Indicatii: Aldemiz este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor usoare pana la moderat severe de dementa Alzheimer.
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Aldemiz 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat contine clorhidrat de donepezil 5 mg, echivalent cu donepezil 4,56 mg. Fiecare comprimat filmat contine lactoza 71,40 mg.
Aldemiz 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat contine clorhidrat de donepezil 10 mg, echivalent cu donepezil 9,12 mg. Fiecare comprimat filmat contine lactoza 142,80 mg.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat filmat.
Aldemiz 5 mg comprimate filmate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare alba, marcate cu `DNP` pe o fata si cu `5` pe cealalta fata. Aldemiz 10 mg comprimate filmate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galbena, marcate cu `DNP` pe o fata si cu `10` pe cealalta fata.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Aldemiz este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor usoare pana la moderat severe de dementa Alzheimer.
4.2 Doze si mod de administrare
Adulti/Varstnici
Tratamentul se initiaza cu o doza de 5 mg pe zi (doza unica zilnica). Aldemiz se administreaza oral , seara, imediat inainte de culcare. Doza de 5 mg pe zi trebuie mentinuta timp de cel putin o luna, pentru a se permite evaluarea raspunsului clinic initial la tratament si atingerea concentratiilor plasmatice la starea de echilibru. Dupa o luna de evaluare a tratamentului cu doza de 5 mg pe zi, doza de clorhidrat de donepezil poate fi crescuta la 10 mg pe zi (doza unica zilnica). Doza maxima recomandata este de 10 mg pe zi. Administrarea unor doze mai mari de 10 mg pe zi nu a fost investigata in studiile clinice.
Pentru doze care nu pot fi realizate cu aceasta concentrate, sunt disponibile alte concentratii ale acestui medicament .
Tratamentul trebuie initiat si supravegheat de catre un medic specialist cu experienta in diagnosticul si tratamentul dementei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit in conformitate cu criteriile de diagnostic acceptate (de exemplu DSM IV, ICD 10). Terapia cu donepezil clorhidrat trebuie initiata numai daca exista un apartinator care sa monitorizeze regulat utilizarea medicamentului de catre pacient. Tratamentul de intretinere poate fi continuat atat timp cat exista un beneficiu terapeutic pentru pacient. Ca urmare, beneficiul clinic al clorhidratului de donepezil trebuie reevaluat periodic. Intreruperea tratamentului trebuie luata in considerare atunci cand efectul terapeutic nu mai este evident. Raspunsul individual la clorhidratul de donepezil nu poate fi anticipat.
La intreruperea tratamentului se observa o scadere progresiva a efectelor terapeutice ale Aldemiz. Insuficienta renala si insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta renala se poate utiliza o schema de tratament similara, deoarece clearance -ul clorhidratului de donepezil nu este influentat de aceasta boala.
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, datorita posibilitatii de crestere a expunerii la donepezil (vezi pct. 5.2), cresterea dozei trebuie efectuata in functie de tolerabilitatea fiecarui pacient in parte.
Nu exista date cu privire la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Copii si adolescenti
Aldemiz nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti.
4.3 Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, derivati de piperidina sau la oricare dintre excipienti.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Utilizarea Aldemiz la pacientii cu dementa Alzheimer severa, alte tipuri de dementa sau alte tipuri de tulburari ale memoriei (de exemplu declinul cognitiv legat de varsta) nu a fost investigata.
Anestezie : Aldemiz, fiind un inhibitor de colinesteraza , este posibil sa accentueze relaxarea musculara de tip succinilcolinic in timpul anesteziei.
Afectiuni cardiovasculare: datorita actiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesteraza pot avea efecte vagotonice asupra frecventei cardiace (de exemplu bradicardie). Aceste efecte potentiale pot fi importante, in special, la pacientii cu boala nodului sinusal sau cu alte tulburari de conducere supraventriculara, cum sunt blocul sinoatrial sau atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopa si convulsii. La investigarea acestor pacienti, trebuie luate in considerare posibilitatea blocului cardiac sau pauzele sinusale prelungite.
