Indicatii: Alzepil este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor usoare pana la moderat severe de demenfa Alzheimer.
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Alzepil 5mg
Fiecare comprimat confine clorhidrat de donepezil 5 mg, echivalent cu donepezil 4,56 mg. Alzepil 10mg
Fiecare comprimat confine clorhidrat de donepezil 10 mg, echivalent cu donepezil 9,12 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Alzepil 5mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare alba sau aproape alba, inodore sau aproape inodore, avand gravat “E 381” stilizat pe o fafa.
Alzepil 10mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare alba sau aproape alba, inodore sau aproape inodore, avand gravat “E 382” stilizat pe o fafa.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Alzepil este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor usoare pana la moderat severe de demenfa Alzheimer.
4.2 Doze si mod de administrare
Adulti/varstnici
Tratamentul se inifiaza cu o doza de 5 mg, administrata o data pe zi. Alzepil se administreaza oral , seara, imediat inainte de culcare. Doza de 5 mg donepezil pe zi trebuie menfinuta timp de cel pufin o luna, durata necesara evaluarii raspunsului clinic inifial la tratament si atingerii concentrafiilor plasmatice la starea de echilibru. In funcfie de rezultatele clinice observate dupa o luna de tratament cu doze de 5 mg donepezil pe zi, doza Alzepil poate fi crescuta la 10 mg pe zi, administrata o data pe zi. Doza maxima recomandata este de 10 mg donepezil pe zi. Administrarea unor doze mai mari de 10 mg donepezil pe zi nu a fost investigate in studiile clinice.
Tratamentul trebuie inifiat si supravegheat de catre un medic specialist cu experienta diagnosticul si tratamentul demenfei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit in concordanfa cu criteriile de diagnostic acceptate (de exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie inifiat numai daca exista un aparfinator care sa monitorizeze regulat administrarea medicamentului. Tratamentul de intrefinere poate fi continuat atat timp cat exista un beneficiu terapeutic pentru pacient. Ca urmare, beneficial clinic al donepezilului trebuie reevaluat periodic. Intreruperea tratamentului trebuie avuta in vedere cand efectul terapeutic nu mai este evident. Raspunsul individual la donepezil nu poate fi anticipat. Dupa intreruperea tratamentului cu Alzepil s-a observat o scadere progresiva a efectelor terapeutice. Dupa intreruperea brusca a tratamentului nu au fost observate efecte de rebound.
Insuficienta hepatica si renala
La pacientii cu insuficienta renala se poate utiliza o schema de tratament similara, deoarece clearance -ul clorhidratului de donepezil nu este influentat de aceasta afectiune.
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, datorita posibilitatii de crestere a expunerii la donezepil (vezi pct. 5.2), cresterea dozei trebuie efectuata in functie de tolerabilitatea individuala. Nu sunt disponibile date cu privire la pacientii cu insuficienta hepatica severa .
Copii si adolescenti
Alzepil nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti.
4.3 Contraindicatii
Alzepil este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la clorhidratul de donepezil , derivati de piperidina sau la oricare dintre excipientii medicamentului.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Eficacitatea tratamentului cu Alzepil la pacientii cu dementa Alzheimer severa, alte tipuri de dementa sau alte tipuri de tulburari ale memoriei (de exemplu declinul cognitiv legat de varsta) nu a fost inca stabilita.
Anestezie
Alzepil, fiind un inhibitor de colinesteraza , poate sa accentueze relaxarea musculara de tip succinilcolinic in timpul anesteziei.
Afectiuni cardiovasculare
Datorita actiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesteraza pot avea efecte vagotonice asupra ritmului cardiac (de exemplu bradicardie). Acest fapt poate fi important, in mod particular, la pacientii cu sindrom de sinus bolnav sau cu alte tulburari de conducere supraventriculara, cum sunt blocul sinoatrial sau atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopa si convulsii. La investigarea acestor pacienti, trebuie avuta in vedere posibilitatea blocului cardiac sau a pauzei sinusale prelungite.
Afectiuni gastro-intestinale
Pacientii cu risc crescut de aparitie a ulcerului, cum sunt cei cu antecedente de boala ulceroasa sau cei care urmeaza tratament concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS ), trebuie monitorizati pentru aparitia eventualelor simptome. Totusi, studiile clinice cu donepezil nu au evidentiat cresterea incidentei ulcerelor gastro-duodenale sau a hemoragiilor gastro-intestinale, comparativ cu placebo.
Afectiuni genito-urinare
Colinomimeticele pot determina retentie urinara, desi acest lucru nu s-a observat in timpul studiilor clinice cu donepezil .
Afectiuni neurologice
Este posibil ca administrarea de colinomimetice sa determine producerea convulsiilor generalizate. Totusi, convulsiile pot fi si o manifestare a bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot prezenta potential de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.
