminare , cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de 480 ore.
Grupe speciale de pacienti:
Varstnici: Nu este necesara ajustarea dozei.
Carbonat de calciu:
Absorbtie : Acidul clorhidric gastric transforma carbonatul de calciu in clorura de calciu. Calciul este absorbit din tractul gastro-intestinal in proportie de aproximativ 15-25%.
Distribufie si metabolizare: 99% din calciul aflat in organism este concentrat in structura dura a oaselor si dintilor. Restul de 1% este prezent in lichidul intra- si extracelular . Aproximativ 50% din continutul sanguin total de calciu este sub forma ionizata, activa fiziologic, aproximativ 10% formand complexe cu citrat, fosfat sau alti anioni, iar restul de 40% fiind legat de proteine, in principal albumina.
Eliminare: Calciul se elimina in materiile fecale, urina si transpiratie. Excretia renala depinde de filtrarea glomerulara si de reabsorbtia tubulara a calciului.
Vitamina D3:
Absorbfie: Vitamina D este bine absorbita in intestinul subtire.
Distributie si metabolizare: Colecalciferolul si metabolitii sai circula in sange legati de o globulina specifica. Colecalciferolul este transformat in ficat, prin hidroxilare, in forma activa 25-hidroxicolecalciferol. Mai departe, este convertit in rinichi in 1,25-dihidroxicolecalciferol. 1,25-dihidroxicolecalciferolul este metabolitul raspunzator de cresterea absorbtiei de calciu. Vitamina D care nu este metabolizata, este depozitata in tesuturile adipos si muscular.
Eliminare: Vitamina D se elimina in materiile fecale si urina .
5.3 Date preclinice de siguranta
Risedronat sodic:
In studii toxicologice efectuate la sobolan si caine s-au evidentiat efecte toxice hepatice, dependente de doza , ale risedronatului sodic, in special cresteri ale valorilor plasmatice ale enzimelor asociate cu modificari histologice la sobolan. Relevanta clinica a acestor observatii este necunoscuta. La sobolan si caine s-a observat toxicitate testiculara la expuneri considerate superioare expunerii care rezulta prin utilizarea dozelor terapeutice la om . Iritatii ale cailor respiratorii superioare, dependente de doza , au fost frecvent semnalate la rozatoare. Efecte similare s-au observat si cu alti bifosfonati. Efecte asupra tractului respirator inferior s-au semnalat, de asemenea, in studiile pe termen lung la rozatoare, cu toate ca semnificatia clinica a acestor observatii nu este clara. Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere la expuneri apropiate de expunerea clinica, au pus in evidenta modificari de osificare la nivelul sternului si/sau craniului fetusilor sobolanilor tratati si hipocalcemie si mortalitate la femelele gestante care au fost lasate sa nasca. Nu s-a evidentiat teratogenitate la doze de 3,2 mg/kg si zi la sobolan, respectiv 10 mg/kg si zi la iepure, cu toate ca datele disponibile provin doar de la un numar mic de iepuri. Toxicitatea materna a impiedicat testarea unor doze mai mari. Studiile de genotoxicitate si carcinogenitate nu au evidentiat niciun risc particular pentru om .
Carbonat de calciu/vitamina D3:
La doze mult mai mari decat dozele terapeutice la om , a fost observata teratogenitatea in studiile la animale (vezi pct. 4.6). Nu exista alte informatii relevante pentru evaluarea sigurantei in plus fata de ce s-a mentionat in alte parti ale RCP.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Comprimatul portocaliu-deschis:
Nucleu: Lactoza monohidrat
Celuloza microcristalina Crospovidona tip A Stearat de magneziu
Film: Hipromeloza Macrogol
Hidroxipropilceluloza Dioxid de siliciu Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid rosu de fer (E172)
Comprimatele albe:
Nucleu: Maltodextrina Celuloza pudra Parafina lichida Dioxid de siliciu Butilhidroxitoluen (E321) Trigliceride cu lant mediu Amidon de porumb modificat Silicat de sodiu si aluminiu Gelatina Zahar.
Film: Dioxid de titan (E171) Hipromeloza
Polisorbat 80
Triacetina
Ceara de Carnauba
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
A se pastra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Fiecare unitate saptamanala confine:
Blister din Al/Al confinand un comprimat filmat de risedronat sodic (portocaliu deschis) si douasprezece comprimate filmate de calciu/vitamina D3 (albe).
Marimile de ambalaj:
Cutie cu 1 unitate saptamanala: 1 blister x (1 comprimat filmat risedronat sodic si 12 comprimate filmate cu calciu/vitamina D3)
Cutie cu 2 unitafi saptamanale: 2 blistere x (1 comprimat filmat risedronat sodic si 12 comprimate filmate cu calciu/vitamina D3)
Cutie cu 4 unitafi saptamanale: 4 blistere x (1 comprimat filmat risedronat sodic si 12 comprimate filmate cu calciu/vitamina D3)
Cutie cu 12 unitafi saptamanale: 12 blistere x (1 comprimat filmat risedronat sodic si 12 comprimate filmate cu calciu/vitamina D3)
Cutie cu 16 unitafi saptamanale: 16 blistere x (1 comprimat filmat risedronat sodic si 12 comprimate filmate cu calciu/vitamina D3)
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea re/iduurilor
Fara cerinfe speciale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Sanofi-Aventis AB
Gustavslundsvagen 139, Box 141 42 167 14 Bromma, Suedia