Afectiuni gastro-intestinale: pacientii cu risc crescut de aparitie a ulcerului, de exemplu cei cu antecendente de boala ulceroasa sau care urmeaza terapie concomitenta cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS ), trebuie monitorizati pentru aparitia eventualelor simptome. Totusi, studiile clinice cu Aldemiz nu au aratat cresterea incidentei ulcerului peptic sau hemoragiilor gastro-intestinale, comparativ cu placebo.
Afectiuni genito-urinare: colinomimeticele pot produce retentie urinara, cu toate ca acest lucru nu s-a observat in timpul studiilor clinice cu clorhidrat de donepezil .
Afectiuni neurologice: este posibil ca administrarea de colinomimetice sa determine producerea convulsiilor generalizate. Totusi, convulsiile pot fi o manifestare a bolii Alzheimer. Colinomimeticele pot prezenta potential de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.
Afectiuni pulmonare: datorita actiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesteraza trebuie administrati cu precautie la pacientii cu antecedente de astm bronsic sau boli pulmonare obstructive. Administrarea Aldemiz concomitent cu alti inhibitori de acetilcolinesteraza, agonisti sau antagonisti ai sistemului colinergic , trebuie evitata.
Insuficienta hepatica severa: nu exista date cu privire la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza , deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament .
Mortalitatea in studiile clinice privind dementa vasculara
Au fost efectuate trei studii clinice, cu o durata de 6 luni, la subiecti care indeplineau criteriile de includere NINDS-AIREN pentru dementa vasculara (DVa) probabila sau posibila. Criteriile NINDS-AIREN sunt concepute pentru a identifica pacientii a caror dementa pare sa se datoreze exclusiv unor cauze vasculare si sa ii excluda pe pacientii cu dementa Alzheimer. In primul studiu, rata mortalitatii a fost de 2/198 (1,0%) la pacientii tratati cu clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) la cei tratati cu clorhidrat de donepezil 10 mg si 7/199 (3,5%) la pacientii la care s-a administrat placebo. In cel de-al doilea studiu, rata mortalitatii a fost de 4/208 (1,9%) la pacientii tratati cu clorhidrat de donepezil 5 mg, 3/215 (1,4%) la pacientii tratati cu clorhidrat de donepezil 10 mg si 1/193 (0,5%) la pacientii la care s-a administrat placebo. In cel de-al treilea studiu, rata mortalitatii a fost de 11/648 (1,7%) la pacientii tratati cu clorhidrat de donepezil 5 mg si 0/326 (0%) la pacientii la care s-a administrat placebo. Rata de mortalitate combinata pentru cele trei studii DVa a fost mai mare la grupul tratat cu clorhidrat de donepezil (1,7%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); oricum, aceasta diferenta nu a fost semnificativa din punct de vedere statistic. Majoritatea deceselor care a survenit atat la pacientii tratati cu donepezil , cat si la cei la care s-a administrat placebo, s-a datorat diverselor cauze de natura vasculara, cauze previzibile la pacientii varstnici cu tulburari vasculare preexistente.
O analiza a tuturor evenimentelor vasculare grave letale si non-letale, nu a aratat nicio diferenta in ceea ce priveste frecventa de aparitie la grupul pacientilor tratati cu clorhidrat de donepezil , comparativ cu placebo.
O analiza combinata a studiilor efectuate la pacienti cu boala Alzheimer (n=4146) si atunci cand aceste studii de boala Alzheimer au fost combinate cu alte studii ale dementei, incluzand studii ale dementei vasculare (total n=6888), a pus in evidenta faptul ca rata mortalitatii la grupul la care s-a administrat placebo a depasit rata mortalitatii la grupul tratat cu clorhidrat de donepezil .
