Indicatii: Amaryl este indicat pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, atunci cand numai dieta, exercitiile fizice regulate si reducerea greutatii corporale nu realizeaza un control adecvat al glicemiei.

AMARYL 1 mg, comprimate
AMARYL 2 mg, comprimate
AMARYL 3 mg, comprimate
AMARYL 4 mg, comprimate
AMARYL 6 mg, comprimate

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Amaryl 1 mg, comprimate
Fiecare comprimat confine glimepirida 1 mg.
Amaryl 2 mg, comprimate
Fiecare comprimat confine glimepirida 2 mg.
Amaryl 3 mg, comprimate
Fiecare comprimat confine glimepirida 3 mg.
Amaryl 4 mg, comprimate
Fiecare comprimat confine glimepirida 4 mg.
Amaryl 6 mg, comprimate
Fiecare comprimat confine glimepirida 6 mg.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat Amaryl 1 mg
Comprimate oblongi, de culoare roz, marcate cu o linie mediana pe ambele fete. Amaryl 2 mg
Comprimate oblongi, de culoare verde, marcate cu o linie mediana pe ambele fete. Amaryl 3 mg
Comprimate oblongi, de culoare galben pal, marcate cu o linie mediana pe ambele fete. Amaryl 4 mg
Comprimate oblongi, de culoare albastru deschis, marcate cu o linie mediana pe ambele fete. Amaryl 6 mg
Comprimate oblongi, de culoare portocalie, marcate cu o linie mediana pe ambele fete.

 4. DATE CLINICE

4.1 Indicatii terapeutice

Amaryl este indicat pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, atunci cand numai dieta, exercitiile fizice regulate si reducerea greutatii corporale nu realizeaza un control adecvat al glicemiei.

4.2 Doze si mod de administrare

Amaryl se administreaza pe cale orala.
Baza unui tratament eficace pentru diabetul zaharat o constituie dieta adecvata, o activitate fizica practicata cu regularitate, ca si efectuarea periodica a analizelor de sange si de urina . Antidiabeticele orale sau insulina nu pot controla glicemia, daca pacientul nu respecta dieta recomandata.

Doza se stabilesje in functie de rezultatele determinarilor valorilor glicemiei si glicozuriei.

Doza initiala este 1 mg glimepirida pe zi. Daca se obtine un control eficient al glicemiei, aceasta doza trebuie utilizata pentru tratamentul de intretinere.

Pentru diferite scheme de dozaj, sunt disponibile comprimate Amaryl de concentratii adecvate.

In cazul in care nu se obtine un control satisfacator al bolii, doza trebuie crescuta pe baza controlului glicemic, in etape cu un interval de circa 1-2 saptamani intre ele, pana la 2, 3 sau 4 mg glimepirida pe zi.

O doza mai mare de 4 mg glimepirida pe zi determina rezultate mai bune doar in cazuri exceptionale. Doza maxima recomandata este 6 mg glimepirida pe zi.

La pacientii care nu sunt controlati adecvat cu doza zilnica maxima de metformina, poate fi initiat tratament concomitent cu glimepirida.
In timp ce se mentine doza de metformina, tratamentul cu glimepirida se incepe cu o doza mica, apoi se creste treptat pana la doza zilnica maxima, in functie de nivelul de control metabolic dorit. Tratamentul asociat trebuie inceput sub stricta supraveghere medicala.

La pacientii care nu sunt controlati adecvat cu doza zilnica maxima de Amaryl, poate fi initiat tratament concomitent cu insulina, daca este necesar. In timp ce se mentine doza de glimepirida, tratamentul cu insulina se incepe cu o doza mica, apoi se creste treptat, in functie de nivelul de control metabolic dorit. Tratamentul asociat trebuie inceput sub stricta supraveghere medicala.

In mod normal, este suficienta o doza zilnica unica de glimepirida. Se recomanda ca aceasta doza sa fie administrata cu putin timp inainte sau in timpul unui mic dejun substantial sau, daca micul dejun este omis, cu putin timp inainte de prima masa principala sau in timpul acesteia. Daca o doza este omisa, acest lucru nu trebuie corectat crescand doza urmatoare. Comprimatele trebuie inghitite intregi, cu putin lichid.

