Indicatii: Tratamentul episoadelor depresive majore.

Alventa 37,5 mg, capsule cu eliberare prelungita
Alventa 75 mg, capsule cu eliberare prelungita
Alventa 150 mg, capsule cu eliberare prelungita

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Alventa 37,5 mg: fiecare capsula cu eliberare prelungita contine venlafaxina 37,5 mg (sub forma de clorhidrat de venlafaxina 42,43 mg).
Alventa 75 mg: fiecare capsula cu eliberare prelungita contine venlafaxina 75 mg (sub forma de clorhidrat de venlafaxina 84,85 mg).
Alventa 150 mg: fiecare capsula cu eliberare prelungita contine venlafaxina 150 mg (sub forma de clorhidrat de venlafaxina 169,70 mg).
Excipient: capsula de 37,5 mg capsula de 75 mg capsula de 150 mg
Zahar 32,5 mg 65 mg 130 mg

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA
Capsula cu eliberare prelungita.
Alventa 37,5 mg: capsule cu eliberare prelungita, opace, (corp: de culoare alba, capac: de culoare roz-brun), care contin pelete de culoare alba sau aproape alba.
Alventa 75 mg: capsule cu eliberare prelungita, opace, de culoare roz deschis, care contin pelete de culoare alba sau aproape alba.
Alventa 150 mg: capsule cu eliberare prelungita, opace, de culoare portocaliu-brun, care contin pelete de culoare alba sau aproape alba.

 4. DATE CLINICE

4.1 Indicatii terapeutice
Tratamentul episoadelor depresive majore.
Prevenirea recaderii dupa remisiunea episodului depresiv initial sau prevenirea recurentei episoadelor depresive ulterioare.
Tratamentul tulburari de anxietate sociala – (TAS). Tratamentul tulburarii de anxietate generalizata (TAG).

4.2 Doze si mod de administrare

Alventa trebuie administrat in timpul mesei. Capsula trebuie inghitita intreaga, nu trebuie rupta in doua, zdrobita, mestecata sau dizolvata in apa. Alventa trebuie administrat o data pe zi, de preferat in aceeasi perioada a zilei, dimineata sau seara.
Cand pacientii tree de la administrarea venlafaxinei cu actiune imediata, la administrarea Alventa, doza acestuia va fi aleasa, astfel incat sa fie echivalenta cu doza zilnica totala (in mg pe zi) a comprimatelor de venlafaxina cu actiune imediata. Aceasta doza poate fi ajustata in functie de necesitatile individuale ale pacientului.

Episoade depresive majore

Doza eficace in tratamentul depresiei este cuprinsa, de obicei, intre 75 mg si 225 mg. Tratamentul trebuie initiat cu o doza de 75 mg, o data pe zi. Un oarecare efect clinic se observa dupa 2-4 saptamani de tratament cu dozele standard, adecvate. Daca raspunsul clinic este nesatisfacator, doza poate fi crescuta la 150 mg, dupa aceea, la 225 mg. Pacientilor care nu raspund la tratament li se pot administra doze mai mari, de pana la 375 mg; totusi, experienta clinica cu doze mari este inca limitata. In toate cazurile, dozele mari trebuie administrate sub supraveghere medicala stricta. Cresterea dozelor se va face la intervale de aproximativ 2 saptamani sau mai mult, cu un interval minim de 4 zile, intre fiecare crestere. Daca dupa 2-4 saptamani de tratament nu apare un raspuns clinic, continuarea tratamentului nu va aduce niciun beneficiu clinic.

Tratmentul tulburarii de anxietate generalizata si al fobiei sociale
Doza recomandata este de 75 mg venlafaxina, administrata o data pe zi. Pentru pacientii care nu raspund adecvat la doza de 75 mg, doza poate fi crescuta la 150 mg, o data pe zi. In caz de necesitate, doza zilnica poate fi crescuta la 225 mg. Cresterea dozelor se poate face la intervale de aproximativ 2 saptamani, dar nu mai mici de 4 zile.

Grupe speciale de pacienti
La pacientii cu insuficienta renala sau hepatica, se recomanda reducerea dozei. Tratamentul trebuie initiat cu comprimate de venlafaxina cu durata scurta de actiune, pentru determinarea dozelor adecvate.

Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance -ul creatininei <30 ml /min) sau la pacientii hemodializati, doza trebuie redusa cu 50%. Se recomanda precautie la administrarea Alventa la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance -ul creatininei intre 30-80 ml /min) si va fi luata in considerare reducerea dozei.

Insuficienta hepatica
In cazul pacientilor cu insuficienta hepatica moderata, doza zilnica totala administrata trebuie sa fie redusa cu 50%. Doza recomandata fiecarui pacient trebuie individualizata, deoarece la unii pacienti poate fi necesara o reducere a dozei mai mare de 50%.
Nu exista date referitoare la pacientii cu insuficienta hepatica severa, dar se recomanda precautie si trebuie luata in considerare reducerea dozelor cu mai mult de 50%. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, in timpul tratamentului,, beneficiul potential trebuie sa depasesca riscul.