Afectiuni pulmonare
Datorita acfiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesteraza trebuie administrafi cu prudenfa la pacientii cu antecedente de astm bronsic sau boli bronho-pulmonare.
Se recomanda evitarea administrarii concomitente de Alzepil cu alfi inhibitori de acetilcolinesteraza, agonisti sau antagonist ai sistemului colinergic .
Insuficienta hepatica severa
Nu sunt disponibile date cu privire la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Studii clinice privind rata mortalitafii in dementa vasculara
Au fost efectuate 3 studii clinice, desfasurate pe o perioada de 6 luni, la subiecfi care intruneau criteriile de includere NINDS-AIREN pentru demenfa vasculara(DVa) probabila sau posibila. Criteriile NINDS-AIREN sunt concepute pentru a identifica pacientii cu demenfa exclusiv cu cauze vasculare si pentru a exclude pacientii cu demenfa Alzheimer.
In primul studiu, rata mortalitafii a fost de 2/198 (1%) la pacientii tratafi cu donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) la cei tratafi cu donepezil 10 mg si 7/199 (3,5%) la pacientii la care s-a administrat placebo. In cadrul celui de-al 2-lea studiu, rata mortalitafii a fost de 4/208 (1,9%) pentru donepezil 5 mg, 3/215 (1,4%) pentru donepezil 10 mg si 1/193 (0,5%) pentru placebo. In cadrul celui de-al treilea studiu, rata mortalitafii a fost de 11/648 (1,7%) pentru donepezil 5 mg si 0/326 (0%) pentru placebo. Rata de mortalitate combinata pentru cele trei studii DVa a fost mai mare la grupul tratat cu donepezil (1,7%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%), desi aceasta diferenfa nu a fost statistic semnificativa. Majoritatea deceselor ce au survenit atat la pacientii tratafi cu donepezil , cat si la cei la care s-a administrat placebo, s-a datorat diverselor cauze de natura vasculara, cauze previzibile la pacientii varstnici cu tulburari vasculare preexistente. O analiza a tuturor evenimentelor vasculare grave letale si non-letale nu arata o diferenfa in ceea ce priveste frecvenfa de aparifie la grupul pacientilor tratafi cu donepezil , comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. O analiza combinata a studiilor efectuate la pacienti cu boala Alzheimer (n=4146) si atunci cand aceste studii de boala Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenfa incluzand studiile de demenfa vasculara (n =6888) a pus in evidenfa faptul ca rata mortalitafii la grupul la care s-a administrat placebo a depasit rata mortalitafii grupului tratat cu donepezil .
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
La om , clorhidratul de donepezil si/sau oricare dintre metabolifii sai nu inhiba metabolizarea teofilinei, warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenfata de administrarea concomitenta de digoxina sau cimetidina.
Studiile in vitro au aratat ca izoenzimele 3A4 si intr-o mai mica masura 2D6 ale citocromului P450 sunt implicate in metabolizarea donepezilului. Studiile de interacfiune medicamentoasa desfasurate in vitro au aratat ca ketoconazolul si chinidina, inhibitori ai CYP3A4, respectiv 2D6, inhiba metabolizarea donepezilului. In consecinfa, aceste medicamente precum si alfi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul si eritromicina , precum si inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului. Intr-un studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi, ketoconazolul a crescut concentrafia plasmatica medie a donepezilului cu aproximativ 30%.
Inductorii enzimatici cum sunt rifampicina, fenitoina , carbamazepina si alcoolul etilic, pot sa scada concentrafia plasmatica a donepezilului. Deoarece amploarea efectelor de inhibare sau inducere nu este cunoscuta, aceste asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu prudenfa. Administrarea clorhidratului de donepezil poate interfera cu alte tratamente anticolinergice. De asemenea, prezinta potenfial de activitate sinergica in cazul tratamentului concomitent cu succinilcolina, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonisti colinergici sau cu medicamente beta-blocante care acfioneaza asupra conducerii cardiace.
4.6 Sarcina si alaptarea
Sarcina
Nu exista date clinice adecvate privind utilizarea donepezilului la gravide.
Studiile la animale nu evidenfiat efecte teratogene, dar au demonstrat o toxicitate peri si post-natala (vezi pct 5.3). Riscul potential pentru om nu este cunoscut.
Alzepil nu trebuie administrat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.
Alaptare
Donepezilul este excretat in laptele femelelor de sobolan. Nu se cunoaste daca este excretat in laptele matern la om si nu s-au efectuat studii la femeile care alapteaza. Ca urmare, femeile tratate cu donepezil nu trebuie sa alapteze.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Donepezilul are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Dementa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. In plus, donepezilul poate induce oboseala, ameteli si crampe musculare, mai ales la inceputul tratamentului sau in cazul cresterii dozei.