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
La om , clorhidratul de donepezil si/sau oricare dintre metabolitii sai nu inhiba metabolizarea teofilinei, warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influentata de administrarea concomitenta de digoxina sau cimetidina. Studiile in vitro au aratat ca izoenzimele 3A4 si, intr-o masura mai mica 2D6, ale citocromului P 450 sunt implicate in metabolizarea donepezilului. Studiile de interactiune medicamentoasa desfasurate in vitro au aratat ca ketoconazolul si chinidinele, inhibitori ai CYP3A4, respectiv 2D6, inhiba metabolizarea donepezilului. In consecinta, aceste medicamente precum si alti inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul si eritromicina , si inhibitori ai CYP2D6 cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului. Intr-un studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi, ketaconazolul a crescut concentratiile plasmatice medii ale donepezilului cu aproximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina , carbamazepina si alcoolul etilic, pot reduce concentratia plasmatica a donepezilului. Intrucat amploarea efectelor de inhibare sau inducere nu este cunoscuta, aceste asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu precautie. Administrarea clorhidratului de donepezil poate interfera cu alte medicamente anticolinergice . De asemenea, are potential de activitate sinergica in cazul tratamentului concomitent cu succinilcolina, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonisti colinergici sau cu medicamente beta-blocante care actioneaza asupra conducerii cardiace.
4.6 Sarcina si alaptarea
Sarcina
Nu exista date clinice adecvate privind utilizarea clorhidratului de donepezil la gravide.
Studiile efectuate la animale nu au aratat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate peri si post-natala
(vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om nu este cunoscut.
Clorhidratul de donepezil nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care este absolut necesar.
Alaptarea
Clorhidratul de donepezil este excretat in laptele femelelor de sobolan. Nu se cunoaste daca clorhidratul de donepezil este excretat in laptele matern la om si nu
s-au efectuat studii la femeile care alapteaza. Ca urmare, femeile care utilizeaza clorhidrat de donepezil nu trebuie sa alapteze.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Clorhidratul de donepezil are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Dementa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. In plus, clorhidratul de donepezil poate induce oboseala, ameteli si crampe musculare, mai ales la initierea terapiei sau in caz de crestere a dozei. Medicul curant trebuie sa evalueze periodic capacitatea pacientului tratat cu clorhidrat de donepezil de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe.
4.8 Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse sunt diareea, crampele musculare, oboseala, greata , varsaturile si insomnia. Reactiile adverse raportate la mai mult de un caz sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa.
Frecventa este definita astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 si < 1/10), mai putin frecvente £1/1000 si < 1/100), rare £1/10000 si <1/1000), foarte rare (< 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
4.9 Supradozaj
Doza medie letala estimata de clorhidrat de donepezil , dupa administrarea unei doze orale unice zilnice la soareci si sobolani este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg sau de aproximativ 225 ori, respectiv de 160 de ori mai mare decat doza maxima recomandata la om de 10 mg pe zi. La animale au fost observate semne de stimulare colinergica dependente de doza , care au inclus reducerea miscarilor spontane, pozitie in decubit ventral , mers nesigur, lacrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, hipersalivatie, mioza, fasciculatii si temperatura corporala mica.
Supradozajul cu inhibitori de colinesteraza poate determina crize colinergice caracterizate prin greata severa, varsaturi, hipersalivatie, transpiratie, bradicardie, hipotensiune arteriala, deprimare respiratorie, colaps si convulsii. Exista posibilitatea scaderii marcate a tonusului muscular, care poate avea ca rezultat decesul, daca sunt implicati si muschii respiratori.
Ca in orice caz de supradozaj, trebuie utilizate masurile generale de sustinere a functiilor vitale. Anticolinergice tertiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot in caz de supradozaj cu Aldemiz. Se recomanda administrarea intravenoasa treptata de sulfat de atropina: doza de initiala este de 1,00-2,00 mg administrata intravenos i.v., dozele urmatoare fiind ajustate in functie de raspunsul clinic.