Varstnici si pacienti cu tulburari cardiovasculare/hipertensiune arteriala
La varstnici si la pacientii cu tulburari cardiovasculare/hipertensiune arteriala, se recomanda initierea tratamentului cu doza minima eficace. La individualizarea dozarii, in cazul in care este necesara cresterea dozei, pacientii trebuie atent monitorizati.
Copii si adolescenti
Nu a fost determinta eficacitatea si siguranta administrarii venlafaxinei la pacientii cu varsta sub 18 ani, in consecinta, Alventa nu trebuie administrata la aceasta grupa de varsta (vezi pct. 4.4).

Intretinerea/Continuarea/Prelungirea tratamentului
In general, este recunoscut faptul ca episoadele acute de depresie majora necesita un tratament cu o durata de cateva luni sau mai mult. S-a observat ca Alventa este eficace in tratamentul pe termen lung (de pana la 12 luni).
Daca raspunsul clinic al pacientului este satisfacator, tratamentul trebuie continuat cu aceeasi doza , cel putin 4 saptamani. Ulterior, de obicei, doza poate fi scazuta (de exemplu, la jumatate), in conditiile in care, in cursul tratamentului cu aceasta doza , nu apare recurenta simptomatologiei. Este de preferat ca tratamentul sa fie continuat pana se obtine remisiunea completa a simptomelor, pentru o perioada de 4¬6 luni, dupa care tratamentul poate fi intrerupt gradat.
In studiile clinice, venlafaxina s-a dovedit eficace in prevenirea recaderii, recurentei sau a debutului altor episoade depresive, la pacientii care au raspuns la tratamentul cu venlafaxina in timpul episodului initial.
Beneficiul tratamentului pe termen lung cu Alventa trebuie reevaluat, periodic.

Intreruperea tratamentului
Se cunoaste ca, la utilizarea antidepresivelor, pot sa apara simptome ale sindromului de intrerupere. In consecinta, se recomanda intreruperea gradata a tratamentului, sub supraveghere medicala, daca durata tratamentului a fost mai mare de o saptamana, pentru a reduce la minim riscul simptomelor sindromului de intrerupere. Pentru pacientii care au utilizat Alventa mai mult de 6 saptamani, se recomanda reducerea gradata a dozelor, pe o perioada de cel putin 2 saptamani. In studiile clinice, doza zilnica a fost redusa cu 75 mg, la intervale de 1 saptamana. Timpul necesar pentru reducerea dozei poate varia in functie de pacient, depinzand de doza utilizata si de durata tratamentului. Daca dupa scaderea dozelor sau dupa intreruperea tratamentului apar simptome inacceptabile, se poate lua in considerare revenirea la dozele anterioare. Dupa aceea, doza poate fi din nou redusa, dar cu scaderi mai mici ale dozei.

4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la venlafaxina sau la oricare dintre excipienti.

Alventa nu trebuie administrat concomitent cu inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO) (cum sunt isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina, incluzand inhibitori MAO reversibili, cum este moclobemida) sau intr-o perioada de cel putin 14 zile de la intreruperea tratamentului cu IMAO. Atunci cand pacientilor tratati cu Alventa le este recomandata trecerea la un tratament cu un inhibitor de MAO , este necesara o perioada de cel putin 7 zile intre intreruperea tratamentului cu Alventa si initierea tratamentului cu IMAO.

4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utili/are

Administrarea la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani
Alventa nu trebuie utilizat in tratamentul pacientilor cu varsta sub 18 ani (copii si adolescenti). In studiile clinice, la copiii si adolescentii tratati cu antidepresive, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, s-a observat aparitia mai frecventa a comportamentelor legate de suicid (tentative de suicid sau idei suicidare) si ostilitate (in special agresiune, comportament opozitional si furie ) ,. Daca, pe baza necesitatii clinice, se ia decizia de efectuare a tratamentului, pacientul trebuie monitorizat cu atentie pentru observarea prompta a aparitiei simptomelor de suicid. In plus, lipsesc datele despre siguranta administrarii pe termen lung la copii si adolescenti, referitoare la crestere, maturizare, dezvoltare cognitiva si comportamentala.
Diabet zaharat
La pacientii cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS/INRS poate afecta controlul terapeutic al glicemiei. Poate fi necesara ajustarea dozei de insulina si/sau antidiabetice orale.

Simptome ale sindromului de intrerupere la oprirea tratamentului
Cu toate ca antidepresivele nu determina o dependenta reala, este frecventa aparitia unor diferite tipuri de simptome la intreruperea brusca a unui tratament de lunga durata (vezi pct. 4.8). Riscul aparitiei simptomelor sindromului de intrerupere este influentat de diversi factori, incluzand durata tratamentului, dozare, precum si de modalitatea de reducere a dozelor. Au fost raportate ameteli, tulburari senzoriale (incluzand parestezii), tulburari ale somnului (incluzand insomnie si vise intense), agitatie sau anxietate, greata si/sau varsaturi, tremor, confuzie, hipersudoratie, cefalee, diaree, palpitatii, instabilitate emotionala, iritabilitate si tulburari vizuale. Acestea apar, de obicei, in primele zile dupa intreruperea tratamentului, dar au existat raportari foarte rare despre aparitia acestor simptome la pacientii care au omis, neintentionat, administrarea unei doze. In general, aceste
simptome sunt autolimitante si se remit, de obicei, in decurs de 2 saptamani, desi, la unele persoane, aceasta perioada poate fi mai lunga (2-3 luni sau mai mult). In consecinta, este recomandat ca atunci cand tratamentul cu Alventa nu mai este necesar, intreruperea acestuia sa fie efectuata gradat, prin reducerea treptata a dozei (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Suicid/idei suicidare sau agravarea starii clinice
Depresia se asociaza cu un risc crescut de idei suicidare, auto-agresiune si suicid (evenimente asociate cu suicidul). Acest risc persista pana la aparitia unei remisiuni semnificative. Deoarece ameliorarea starii clinice poate sa nu apara in cursul primelor cateva saptamani de tratament sau mai mult, pacientii trebuie sa fie strict monitorizati, pana cand apare aceasta ameliorare. Conform experientei clinice generale, riscul de suicid poate creste, in timpul stadiilor precoce ale recuperarii.