Daca pacientul are o reactie hipoglicemica la doza de 1 mg glimepirida pe zi, acest lucru arata ca diabetul poate fi controlat numai prin dieta.

In timpul tratamentului, ca o imbunatatire a controlului diabetului zaharat, asociat cu cresterea sensibilitatii la insulina, necesarul de glimepirida poate sa scada. Pentru a evita hipoglicemia, trebuie luata in considerare reducerea in timp a dozei sau intreruperea tratamentului. De asemenea, poate fi necesara modificarea dozei, daca apar modificari ale greutatii sau ale stilului de viata al pacientului sau alti factori care cresc riscul de hipoglicemie sau hiperglicemie.
Trecerea de la alte antidiabetice orale la Amaryl
In general, se poate trece de la alte antidiabetice orale la Amaryl. Pentru aceasta trecere la Amaryl, trebuie luate in considerare concentrafia si timpul de injumatafire plasmatica al medicamentului utilizat anterior. In unele cazuri, mai ales pentru antidiabeticele orale cu timp de injumatafire lung (de exemplu, clorpropamida), se recomanda un interval liber de cateva zile, pentru a reduce la minim riscul de reacfii hipoglicemice datorate efectului aditiv.
Doza inifiala recomandata este 1 mg glimepirida pe zi. In funcfie de raspunsul la glimepirida, doza poate fi crescuta treptat, dupa cum s-a menfionat mai sus.

Trecerea de la insulina la Amaryl
In cazuri excepfionale, in care la pacientii cu diabet zaharat tip 2 s-a obfinut controlul glicemiei cu insulina, poate fi indicata schimbarea tratamentului la Amaryl. Schimbarea tratamentului se face sub stricta supraveghere medicala.

Grupe speciale de pacienti Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica: Vezi pct. 4.3.

Copii si adolescenfi:
Nu exista date disponibile privind utilizarea glimepiridei la pacienti cu varsta sub 8 ani. Pentru copii cu varste cuprinse intre 8 si 17 ani exista date limitate privind utilizarea glimepiridei in monoterapie (vezi pct. 5.1 si 5.2).
Datele disponibile privind siguranfa si eficacitatea la copii si adolescenfi sunt insuficiente si, de aceea, utilizarea la acesti pacienti nu este recomandata.

4.3 Contraindicatii

Glimepirida este contraindicata la pacientii cu urmatoarele afecfiuni:
• hipersensibilitate cunoscuta la glimepirida, la alte derivafi de sulfoniluree sau sulfonamide sau la oricare dintre excipienti,
• diabet zaharat insulino-dependent,
• coma diabetica,
• cetoacidoza,
tulburari severe ale funcfiilor hepatice sau renale. In cazul unor tulburari funcfionale renale sau hepatice severe, este necesara trecerea la insulina.

4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utili/are

Amaryl trebuie administrat cu pufin timp inainte sau in timpul mesei.

Daca mesele nu sunt luate la ore regulate sau sunt omise, tratamentul cu Amaryl poate determina hipoglicemie. Simptomele posibile ale hipoglicemiei includ: cefalee, foame intensa, greafa, varsaturi, apatie, somnolenfa, tulburari ale somnului, neliniste, agresivitate, tulburari de concentrare, ale atenfiei si ale timpului de reacfie, depresie , confuzie, tulburari vizuale si de vorbire, afazie, tremor, pareza, tulburari senzoriale, amefeala, senzafie de slabiciune, pierderea auto-controlului, delir, convulsii cerebrale, pierderea constientei mergand pana la si incluzand coma, respiratie superficiala si bradicardie. In plus, pot fi prezente semne de contrareglare adrenergica, cum sunt transpiratii, tegumente reci si umede, anxietate, tahicardie , hipertensiune arteriala, palpitafii, angina pectorala si aritmii.

Tabloul clinic al unei crize hipoglicemice severe poate fi asemanator cu cel al unui accident vascular cerebral.

Aproape intotdeauna, simptomele pot fi controlate imediat prin aportul rapid de carbohidrafi (zahar ). Indulcitorii artificiali nu au nici un efect.
Se cunoaste de la alte sulfoniluree ca, in pofida contra-masurilor initiale aplicate cu succes, hipoglicemia poate reapare
Hipoglicemia severa sau prelungita, controlata doar temporar prin ingestia unor cantitati obisnuite de glucide, necesita asistenta medicala imediata si, ocazional, spitalizare.