Raspunsuri atipice in ceea ce priveste tensiunea arteriala si alura ventriculara s-au semnalat si la alte colinomimetice, atunci cand au fost administrate concomitent cu anticolinergice cuaternare de tip glicopirolat. Nu se cunoaste daca clorhidratul de donepezil si/sau metabolitii sai se elimina prin dializa (hemodializa, dializa peritoneala sau hemofiltrare).
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul dementei, anticolinesterazice,
codul ATC: N06DA02.
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific si reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza predominanta din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra acetilcolinesterazei de peste 1000 de ori mai mare decat asupra butirilcolinesterazei, o enzima care este prezenta mai ales in afara sistemului nervos central.
Dementa Alzheimer
La pacientii cu dementa Alzheimer inclusi in studiile clinice, administrarea unei doze zilnice unice de 5 mg sau 10 mg clorhidrat de donepezil a determinat, dupa atingerea concentratiilor plasmatice la starea de echilibru, o inhibare constanta a activitatii acetilcolinesterazei (masurata la nivelul membranei eritrocitare) de 63,6%, respectiv 77,3%. S-a demonstrat ca inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) din hematii de catre clorhidratul de donepezil se coreleaza cu modificarile ADAS-cog, o scala sensibila care evalueaza selectiv parametrii functiei cognitive. Potentialul clorhidratului de donepezil de influentare a progresiei neuropatologiei preexistente nu a fost studiat. Ca urmare, nu se poate considera ca substanta activa, clorhidratul de donepezil are vreun efect asupra progresiei bolii.
Eficacitatea tratamentului cu clorhidrat de donepezil a fost studiata in patru studii controlate cu placebo, 2 studii cu durata de 6 luni si 2 cu durata de un an.
In cadrul studiilor clinice cu durata de 6 luni, analiza efectuata la sfarsitul tratamentului cu clorhidrat de donepezil a folosit o combinatie de 3 criterii de eficacitate: ADAS -Cog (o scala pentru masurarea performantelor cognitive), interviul clinicianului bazat pe informatiile primite de la persoana care ingrijeste pacientul (CIBIC – o scala de masurare a functiei globale) si o subscala a activitatilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a dementei clinice (o scala de apreciere a capacitatii de relationare in comunitate, la domiciliu si a activitatilor legate de pasiuni si igiena personala). Pacientii care indeplinesc criteriile de mai jos se considera ca raspund la tratament . Raspuns = Ameliorarea scorului ADAS-Cog cu cel putin 4 puncte. Nicio deteriorare a CIBIC
Nicio deterioare a criteriilor subscalei activitatilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a dementei clinice.
Clorhidratul de donepezil a determinat o crestere dependenta de doza si statistic semnificativa a procentului pacientilor considerati ca au raspuns la tratament .
5.2 Proprietati farmacocinetice
Absorbtie : concentratiile plasmatice maxime sunt atinse dupa aproximativ 3-4 ore de la administrarea orala. Concentratiile plasmatice si aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) cresc proportional cu doza . Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 70 de ore, astfel incat administrarea repetata a dozelor unice zilnice determina atingerea treptata a concentratiei plasmatice la starea de echilibru. Concentratia la starea de echilibru se atinge in decurs de 3 saptamani de la initierea terapiei. Dupa atingerea starii de echilibru, concentratiile plasmatice ale clorhidratului de donepezil si activitatea sa farmacodinamica prezinta o variabilitate mica pe parcursul a 24 ore. Absorbtia clorhidratului de donepezil nu este influentata de ingestia de alimente.