Exista si alte afectiuni psihice pentru care este prescris Alventa, care pot fi, de asemenea, asociate cu cresterea riscului de evenimente asociate cu suicidul. In plus, aceste afectiuni pot constitui un factor de co-morbiditate al tulburarilor depresive majore. De aceea, in timpul tratamentului pacientilor cu alte afectiuni psihice, sunt necesare aceleasi masuri de precautie ca si in cazul depresiilor majore..

Pacientii cu antecedente personale de evenimente asociate cu suicidul, cei cu un grad semnificativ de ideatie suicidara, anterioara tratamentului, sunt cunoscuti ca o categorie cu risc crescut de idei suicidare sau tentative de suicid si trebuie sa fie monitorizati cu atentie in timpul tratamentului. O meta-analiza a studiilor clinice, placebo-controlate, la pacienti adulti cu boli psihice, cu privire la efectul medicamentelor antidepresive, , a aratat o crestere a riscului de comportament suicidar la cei tratati cu antidepresive, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, la grupul cu varsta sub 25 ani.

Supravegherea stricta a pacientilor, in special a celor cu risc crescut trebuie sa insoteasca terapia medicamentoasa, mai ales in stadiile initiale ale tratamentului si dupa modificarile dozelor. Pacientii (si persoanele care au grija de acestia) trebuie atentionati asupra necesitatii monitorizarii aparitiei oricarei agravari a starii clinice, a comportamentului sau ideatiei suicidare, a modificarilor comportamentale neobisnuite si, daca aceste simptome sunt prezente, sa se adreseze imediat medicului.

Akatizia/agitatia psihomotorie
Utilizarea ISRS/INRS a fost asociata cu aparitia acatiziei, caracterizata printr-o agitatie subiectiva, neplacuta sau epuizanta si nevoie de miscare, adeseori insotita de incapacitatea de a sta asezat sau de a sta linistit. Aceasta poate sa apara, cel mai probabil, in primele saptamani de tratament . La pacientii care prezinta aceste simptome, cresterea dozei poate fi daunatoare.

La un numar mic de pacienti cu instabilitate emotionala, carora li s-au administrat antidepresive, incluzand venlafaxina, s-a raportat manie sau hipomanie . Similar utilizarii tuturor antidepresivelor, Alventa trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de manie .

Convulsiile apar foarte rar. Trebuie luate masuri speciale de precautie atunci cand sunt tratati pacienti cu epilepsie sau sindrom cerebral organic . Daca este necesar, se recomanda consult neurologic. Tratamentul cu Alventa trebuie intrerupt la pacientii la care apar convulsii.

La pacientii cu ciroza hepatica si la cei cu insuficienta renala moderata sau severa, clearance -ul renal al venlafaxinei si metabolitilor sai activi este scazut, iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este prelungit. In consecinta, poate fi necesara scaderea dozei sau prelungirea intervalului dintre doze. La acesti pacienti se recomanda precautie in utilizarea Alventa, similar administrarii altor antidepresive.

Dupa punerea pe piata a medicamentului, au existat cateva raportari, spontane, de sindrom SIADH (secretie inadecvata de hormon antidiuretic) la pacientii varstnici tratati cu venlafaxina. Cu toate ca evenimentele raportate au aparut in acelasi timp cu tratamentul cu venlafaxina, nu s-a stabilit relatia cauzala cu medicamentul. Hiponatremia a fost raportata rareori, in relatie cu tratamentul cu antidepresive, incluzand tratamentele cu antidepresive de tipul inhibitorilor selectivi ai recaptarii
serotoninei. De obicei, hiponatremia a aparut la varstnici, la pacientii tratati cu diuretice sau la pacientii cu deshidratare de alta etiologie decat cea specificata anterior. Au existat cazuri rare de hiponatremie , in relatie cu tratamentul cu venlafaxina, de obicei la varstnici; prin intreruperea tratamentului, starea clinica se amelioreaza.
La varstnici, in special la cei care utilizeaza diuretice sau la pacientii cu hipovolemie de orice etiologie, sunt necesare masuri precautie in cazul administrarii de venlafaxina si controale regulate si atente.