Factorii care favorizeaza hipoglicemia includ:
– lipsa cooperarii sau incapacitatea pacientului de a coopera (mai frecvent la pacientii varstnici),
– malnutritie, orar neregulat al meselor sau mese omise sau perioadele de post alimentar,
– modificari ale dietei,
– dezechilibru intre efortul fizic si aportul de carbohidrati,
– consumul de alcool etilic, in special in asociere cu mese omise,
– insuficienta renala,
– disfunctie hepatica grava,
– supradozaj cu Amaryl,
– anumite tulburari endocrine necompensate, care afecteaza metabolismul glucidic sau contrareglarea hipoglicemiei (de exemplu, in anumite tulburari ale functiei tiroidei si in insuficienta hipofizara anterioara sau in insuficienta corticosuprarenala),
– administrare concomitenta a altor medicamente (vezi pct. 4.5).
Tratamentul cu Amaryl necesita o monitorizare regulata a glicemiei si glicozuriei. In plus, se recomanda determinarea hemoglobinei glicozilate.

In timpul tratamentului cu Amaryl este necesara monitorizarea periodica hepatica si hematologica (mai ales leucocite si trombocite).

In conditii de stres (de exemplu, accidente, urgente chirugicale, infectii insotite de febra etc), poate fi indicata trecerea temporara la tratamentul cu insulina.

Nu a fost dobandita experienta privind utilizarea Amaryl la pacientii cu insuficienta hepatica severa sau la pacienti dializati. La pacientii cu insuficienta hepatica sau renala severe este indicata trecerea la tratamentul cu insulina.

La pacientii cu deficit de G6PD, tratamentul cu derivati de sulfoniluree poate duce la aparitia anemiei hemolitice. Avand in vedere faptul ca glimepirida apartine clasei derivatilor de sulfoniluree, este necesara prudenta la pacientii cu deficit de G6PD si luata in considerare o alternativa utilizarii unui medicament non-sulfonilureic.

Comprimatele de Amaryl contin lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza , deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie a glucozei-galactozei, nu trebuie sa utilizeze acest medicament .

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Daca glimepirida este administrata concomitent cu anumite alte medicamente, pot sa apara atat o crestere nedorita, cat si o scadere nedorita a actiunii hipoglicemiante a glimepiridei. Din acest motiv, alte medicamente trebuie sa se administreze numai dupa ce a fost informat medicul (sau daca medicul prescrie acest lucru).

Glimepirida este metabolizata de catre izoenzima 2C9 a citocromului P450 (CYP2C9). Este cunoscut ca metabolizarea sa este influentata de administrarea concomitenta de inductori (de exemplu, rifampicina) sau de inhibitori ai CYP2C9 (de exemplu, fluconazolul).

Rezultatele unui studiu de interactiune in vivo, raportat in literatura, arata ca ASC a glimepiridei este crescuta de aproximativ 2 ori de catre fluconazol, unul dintre cei mai puternici inhibitori CYP2C9.
Pe baza experientei cu glimepirida si cu alte sulfoniluree, trebuie mentionate interactiunile enumerate mai jos.

Poate sa apara potentarea efectului de scadere a glicemiei si, in consecinta, in unele situatii poate aparea hipoglicemia, atunci cand se administreaza unul din urmatoarele medicamente, ca de exemplu:
– fenilbutazona , azapropazona si oxifenbutazona,
– insulina si medicamente antidiabetice orale, cum este metformina,
– salicilati si acid p-aminosalicilic,
– steroizi anabolizanti si hormoni sexuali masculini,
– cloramfenicol , anumite sulfonamide cu actiune lunga, tetracicline, antibiotice chinolonice si claritromicina,
– anticoagulante cumarinice,
– fenfluramina,
– fibrati ,
– inhibitori ECA,
– fluoxetina, inhibitori MAO ,
– alopurinol, probenecid, sulfinpirazona,
– simpatolitice,
– ciclofosfamida, trofosfamida si ifosfamida,
– miconazol, fluconazol,
– pentoxifilina (doze mari parenteral),
– tritoqualina.
Diminuarea efectului de scadere a glicemiei si, in consecinta, valori crescute ale glicemiei pot sa apara daca se administreaza unul dintre urmatoarele medicamente, de exemplu:
– estrogeni sau progestogeni,
– diuretice saluretice, diuretice tiazidice,
– medicamente stimulatoare ale functiei tiroidiene, glucocorticoizi,
– derivati fenotiazinici, clorpromazina,
– adrenalina si simpatomimetice,
– acid nicotinic (doze mari) si derivati de acid nicotinic,
– laxative (utilizare indelungata),
– fenitoina , diazoxid,
– glucagon, barbiturice si rifampicina,
– acetazolamida.