La pacientii tratati cu donepezil , medicul curant trebuie sa evalueze periodic capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe.
4.8 Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse sunt : diaree, crampe musculare, oboseala, greata , varsaturi si insomnie. Au fost raportate, de asemenea, ameteli, cefalee, dureri, accidente si corize. In majoritatea cazurilor, reactiile adverse au disparut fara a fi necesara intreruperea tratamentului. Reactiile adverse raportate la mai mult de un caz sunt prezentate mai jos, clasificate pe sisteme, organe si frecventa. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 si <1/10), mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100), rare (> 1/10000 si <1/1000), foarte rare (< 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu pot fi estimata din datele disponibile).
4.9 Supradozaj
Doza letala medie estimata de clorhidrat de donepezil dupa administrarea unei doze orale unice la soarece si sobolan este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg sau de aproximativ 225 ori, respectiv 160 ori mai mare decat doza maxima recomandata la om de 10 mg donepezil pe zi. La animale au fost observate semne de stimulare colinergica dependente de doza , care au constat in reducerea miscarilor spontane, pozitie in decubit ventral , mers nesigur, lacrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, hipersalivatie, mioza, fasciculatii si scaderea temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesteraza poate determina crize colinergice, caracterizate prin greata severa, varsaturi, hipersalivatie, transpiratie, bradicardie, hipotensiune arteriala, deprimare respiratorie, colaps si convulsii. Exista posibilitatea scaderii marcate a tonusului muscular, care poate avea ca rezultat decesul, daca sunt implicati si muschii respiratori.
Ca in orice caz de supradozaj trebuie utilizate masuri generale de sustinere a functiilor vitale. Anticolinergicele tertiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot in caz de supradozaj cu Alzepil. Se recomanda administrarea intravenoasa treptata de sulfat de atropina: doza initiala este de 1-2 mg administrata intravenos, dozele ulterioare fiind ajustate in functie de raspunsul clinic. Au fost observate raspunsuri atipice in ceea ce priveste tensiunea arteriala si alura ventriculara si cu alte colinomimetice, atunci cand acestea au fost administrate concomitent cu anticolinergice cuaternare de tip glicopirolat. Nu se cunoaste daca donepezilul si/sau metabolitii sai se elimina prin dializa (hemodializa, dializa peritoneala sau hemofiltrare).
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul dementei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02.
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific si reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza predominanta din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra acetilcolinesterazei de 1000 ori mai mare decat a butirilcolinesterazei, o enzima care este prezenta mai ales in afara sistemului nervos central.
La pacientii cu demenfa Alzheimer inrolafi in studiile clinice, administrarea unei doze zilnice unice de 5 mg donepezil sau 10 mg donepezil a determinat, dupa atingerea concentrafiilor plasmatice la starea de echilibru, o inhibare a activitafii acetilcolinesterazei (masurata la nivelul membranei eritrocitare) de 63,6%, respectiv 77,3%, in cazul masurarii post-administrare.
S-a demonstrat ca inhibarea de catre clorhidratul de donepezil a acetilcolinesterazei eritrocitare (AchE) se coreleaza cu modificarile ADAS-cog, o scala sensibila care evalueaza selectiv parametrii funcfiei cognitive.
Nu a fost studiat potenfialul clorhidratului de donepezil de a influenfa progresia afecfiunii neuropatologice preexistente. De aceea, nu se poate considera ca donepezilul are vreun efect asupra progresiei bolii.
Eficacitatea tratamentului cu donepezil a fost investigata in cadrul a patru studii clinice controlate placebo, doua studii cu durata de 6 luni, iar celelalte doua studii cu durata de un an.
In cadrul studiilor clinice cu durata de 6 luni, analiza efectuata la sfarsitul tratamentului cu donepezil a folosit o combinafie de 3 criterii de eficacitate: ADAS-Cog (o scala de masurare a performanfelor cognitive), interviul clinicianului bazat pe informafiile primite de la persoana care ingrijeste pacientul (CIBIC – o scala de masurare a funcfiei globale) si o subscala a activitafilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenfei clinice (o scala de apreciere a capacitafii de relafionare in comunitate, la domiciliu si a activitafilor legate de pasiuni si igiena personala).
Se considera ca pacientii care au indeplinit criteriile de mai jos au raspuns la tratament .
Raspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel pufin 4 puncte, nicio deteriorare a CIBIC si nicio deterioare a criteriilor subscalei activitafilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenfei clinice.
Clorhidratul de donepezil a determinat o crestere dependenta de doza si statistic semnificativa a procentului de pacienti care se considera ca raspund la tratament .