Se recomanda dozarea cu precautie si controale medicale regulate in urmatoarele cazuri:
• Tulburari de mictiune (de exemplu, hipertrofia de prostata, cu toate ca probabilitatea tulburarilor este foarte scazuta, cunoscandu-se faptul ca venlafaxina are doar o usoara actiune anticolinergica )
• Glaucom cu unghi ingust, cresterea presiunii intraoculare (probabilitatea tulburarilor in legatura cu tratamentul este mica, cunoscandu-se faptul ca venlafaxina are doar o usoara actiune anticolinergica);
• Hipotensiune sau hipertensiune arteriala;
• Boli cardiace, cum sunt tulburari de conducere, angina pectorala si infarct miocardic recent, care necesita, de altfel, precautii obisnuite. Este necesara precautie la administrarea concomitenta a medicamentelor.

Boli cardiovasculare, tensiune arteriala crescuta sau scazuta
In studiile clinice au fost raportate frecvent cresteri ale tensiunii arteriale dependente de doza , in special la pacientii la care s-au administrat doze zilnice, mai mari de 200 mg. Cresterile marcate ale presiunii sanguine pot avea consecinte negative. In consecinta, la pacientii tratati cu venlafaxina se recomanda masurarea tensiunii arteriale. La pacientii care prezinta o crestere marcata a tensiunii arteriale (hipertensiune arteriala severa si refractara la tratament ), in timpul tratamentului cu venlafaxina, , se va lua in considerare reducerea dozei sau intreruperea tratamentului. Poate sa apara cresterea frecventei cardiace, in special la doze mari. Se recomanda precautie la pacientii ale caror boli de fond pot fi agravate de cresterea frecventei cardiace.
Au fost observate modificari semnificative ale controlului tensiunii arteriale (hipertensiune arteriala si hipotensiune arteriala) si tulburari de conducere cardiace, mai ales la pacientii varstnici, si a fost raportata o posibila asociere intre administrarea de venlafaxina si ischemia acuta miocardica. In consecinta, venlafaxina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu ischemie miocardica acuta, boala cerebrovasculara acuta sau alta boala cardiaca diagnosticata, care poate sa creasca riscul de aritmii ventriculare.
La 0,8% dintre pacientii tratati cu venlafaxina au fost observate modificari semnificative ale ECG , comparativ cu 0,7% dintre pacientii la care s-a administrat placebo. La pacientii tratati cu venlafaxina, in timpul studiilor clinice, au fost rareori observate modificari semnificative ale intervalelor PR, QRS sau QTc (QT corectat).

In studiile clinice placebo-controlate, la 5,3% dintre pacientii tratati cu venlafaxina timp de cel putin 3 luni, s-a observat o crestere statistic semnificativa a concentratiilor plasmatice ale colesterolului, care a aparut la 0 % dintre pacientii tratati cu placebo.
Daca apare hipercolesterolemie , se va lua in considerare schimbarea cu alt medicament antidepresiv.

In tratamentul depresiei bipolare, exista riscul trecerii pacientului la manie , caz in care trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului. Nu exista experienta clinica in cazul tratamentului pacientilor cu schizofrenie .

Pacientii care utilizeaza venlafaxina pot prezenta un risc crescut de hemoragii cutanate sau mucoase. Alventa trebuie utilizat cu precautie la pacientii predispusi la sangerari.

Daca apar eruptii cutanate tranzitorii, urticarie sau a reactii alergice de orice tip, tratamentul cu Alventa trebuie intrerupt.
Alventa contine zahar . Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament .

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Inhibitori ai monoaminooxidazei
Alventa nu trebuie administrat concomitent cu inhibitori ai MAO . Au fost raportate reactii adverse, atat severe cat si letale, atunci cand tratamentul cu venlafaxina a fost initiat curand dupa intreruperea tratamentului cu inhibitori ai MAO precum si cand tratamentul cu inhibitori ai MAO a fost initiat curand dupa intreruperea tratamentului cu venlafaxina. Au fost observate urmatoarele reactii adeverse datorate interactiunii: tremor, mioclonii, hipersudoratie, greata , varsaturi, bufeuri, vertij , sindrom neuroleptic malign insotit de hipertermie , sindrom serotoninergic, convulsii epileptice si deces. Asocierea venlafaxinei cu inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS)/inhibitori ai MAO poate determina, cu toate ca foarte rar, o simptomatologie caracterizata prin hipertermie , rigiditate musculara, mioclonii, instabilitate vegetativa, alterarea constientei si, in cazuri severe, delir si coma. In consecinta, Alventa nu trebuie administrat concomitent cu inhibitori ai MAO , iar tratamentul trebuie initiat la cel putin 14 zile dupa intreruperea tratamentului cu inhibitori ai MAO . La trecerea de la tratamentul cu Alventa la tratamentul cu IMAO, este necesara o pauza terapeutica de 7 zile. La initierea tratamentului cu venlafaxina, dupa 14 zile de la intreruperea tratamentului cu IMAO, in primele zile, se recomanda o doza zilnica unica de 37,5 mg.

Nu exista cercetari sistematice asupra riscului utilizarii Alventa in asociere cu alte medicamente cu actiune asupra sistemului nervos central, cu exceptia medicamentelor descrise in continuare. Datorita mecanismului de actiune cunoscut al venlafaxinei si posibilitatii aparitiei sindromului serotoninergic, se recomanda precautie la administrarea concomitenta a venlafaxinei cu medicamente cu actiune asupra transmisiei serotoninergice de la nivelul sistemului nervos (de exemplu triptani sau inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei – ISRS).