Antagonistii H2, beta-blocantele, clonidina si rezerpina pot determina fie o potentare, fie o diminuare a efectului de scadere a glicemiei.

Sub influenta medicamentelor simpatolitice, cum sunt beta-blocantele, clonidina , guanetidina si rezerpina, semnele contrareglarii adrenergice a hipoglicemiei pot fi reduse sau absente.

Aportul de alcool etilic poate potenta sau diminua actiunea hipoglicemianta a glimepiridei intr-un mod imprevizibil.
Glimepirida poate fie sa potenteze, fie sa reduca efectele derivatilor cumarinici.

4.6 Sarcina si alaptarea
Sarcina
Riscuri legate de diabetul zaharat
Valorile anormale ale glicemiei din timpul sarcinii sunt asociate cu o incidenta mai mare a anomaliilor congenitale si mortalitatii perinatale. De aceea, valoarea glicemiei trebuie monitorizata cu atentie in timpul sarcinii, pentru a evita riscul teratogen . In asemenea situafii, este necesar sa se utilizeze insulina. Pacientele care intenfioneaza sa ramana gravide trebuie sa comunice medicului acest lucru.

Riscuri legate de glimepirida
Nu exista date adecvate privind utilizarea glimepiridei la gravide. Studiile la animale au evidenfiat efecte toxice asupra funcfiei de reproducere, care sunt probabil legate de acfiunea farmacologica (hipoglicemie) a glimepiridei (vezi pct. 5.3).

In consecinfa, glimepirida nu trebuie utilizata pe toata perioada sarcinii.

In cazul tratamentului cu glimepirida, daca pacienta intenfioneaza sa ramana gravida sau daca este diagnosticata o sarcina, trebuie sa se treaca cat mai curand posibil la tratamentul cu insulina.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca substanfa este excretata in laptele matern. Glimepirida se excreta in laptele femelelor de sobolan. Deoarece alte sulfoniluree sunt excretate in laptele uman si deoarece exista risc de hipoglicemie la sugari, alaptarea este contraindicata in timpul tratamentului cu glimepirida.

4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii privind capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Capacitatea de concentrare si de reacfie a pacientilor poate fi afectata ca urmare al hipoglicemiei sau hiperglicemiei sau, de exemplu, ca urmare a tulburarilor de vedere. Aceasta poate constitui un risc in situafii in care aceste capacitafi au o importanfa speciala (de exemplu, conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje).

Pacientii trebuie sfatuiti sa ia masuri de precaufie pentru a evita hipoglicemia in timp ce conduc vehicule. Acest aspect este deosebit de important mai ales in cazul persoanelor cu simptome reduse sau absente de avertizare a hipoglicemiei sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. In aceste condifii, este necesar sa se ia in considerare oportunitatea recomandarii de a nu conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reactii adverse
Urmatoarele reacfii adverse au la baza experienta cu Amaryl sau alte sulfoniluree. Tulburari hematologice si limfatice
Rare: trombocitopenie , leucopenie, granulocitopenie , agranulocitoza, eritropenie , anemie hemolitica si pancitopenie care sunt , in general, reversibile dupa intreruperea tratamentului.

Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare: vasculita leucocitoclastica, reacfii de hipersensibilitate usoare care pot evolua pana la reacfii grave cu dispnee, scaderea tensiunii arteriale si, uneori, soc .

Sunt posibile alergii incrucisate cu alte sulfoniluree, sulfonamidele sau substanfele inrudite.