Distributie: clorhidratul de donepezil se leaga in proportie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este cunoscuta. Distribute clorhidratului de donepezil in diferitele tesuturi nu a fost complet studiata. Intr-un studiu efectuat la voluntari sanatosi de sex masculin, la 240 de ore dupa administrarea unei doze unice zilnice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, aproximativ 28% din cantitatea marcata nu a fost recuperata. Aceasta sugereaza ca substanta activa, clorhidratul de donepezil , si/sau metabolitii sai persista in organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/eliminare : clorhidratul de donepezil se excreta in urina atat sub forma nemodificata, cat si sub forma metabolizata prin intermediul sistemului citocromului P450 in mai multi metaboliti, dintre care nu toti au fost identificati. Dupa administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, radioactivitatea plasmatica exprimata procentual din doza administrata, a fost regasita astfel: clorhidrat de donepezil sub forma nemodificata (30%), 6-O-demetildonepezil (11%- singurul metabolit care are activitate similara cu clorhidratul de donepezil ), donepezil -cis-N-oxid (9%), 5-O-demetil donepezil (7%) si glucuronoconjugatul 5-O-demetil donepezil (3%).
Aproximativ 57% din radioactivitatea totala administrata a fost regasita in urina (17% ca donepezil nemodificat) si 14,5% in fecale, sugerand ca biotransformarea si excretia urinara sunt principalele cai de eliminare . Nu exista dovezi care sa sugereze existenta unui circuit enterohepatic al clorhidratului de donepezil si/sau al oricaruia dintre metabolitii sai.
Concentratiile plasmatice de donepezil scad exponential cu un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 70 de ore.
Sexul, rasa si antecedentele de fumat nu au influentat clinic semnificativ concentratiile plasmatice ale clorhidratului de donepezil . Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiata in mod deosebit la subiectii
varstnici sanatosi sau la pacientii cu boala Alzheimer sau dementa vasculara. Totusi, concentratiile plasmatice medii la acesti pacienti sunt asemanatoare cu cele ale voluntarilor sanatosi tineri.
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, ASC medie si Cmax medie la starea de echilibru au prezentat valori mai mari cu 48%, respectiv 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranta
Investigarea extensiva la animale a demonstrat ca donepezilul are doar in mica masura si alte efecte in plus fata de efectele farmacologice, determinate de actiunea sa de stimulare colinergica (vezi pct.4.9). In studiile de mutageneza s-a dovedit ca clorhidratul de donepezil nu are efect mutagen asupra celulelor bacteriene sau de mamifere. In vitro, au fost observate unele efecte clastogene, dar numai la concentratii mai mari decat cele de toxice celulare si de 3000 ori mai mari decat concentratiile plasmatice la starea de echilibru. In vivo, nu au fost observate efecte clastogene sau alte efecte genotoxice in testul micronucleilor la soarece. Nu s-a dovedit potentialul oncogen in studiile de carcinogeneza pe termen lung efectuate la sobolani sau soareci.
Clorhidratul de donepezil nu are efecte asupra fertilitatii la sobolani si nu a fost teratogen la sobolani sau iepuri, dar are un oarecare efect asupra numarului puilor nascuti morti si supravietuirii puilor in primele zile de la nastere, atunci cand este administrat la femelele gestante de sobolan in doze de 50 de ori mai mari decat doza terapeutica la om (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Nucleu
Lactoza monohidrat Amidon pregelatinizat Celuloza microcristalina Hidroxipropilceluloza Hidroxipropilceluloza de joasa substitutie Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloza
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
In plus, pentru filmul comprimatelor de 10 mg Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Flacoane de culoare alba (PEID) cu capac din PP prevazut cu sistem de inchidere securizat pentru copii, cu desicant, care contin 28, 30 sau 100 comprimate filmate.
Cutii cu blistere din PVC/Al cu 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 sau 120 comprimate filmate Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fara cerinte speciale
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Dr. Reddy`s Laboratories
Str. Av. Petre Cretu nr. 74, et. 1, ap. 2, sect. 1, Bucuresti, Romania tel. +4 021 2240032, fax.: +4 021 2240032