Indinavir
Intr-un studiu de farmacocinetica , administrarea concomitenta a venlafaxinei a determinat o reducere cu 28 procente a ASC si o reducere cu 36 procente a Cmax a indinavirului. Indinavirul nu a influentat farmacocinetica venlafaxinei sau a metabolitului O-demetil venlafaxina(ODV). Nu se cunoaste relevanta clinica a acestei interactiuni.

Litiu, diazepam , alcool etilic
La voluntarii sanatosi, in timpul tratamentului cu venlafaxina, nu au fost observate interactiuni dupa administrarea unei doze unice de litiu, diazepam si etanol. Totusi, similar tuturor medicamentelor cu actiune asupra SNC, pacientii trebuie sfatuiti sa evite consumul de alcool etilic in timpul tratamentului cu Alventa.

Haloperidol
Administrarea orala concomitenta de haloperidol , in conditiile in care concentratia venlafaxinei a atins starea de echilibru , a determinat scaderea clearance -ului renal total al haloperidolului, ceea ce a dus la cresterea ASC si a Cmax ale haloperidolului. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu a fost modificat. Mecanismul acestor modificari este necunoscut.

Imipramind/desipramind
Metabolismul imipraminei si al metabolitului sau 2-OH-imipramina nu a fost modificat de venlafaxina, cu toate ca clearance -ul renal total al 2-hidroxidesipraminei a fost redus, iar ASC si Cmax ale desipraminei au crescut cu aproximativ 35%.

Cimetidind
Cimetidina a inhibat metabolizarea venlafaxinei la nivelul primului pasaj hepatic , dar nu a avut un efect semnificativ asupra formarii sau eliminarii O-demetil-venlafaxinei (ODV), care este prezenta in cantitati mai mari in circulatia sistemica. De aceea, nu par a fi necesare ajustari ale dozei in cazul administrarii concomitente de Alventa si cimetidina. In cazul pacientilor varstnici sau al pacientilor cu
disfunctii hepatice, interactiunea poate deveni importanta, de aceea, in cazul administrarii concomitente de Alventa si cimetidinala acesti pacienti, este indicata monitorizare clinica.

Terapia electroconvulsivanta (TEC)
Experienta clinica referitoare la utilizarea venlafaxinei concomitent cu TEC este limitata. Deoarece in cazul utilizarii concomitente a ISRS, s-a raportat prelungirea in timp a activitatii convulsivante, se recomanda precautie.

Clozapina
Dupa asocierea venlafaxinei, s-au raportat cresteri ale concentratiilor plasmatice ale clozapinei, care, temporar, s-au asociat cu aparitia evenimentelor adverse, incluzand convulsii.

Risperidona
Venlafaxina nu a determinat modificarea parametrilor farmacocinetici ai risperidonei active si ai metabolitului sau, 9-hidroxi-risperidona, cu toate ca ASC a risperidonei a fost mai mare cu aproximativ 32%.

Alventa trebuie utilizat cu precautie la pacientii tratati concomitent cu medicamente care determina un risc crescut de sangerari, cum sunt anticoagulantele, derivati ai acidului salicilic si medicamentele antiinflamatoare/antireumatice nesteroidiene (AINS ).

Warfarina
S-au raportat cresteri ale timpului de protrombina, timpului partial de tromboplastina sau ale INR (international normalized ratio) in cazul administrarii venlafaxinei la pacientii tratati cu warfarina .

Nu au fost investigate eficacitatea si siguranta tratamentului cu venlafaxina in cazul administrarii concomitente cu medicamente pentru scaderea greutatii corporale, incluzand fentermina. Utilizarea concomitenta de venlafaxina si medicamente pentru scaderea greutatii corporale nu este recomandata. Venlafaxina nu este indicata pentru scaderea greutatii corporale in monoterapie sau in asociere cu alte medicamente.

Substante active metabolizate de izoenzimele citocromului P450
Studiile in vitro au aratat ca venlafaxina este metabolizata in principal la nivel hepatic , de catre izoenzima CYP2D6, la O-demetil-venlafaxina si, de catre izoenzima CYP3A3/4, la N-demetil-venlafaxina. Nu poate fi exclusa interactiunea dintre venlafaxina si medicamentele inhibitoare ale izoenzimei CYP2D6. Din acest motiv, este necesara precautie la administrarea concomitenta de Alventa si medicamente inhibitoare a izoenzimei CYP2D6 (de exemplu chinidina, paroxetina, fluoxetina, perfenazina, haloperidol , levomepromazina). Deoarece venlafaxina poate inhiba competitiv metabolizarea altor substante active, metabolizate de catre izoenzima CYP2D6, venlafaxina trebuie administrata cu precautie in asociere cu acest tip de substante active, deoarece concentratiile plasmatice ale acestor substante active pot fi crescute.

La prescrierea venlafaxinei, trebuie luat in considerare polimorfismul izoenzimei CYP2D6.

La pacientii cu activitate metabolica scazuta a CYP2D6 (7% din populatia europeana) sunt de asteptat concentratii plasmatice mari de venlafaxina. In plus, administrarea concomitenta de inhibitor al izoenzimei CYP3A3/4 (de exEmplu, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) poate creste concentratiile plasmatice ale venlafaxinei prin interactiune metabolica.