5.2 Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Concentrafiile plasmatice maxime sunt atinse dupa aproximativ 3 pana la 4 ore de la administrarea orala. Concentrafiile plasmatice si aria de sub curba concentrafiei plasmatice in funcfie de timp (ASC) cresc proporfional cu doza . Timpul de injumatafire plasmatica prin eliminare (t1/2) este de aproximativ 70 ore. Administrarea repetata a dozelor zilnice unice determina atingerea treptata a concentrafiei plasmatice la starea de echilibru. Concentrafia la starea de echilibru se atinge dupa aproximativ 3 saptamani de la inifierea terapiei. Dupa atingerea starii de echilibru, concentrafiile plasmatice de clorhidrat de donepezil si activitatea sa farmacologica prezinta o variabilitate mica pe parcursul a 24
ore.
Absorbtia clorhidratului de donepezil nu este influentata de ingestia de alimente.
Distributie
Clorhidratul de donepezil se leaga in proportie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este cunoscuta. Distributia clorhidratului de donepezil in diferitele tesuturi nu a fost complet studiata. Totusi, intr-un studiu la voluntari sanatosi de sex masculin, la 240 ore de la administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, aproximativ 28% din cantitatea marcata nu a fost recuperata. Aceasta sugereaza ca clorhidratul de donepezilul si/sau metabolitii sai persista in organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Eliminare
Clorhidratul de donepezil se excreta in urina atat sub forma nemodificata, cat si sub forma metabolizata prin intermediul sistemului citocromului P450 in mai multi metaboliti, dintre care nu toti au fost identificati. Dupa administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, radioactivitatea plasmatica exprimata in procente din doza administrata, a fost regasita astfel: clorhidrat de donepezil sub forma nemodificata (30%), donepezil 6-O-demetil (11%-singurul metabolit care are activitate similara cu clorhidratul de donepezil ), donepezil -cis-N-oxid (9%), donepezil 5-O-demetil (7%) si glucuronoconjugatul 5-O-demetildonepezil (3%). Aproximativ 57% din radioactivitatea totala administrata a fost regasita in urina (17% ca donepezil nemodificat) si 14,5% in fecale, sugerand ca biotransformarea si excretia urinara sunt principalele cai de eliminare . Nu exista dovezi care sa sugereze existenta unui circuit enterohepatic al clorhidratului de donepezil si/sau al oricaruia dintre metabolitii sai.
Concentratia plasmatica de donepezil scade exponential cu un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 70 de ore.
Concentratiile plasmatice de clorhidrat de donepezil nu sunt influentate semnificativ clinic de sex, rasa sau fumat. Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiata in mod expres la voluntarii varstnici sanatosi sau la pacientii cu boala Alzheimer. Totusi, concentratiile plasmatice medii la acesti pacienti sunt asemanatoare cu cele ale voluntarilor sanatosi tineri.
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, ASC medie si Cmax medie la starea de echilibru au prezentat valori mai mari cu 48%, respectiv 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranta
Investigarea extensiva la animale a demonstrat ca donepezil are doar in mica masura si alte efecte in plus fata de efectele farmacologice de stimulare colinergica (vezi pct. 4.9). In studiile de mutageneza s-a dovedit ca donepezilul nu are efecte mutagene asupra celulelor bacteriene sau de mamifere. In vitro, s-au observat unele efecte clastogene la concentratii mai mari decat cele de toxicitate celulara si de 3000 ori mai mari decat concentratiile plasmatice la starea de echilibru.
In vivo nu au fost observate efecte clastogene sau alte efecte genotoxice in testul micronucleilor la soarece. Studii de carcinogeneza pe termen lung nu au relevat un potential carcinogen la sobolani sau soareci.
Clorhidratul de donepezil nu afecteaza fertilitatea la sobolani si nu a relevat efecte teratogene la sobolan sau la iepure, dar are un oarecare efect asupra numarului puilor nascuti morti si supravietuirii puilor in primele zile de la nastere, atunci cand a fost administrat la femelele de sobolan gestante, in doze de 50 ori mai mari decat doza terapeutica la om (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Nucleu
Celuloza microcristalina Hidroxipropilceluloza (de joasa substitutie )
Stearat de magneziu Film
Opadry Alb Y-1-7000: hipromeloza, dioxid de titan (E 171) si macrogol 400.
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
Acest medicament nu necesita condifii speciale de pastrare.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din OPA-Al-PVC/Al a cate 14 comprimate filmate Cutie cu 2 blistere din PVC-PVdC/Al a cate 14 comprimate filmate Cutie cu 4 blistere din OPA-Al-PVC/Al a cate 14 comprimate filmate Cutie cu 4 blistere din PVC-PVdC/Al a cate 14 comprimate filmate
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fara cerinfe speciale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapesta, Kereszturi ut 30-38, Ungaria