Tulburari metabolice si de nutrifie Rare: hipoglicemia.
Aceste reacfii hipoglicemice apar, in cea mai mare parte, imediat, pot fi severe si nu sunt intotdeauna usor de corectat. Aparifia acestor reacfii depinde, ca si in cazul altor tratamente hipoglicemiante, de factori individuali, cum sunt obiceiurile alimentare si dozele (vezi in continuare si pct. 4.4).

Tulburari oculare
Pot sa apara, mai ales la inifierea tratamentului, tulburari vizuale, tranzitorii, datorate modificarilor valorilor glicemiei.
Tulburari gastro-intestinale
Foarte rare: greata , varsaturi, diaree, distensie abdominala, disconfort abdominal si durere abdominala, care rareori determina intreruperea tratamentului.

Tulburari hepatobiliare
Cresterea valorilor concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice.
Foarte rare: modificari anormale ale functiei hepatice (de exemplu, cu colestaza si icter), hepatita si insuficienta hepatica.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Pot sa apara reactii de hipersensibilitate la nivelul tegumentelor, cum sunt prurit, eruptii cutanate tranzitorii, urticarie si fotosensibilitate .

Investigate diagnostice
Foarte rare: scaderea concentratiilor plasmatice de sodiu . 4.9 Supradozaj
Dupa ingestia unei supradoze, poate sa apara hipoglicemie, cu durata de 12 pana la 72 de ore si care poate sa reapara dupa recuperarea initiala. Simptomele pot sa nu fie prezente timp de pana la 24 de ore dupa ingestie. In general, se recomanda supravegherea in spital. Pot aparea greata , varsaturi si dureri epigastrice. In general, hipoglicemia poate fi insotita de semne neurologice, cum sunt neliniste, tremor, tulburari vizuale, tulburari de coordonare, somnolenta, coma si convulsii.

Tratamentul consta, in principal, in prevenirea absorbtiei prin inducerea de varsaturi, apoi administrarea de apa sau limonada cu carbune activat (adsorbant) si sulfat de sodiu (laxativ). Daca au fost ingerate cantitati mari, este indicat lavajul gastric, urmat de administrarea de carbune activat si sulfat de sodiu . In caz de supradozaj (sever), se recomanda spitalizarea intr-o unitate de terapie intensiva. Se incepe administrarea de glucoza cat mai curand posibil, daca este necesar printr-o injectare intravenoasa in bolus de 50 ml solutie 50%, urmat de administrarea de solutie 10%, in perfuzie, cu monitorizarea stricta a glicemiei. In continuare, tratamentul trebuie sa fie simptomatic.

In mod special, in cazul tratamentului hipoglicemiei la sugari si copii mici, datorata ingestiei accidentale de Amaryl, doza de glucoza administrata trebuie atent monitorizata, pentru a evita posibilitatea producerii unei hiperglicemii periculoase. Glicemia trebuie monitorizata atent.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antidiabetice orale, sulfonamide , derivati de uree , codul ATC: A10BB12.
Glimepirida este o substanta cu actiune de scadere a glicemiei, activa pe cale orala, care apartine clasei sulfoniluree. Poate fi utilizata in diabetul zaharat non-insulinodependent.

Glimepirida actioneaza in principal prin stimularea eliberarii de insulina din celulele beta pancreatice. Similar altor sulfoniluree, acest efect se bazeaza pe cresterea sensibilitatii celulelor beta pancreatice la stimulul fiziologic, glucoza. In plus, glimepirida pare sa aiba efecte extrapancreatice pronuntate, mentionate si in cazul celorlalte sulfoniluree.

Eliberarea de insulina

Sulfonilureele regleaza secretia de insulina prin inchiderea canalelor de potasiu ATP -dependente din membrana celulelor beta. Inchiderea canalelor de potasiu induce depolarizarea membranei celulei beta, determinand – prin deschiderea canalelor de calciu – un influx crescut al calciului in celula. Aceasta determina eliberarea de insulina prin exocitoza.
Glimepirida se leaga cu o viteza mare de disociere de o proteina a membranei celulei beta care este asociata cu canalele de potasiu ATP -dependente, dar care este diferita de locul obisnuit de legare al sulfonilureelor.