Studiile au indicat faptul ca venlafaxina este un inhibitor al izoenzimei CYP2D6. Venlafaxina nu a inhibat in vitro izoenzimele CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 si CYP2C19. Acest lucru a fost contirmat de studiile in vivo cu urmatoarele substante active: alprazolam (CYP3A4), cafeina (CYP1A2), diazepam (CYP3A4 si CYP2C19) si tolbutamid (CYP2C9).

Metoprolol
Intr-un studiu de farmacocinetica cu durata de 5 zile, efectuat la voluntari, administrarea concomitenta de venlafaxina (50 mg la intervale de 8 ore) si metoprolol (100 mg pe zi) a fost asociata cu o crestere de 30 pana la 40 procente a concentratiilor plasmatice ale metoprololului. Totusi, concentrate plasmatica a a -hidroxi-metoprololului a ramas nemodificata. Semnificatia clinica a acestei interactiuni este necunoscuta. Metoprololul nu modifica profilul farmacocinetic al venlafaxinei si
ODV.
4.6 Sarcina si alaptarea
Sarcina
Datele care provin de la un numar limitat de sarcini expuse, nu indica prezenta unor efecte adverse ale venlafaxinei asupra sarcinii sau sanatatii fetale. In lichidul amniotic au fost detectate concentratii mari de venlafaxina. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om , riscul potential nu este cunoscut. Venlafaxina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, decat daca este absolut necesar. Cand venlafaxina este utilizata in tratament de lunga durata, pana la nastere, la nou-nascut pot sa apara efecte ale sindromului de intrerupere.

Alaptarea
Venlafaxina si metabolitul sau activ sunt excretate in laptele matern. Efectul asupra copilului nu este clar. In consecinta, decizia de continuare/intrerupere a alaptarii sau de continuare/intrerupere a tratamentului cu venlafaxina trebuie sa tina cont de beneficiul alaptarii copilului si beneficiul tratamentului cu venlafaxina al mamei.

4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Alventa are o influenta mica pana la moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Acest lucru va fi luat in considerare atunci cand se conduc vehicule sau se efectueaza activitati care necesita precizie.
4.8 Reactii adverse
Deseori, este dificila diferentierea dintre reactiile adverse la tratament si simptomele depresiei.
Aparitia multor reactii adverse este dependenta de doza .
Evaluarea frecventei:
Foarte frecvente : > 1/10
Frecvente: > 1/100 si < 1/10
Mai putin frecvente: > 1/1000 si < 1/100
Rare: > 1/10000 si < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000, cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi
estimata din datele disponibile)

Tulburdri hematologice si limfatice Rare: trombocitopenie .
Foarte rare: discrazii sanguine (incluzand agranulocitoza, anemie aplastica, neutropenie si pancitopenie).

Tulburdri ale sistemului imunitar
Mai putin frecvente: hiper-fotosensibilitate
Foarte rare: anafilaxie

Tulburdri endocrine
Foarte rare: cresterea prolactinemiei

Tulburdri metabolice si de nutritie
Frecvente: cresterea colesterolemiei (in special in legatura cu tratamentul de lunga durata si, posibil, la
utilizarea de doze mari), scaderea greutatii corporale
Mai putin frecvente: hiponatremie , cresterea greutatii corporale
Rare: sindrom de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic (SIADH ).

Tulburdri psihice
Frecvente: insomnie, somnolenta, nervozitate, agresiune, vise anormale, tulburari ale orgasmului (la barbati)
Mai putin frecvente: apatie, halucinatii, tulburari ale orgasmului (la femei), agitatie Rare: manie sau hipomanie
Foarte rare: confuzie (delir), in timpul tratamentului sau imediat dupa intreruperea tratamentului cu venlafaxina au fost raportate cazuri de ideatie suicidara si comportamente suicidare (vezi pct. 4.4).

Tulburdri ale sistemului nervos
Frecvente: ameteli, cefalee, cresterea tonusului muscular, parestezii, sedare , tremor. Mai putin frecvente: mioclonii.
Rare: sindrom serotoninergic, sindrom neuroleptic malig (SNM), convulsii, acatizie Foarte rare: reactii extrapiramidale (incluzand distonie si diskinezie ), diskinezie tardiva

Tulburdri oculare
Frecvente: tulburari de acomodare, midriaza , tulburari ale vederii Foarte rare: glaucom cu unghi inchis

Tulburdri acustice si vestibulare Mai putin frecvente: tinitus

Tulburdri cardiace
Mai putin frecvente: aritmii (incluzand tahicardie )
Foarte rare: prelungirea intervalului QT si QRS, fibrilatie ventriculara, tahicardie ventriculara (incluzand torsada varfurilor), decompensare cardiaca, insuficienta cardiaca

Tulburdri vasculare
Frecvente: hipertensiune arteriala, vasodilatatie (mai frecvent bufeuri), echimoze, sangerari ale mucoaselor
Mai putin frecvente: hipotensiune arteriala, hipotensiune ortostatica, sincopa Rare: hemoragii (incluzand hemoragie cerebrala), sangerari gastrointestinale

Tulburdri respiratorii, toracice si mediastinale Frecvente: cascat
Foarte rare: eozinofilie pulmonara cu simptome ca dispnee, dureri toracice

Tulburdri gastro-intestinale
Frecvente: scaderea apetitului alimentar, anorexie, constipatie, greata , varsaturi, xerostomie, dispepsie Mai putin frecvente: bruxism, disgeuzie, diaree Foarte rare: pancreatita

Tulburdri hepatobiliare
Mai putin frecvente: modificarea valorilor testelor functionale hepatice Rare: hepatita

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: hipersudoratie (incluzand transpiratii nocturne)
Mai putin frecvente: dermatita , alopecie, reactii de fotosensibilitate , eruptii cutanate tranzitorii Foarte rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, prurit, urticarie
Tulburdri musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Foarte rare: rabdomioliza

Tulburdri renale si ale cdilor urinare
Frecvente: tulburari urinare (mai frecvent intreruperea urinarii)
Mai putin frecvente: retentie urinara

Tulburari ale aparatului genital si sanului
Frecvente: tulburari ale ejacularii, tulburari erectile, scaderea libidoului Mai putin frecvente: menoragie

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Frecvente: slabiciune/fatigabilitate, astenie

Investigatii diagnostice
Rare: prelungirea timpului de sangerare
In studiile clinice pediatrice au fost raportate urmatoarele reactii adverse, cu frecventa similara celei de la pacientii adulti: durere abdominala, agitatie, anorexie, scaderea greutatii corporale, cresterea tensiunii arteriale si a colesterolemiei, dispepsie, echimoze, epistaxis si mialgie .

La pacientii cu depresie , precum si la pacientii cu tulburare de anxietate generalizata sau cu fobie sociala s-au raportat simptome ale sindromului de intrerupere. Exista legatura intre intreruperea brusca a tratamentului, scaderea dozei sau scaderea gradata a dozei si aparitia de noi simptome. Incidenta acestor simptome creste odata cu dozele si administrarea prelungita. Au fost raportate: ameteli, tulburari senzoriale (incluzand parestezii si senzatie de soc electric), tulburari ale somnului (incluzand insomnie si vise intense), agitatie sau anxietate, greata si/sau varsaturi, tremor, confuzie, hipersudoratie, cefalee, diaree, palpitatii, instabilitate emotionala, iritabilitate si tulburari vizuale. De obicei, acestea apar in primele zile dupa intreruperea tratamentului, dar exista raportari, foarte rare, de aparitie a acestor simptome, la pacienti care au omis, neintentionat, sa administreze o doza . In general, aceste simptome sunt autolimitante si se remit, de obicei, in decurs de 2 saptamani, desi, la unele persoane, aceasta perioada poate fi mai lunga (2-3 luni sau mai mult). In consecinta, daca tratamentul cu Alventa nu mai este necesar, este recomandat ca intreruperea acestuia sa fie facuta prin reducerea gradata a dozei (vezi pct. 4.2 si 4.4).

4.9 Supradozaj

Experienta de dupa punerea pe piata a medicamentului a inclus cazuri de deces la pacienti care au luat accidental o doza de venlafaxina mai mare decat cea recomandata, concomitent cu ingestia de alcool etilic si/sau alte medicamente.
Simptomele raportate dupa supradozaj includ modificari ale gradului de constienta (de la somnolenta pana la coma), dar si agitatie, tulburari gastrointestinale cum sunt varsaturi, diaree, tremor, modificari ale ECG (prelungirea intervalului QT, bloc de ramura, prelungirea intervalului QRS), tahicardie sinusala si ventriculara, bradicardie, hipotensiune sau hipertensiune arteriala (usoara), convulsii epileptice.
Tratament: asigurarea permeabilitatii cailor respiratorii, aportului de oxigen si ventilatiei. La scurt timp dupa ingestia unei cantitati mari de comprimate, se poate efectua lavaj gastric sau se poate administra carbune activat, in asociere cu sulfat de sodiu . In continuare, tratamentul trebuie sa fie simptomatic. Este recomandata monitorizarea ritmului cardiac si a functiilor vitale. Daca exista risc de aspiratie, nu este recomandata inducerea emezei. Nu se cunoaste beneficiul diurezei fortate, dializei, hemoperfuziei sau al exsanguinotransfuziei.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte antidepresive, codul ATC: N06AX16 Mecanism de actiune:
Venlafaxina este un antidepresiv, cu structura noua, diferita chimic de cea a antidepresivelor triciclice, tetraciclice sau a altor antidepresive disponibile. Este un compus racemic, cu doi enentiomeri activi.
La om , se considera ca mecanismul actiunii antidepresive a venlafaxinei este asociat efectului acesteia de potentare a activitatii neurotransmitatorilor, la nivelul sistemului nervos central. Studiile preclinice au evidentiat ca venlafaxina si principalul sau metabolit , ODV, sunt inhibitori potenti ai recaptarii serotoninei si noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina inhiba usor captarea dopaminei. Studiile la animale arata ca antidepresivele triciclice pot reduce raspunsul receptorilor p-adrenergici dupa administrarea cronica. In schimb, la animale, venlafaxina si ODV determina diminuarea raspunsului receptorilor p-adrenergici, atat in cazul administrarii acute (doza unica), cat si in cazul administrarii cronice. Venlafaxina si ODV sunt foarte asemanatoare in ceea ce priveste actiunea generala asupra recaptarii neurotransmitatorilor.
In vitro, venlafaxina nu prezinta, practic, afinitate pentru receptorii colinergici muscarinici, H1-histaminergici sau a1-adrenergicide la nivelul creierului de sobolan. Actiunea farmacologica la
nivelul acestor receptori poate fi raspunzatoare de diversele reactii adverse care au fost observate la alte medicamente antidepresive, cum sunt efectele adverse anticolinergice, sedative si cardiovasculare. Venlafaxina nu prezinta activitate inhibitorie asupra monoaminooxidazei (MAO ).