Activitate extrapancreatica

Efectele extrapancreatice sunt reprezentate, de exemplu, de o imbunatafire a sensibilitafii fesuturilor periferice la insulina si o scadere a captarii insulinei de catre ficat.
Captarea de glucoza din sange in muschiul periferic si fesutul adipos are loc cu ajutorul unor proteine speciale de transport, localizate in membrana celulara. Transportul glucozei in aceste fesuturi constituie etapa limitanta in utilizarea glucozei. Glimepirida creste foarte repede numarul moleculelor de transport activ al glucozei prin membranele celulelor musculare si adipoase, determinand stimularea captarii glucozei.

Glimepirida creste activitatea fosfolipazei C glicozil-fosfatidilinozitol specifice, ceea ce poate fi corelat cu lipogeneza si glicogenogeneza induse iatrogen in celulele adipoase si in celulele musculare izolate.
Glimepirida inhiba sinteza de glucoza la nivelul ficatului prin cresterea concentrafiei intracelulare de fructozo-2,6-bifosfat, care la randul sau inhiba gluconeogeneza .

Considerafii generale

La persoanele sanatoase, doza orala minima eficace este de aproximativ 0,6 mg. Efectul glimepiridei este dependent de doza si reproductibil. Raspunsul fiziologic la exercifiile fizice intense, scaderea secrefiei de insulina, este prezent si sub tratament cu glimepirida.

Nu a existat o diferenfa semnificativa in ceea ce priveste efectul, indiferent daca glimepirida a fost administrata cu 30 de minute sau imediat dupa masa. La pacientii cu diabet zaharat, se poate obfine un bun control metabolic pe parcursul a 24 de ore, cu o singura doza zilnica.

Desi metabolitul hidroxilat al glimepiridei determina o mica, dar semnificativa, scadere a glicemiei la persoanele sanatoase, acesta este raspunzator numai de o mica parte din efectul total al medicamentului.

Tratament asociat cu metformina

In cadrul unui studiu, s-a demonstrat un control metabolic imbunatafit in cazul tratamentului concomitent cu glimepirida comparativ cu metformina administrata in monoterapie la pacientii cu control glicemic inadecvat la doza zilnica maxima de metformina.

Tratament asociat cu insulina

Datele privind tratamentul asociat cu insulina sunt limitate. La pacientii cu control glicemic inadecvat la doza maxima de glimepirida, poate fi inifiata asocierea cu insulina. In doua studii, cu aceasta asociere s-a obfinut aceeasi imbunatafire a controlului metabolic ca in cazul insulinei in monoterapie; in asocieri a fost necesara o doza medie mai mica de insulina.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenfi
Un studiu clinic controlat activ (glimepirida pana la 8 mg pe zi sau metformina pana la 2000 mg pe zi) cu durata de 24 de saptamani a fost efectuat la 285 de copii (cu varstele cuprinse intre de 8-17 ani) cu diabet zaharat de tip 2.
Atat glimepirida cat si metformina au aratat o scadere semnificativa a HbA1c fafa de valoarea inifiala [glimepirida – 0,95 (se 0,41); metformina -1,39 (se 0,40)]. Totusi, glimepirida nu a intrunit criteriul de non-inferioritate fata de metformina in ceea ce priveste modificarea medie a HbA1c fata de valoarea initiala. Diferenta intre tratamente a fost de 0,44% in favoarea metforminei. Limita superioara (1,05) a intervalului de incredere de 95% pentru diferenta nu a fost sub limita de 0,3% a non-inferioritatii. Dupa tratamentul cu glimepirida, nu s-au observat probleme noi de siguranta la copii comparativ cu adultii cu diabet zaharat de tip 2. Nu sunt disponibile date de siguranta si eficacitate pe termen lung, la copii si adolescenti.

5.2 Proprietati farmacocinetice

Absorbtie : Biodisponibilitatea glimepiridei este completa dupa administrarea orala. Ingestia alimentelor nu are influenta relevanta asupra absorbtiei, doar viteza de absorbtie este usor diminuata. Concentratiile plasmatice maxime (Cmax) sunt atinse dupa aproximativ 2,5 ore de la administrarea orala (cu o medie de 0,3 ug/ml la administrarea repetata a 4 mg pe zi) si exista o relatie liniara intre doza si Cmax si ASC (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp).
Distributie: Glimepirida are un volum de distributie foarte mic (aproximativ 8,8 litri), aproape egal cu spatiul de distribute al albuminei; se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (peste 99%) iar clearance -ul este mic (circa 48 ml /min).
La animale, glimepirida se excreta in lapte. Glimepirida traverseaza bariera feto-placentara. Trecerea barierei hemato-encefalice se face in proportie mica.

Biotransformare si eliminare : timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare , care este relevant pentru concentratiile plasmatice in conditiile administrarii de doze multiple, este in jur de 5 pana la 8 ore. Dupa doze mari, au fost observati timpi de injumatatire plasmatica usor prelungiti. Dupa administrarea unei singure doze de glimepirida marcata cu izotop radioactiv, 58% din radioactivitate s-a regasit in urina si 35% in materiile fecale. In urina nu s-a detectat substanta sub forma nemodificata. Atat in urina , cat si in materiile fecale, au fost identificati doi metaboliti- cel mai probabil rezultati din metabolizarea hepatica (principala enzima este CYP2C9)- metabolitul hidroxi si metabolitul carboxi. Dupa administrarea orala de glimepirida, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al acestor metaboliti a fost de la 3 la 6, respectiv de la 5 la 6 ore.

Compararea dozelor unice cu cele repetate, nu a evidentiat diferente semnificative ale parametrilor farmacocinetici, iar variabilitatea intraindividuala a fost foarte mica. Nu exista acumulare relevanta.

Grupe speciale de pacienti
Parametrii farmacocinetici au fost similari la femei si barbati si, de asemenea, la pacientii tineri si varstnici (peste 65 de ani). La pacientii cu clearance mic al creatininei, a fost observata o tendinta de crestere a clearance -ului glimepiridei si de scadere a concentratiei plasmatice medii, rezultand, cel mai probabil ca urmare a unei eliminari mai rapide datorita unei legari in proportie mai mica de proteinele plasmatice. Eliminarea renala a celor doi metaboliti a fost afectata. In general, la acesti pacienti nu se asteapta la nici un risc suplimentar de acumulare.
La cinci pacienti fara diabet zaharat dupa o interventie chirurgicala de canal biliar, parametrii farmacocinetici au fost similari cu cei observati la persoanele sanatoase.

Copii si adolescenti
Un studiu in conditii de aport alimentar, care a investigat farmacocinetica , siguranta si tolerabilitatea unei doze unice de 1 mg glimepirida la 30 de copii si adolescenti (4 copii cu varstele cuprinse intre 10¬12 ani si 26 de adolescenti cu varstele cuprinse intre 12-17 ani) cu diabet zaharat de tip 2, a aratat valorile medii ale AUC(0-last), Cmax si t1/2 similare cu cele observate anterior la adulti.

5.3 Date preclinice de siguranta
Efectele preclinice observate au aparut la expuneri semnificativ mai mari decat expunerea maxima la om , astfel incat prezinta relevanta mica pentru utilizarea clinica, sau acestea au fost determinate de actiunea farmacodinamica a substantei (hipoglicemie). Aceasta constatare se bazeaza pe studii conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere. In studiile de toxicitate
asupra functiei de reproducere (de embriotoxicitate, teratogenitate si toxicitate asupra dezvoltarii), reactiile adverse observate au fost considerate a fi secundare efectului hipoglicemiant induse de substanta la mama si la descendenti.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Lactoza monohidrat, amidonglicolat de sodiu (tip A), stearat de magneziu , celuloza microcristalina, povidona 25000

Amaryl 1 mg: oxid rosu de fer (E 172),
Amaryl 2 mg: oxid galben de fer (E 172), indigotina (E 132),
Amaryl 3 mg: oxid galben de fer (E 172),
Amaryl 4 mg: indigotina (E 132),
Amaryl 6 mg: galben amurg FCF (E 110).
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate
Amaryl 1 mg, 2 mg, 3 mg si 4 mg: 3 ani Amaryl 6 mg: 2 ani

6.4 Precautii speciale pentru pastrare

Amaryl 1 mg, 2 mg, 3 mg si 4 mg: A se pastra la temperaturi sub 30°C. Amaryl 6 mg: A se pastra la temperaturi sub 25°C.
A se pastra in ambalajul original.

6.5 Natura si continutul ambalajului
Blistere PVC/Aluminiu
14, 20, 28, 30, 50%