5.2 Proprietati farmacocinetice

Absorbtie
Venlafaxina este absorbita in proportie de cel putin 92%, dupa administrarea orala a unei doze unice. Biodisponibilitatea absoluta a venlafaxinei este de aproximativ 45%. Dupa administrarea Alventa, concentratiile plasmatice maxime ale venlafaxinei si ODV se ating in 6,0±1,5 si respectiv, 8,8±2,2 ore. Viteza de absorbtie a venlafaxinei din Alventa este mai mica decat rata eliminarii. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al comprimatelor cu eliberare prelungita este de 15 ± 6 ore si este conditionat de viteza absorbtiei.

Distributie
Venlafaxina si O-desmetil-venlafaxina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 27%, respectiv 30%.

Metabolizare
Venlafaxina este metabolizata in proportie mare la nivelul primului pasaj hepatic , in principal prin intermediul izoenzimei CYP2D6, cu formarea metabolitului principal, ODV. De asemenea, venlafaxina este , metabolizata la N-demetil-venlafaxina si la alti metaboliti secundari, prin intermediul izoenzimelor CYP3A3 si CYP3A4. La pacientii cu capacitate metabolica lenta a CYP2D6, apare o expunere de 2-3 ori mai mare la venlafaxina si de 2-3 ori mai mica la metabilitul sau activ,
ODV.

Eliminare
Venlafaxina este eliminata in principal sub forma metabolizata. Clearance-ul plasmatic al venlafaxinei este de 1,3 l/ora si kg, iar al metabolitului sau activ, ODV, este de 0,4 l/ora si kg. Datorita timpului de injumatatire plasmatica prin absorbtie prelungit, timpul aparent de injumatatire plasmatica prin eliminare al Alventa este de 15 ore, mai mare decat timpul real de injumatatire plasmatica prin eliminare , de 5 ore (ODV – 11 ore).
Venlafaxina si metabolitii sai sunt excretati in principal pe cale renala. Aproximativ 87% din doza de venlafaxina se regaseste in urina dupa 48 ore, atat sub forma de venlafaxina nemodificata, ODV neconjugat sau conjugat sau alti metaboliti secundari.

Grupe speciale de pacienti
Farmacocinetica venlafaxinei nu depinde semnificativ de varsta sau sexul subiectului. La subiecti sanatosi, in timpul administrarii de doze repetate, , nu s-a observat acumularea venlafaxinei sau ODV. Timpul de injumatatire plasmatica al venlafaxinei si timpul de injumatatire plasmatica al metabolitului sau activ, O-demetil-venlafaxina (ODV), sunt crescuti la pacientii cu insuficienta renala si hepatica.

Administrarea Alventa cu alimente nu afecteaza absorbtia venlafaxinei sau formarea ulterioara a
ODV.
5.3 Date preclinice de siguranta

Intr-un studiu in care sobolanii, masculi si femele, au fost expusi la metabolitul principal al
venlafaxinei (ODV), s-a raportat reducerea fertilitatii. Aceasta expunere a fost de
2-3 ori mai mare decat cea observata la om , dupa administrarea dozei de 225 mg pe zi.
La om , in testele extensive efectuate pentru venlafaxina si metabolitul sau principal, nu s-a evidentiat
genotoxicitate. Studiile de lunga durata la sobolani si soareci nu au adus dovezi de carcinogenitate. In
studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere nu s-au observat efecte teratogene la sobolani si
iepuri, dar s-au observat efecte embriotoxice la sobolani. Au fost observate scaderi ale greutatii
fetusilor, cresterea numarului de nasteri cu feti morti si a mortalitatii puilor, la doze imediat superioare
dozei maxime zilnice la om .
In vitro, la concentratii micromolare, a fost observata o blocare partiala a canalelor de sodiu de la nivelul cordului. Nu este clara relatia dintre aceasta constatare si aparitia aritmiilor si fibrilatiei ventriculare, dupa supradozaj sau inhibarea metabolizarii venlafaxinei.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipientilor

Continutul capsulei: Talc
Sebacat de dibutil Povidona K 30 Hidroxipropilceluloza Etilceluloza
Sfere de zahar (zahar , amidon din porumb)

Invelisul capsulei (37,5 mg):
Corp:
Gelatina
Dioxid de titan (E 171) Capac:
Oxid rosu de fer (E 172) Dioxid de titan (E 171) Gelatina
Invelisul capsulei (75 mg): Corp/capac:
Oxid rosu de fer (E 172) Gelatina
Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172) Invelisul capsulei (150 mg): Corp/capac:
Oxid rosu de fer (E172) Gelatina
Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Cutie cu blistere (folie din PVC-PVdC/Al) a cate 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 capsule cu eliberare prelungita.
Cutie cu flacon din PEID, prevazut cu capac filetat din polipropilena a cate 50, 100 si 250 capsule cu eliberare prelungita.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fara cerinte speciale

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

KRKA, d.d., Novo mesto,
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia