Indicatii: Androbloc 150 mg este indicat, fie in monoterapie, fie ca adjuvant in prostatectomia totala sau in radioterapie la pacientii cu cancer de prostata in stadiu local avansat care prezinta risc crescut de progresie a bolii
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare comprimat contine bicalutamida 150 mg. Excipienti: contine lactoza monohidrat 181 mg Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat filmat
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare alba, marcat cu „BCM 150″ pe o fata.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Androbloc 150 mg este indicat, fie in monoterapie, fie ca adjuvant in prostatectomia totala sau in radioterapie la pacientii cu cancer de prostata in stadiu local avansat care prezinta risc crescut de progresie a bolii (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze si mod de administrare
Barbati adulti, inclusiv pacienti varstnici: 50 mg (1 comprimat) o data pe zi, la aceeasi ora (de obicei dimineata sau seara).
Copii si adolescenti: Bicalutamida nu este indicata la copii si adolescenti. Comprimatele trebuie inghitite intregi cu lichid. Durata minima a tratamentului este de doi ani. Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala. Nu exista experienta privind utilizarea bicalutamidei la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance -ul creatininei < 30 ml /min.) (vezi pct. 4.4).
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara. Se poate produce acumularea substantei active la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (vezi pct.
4.4).
4.3 Contraindicatii
Bicalutamida este contraindicata la femei si copii.
Androbloc 150 mg nu trebuie utilizat la pacientii cu hipersensibilitate la bicalutamida sau la oricare dintre excipienti.
Bicalutamida nu trebuie utilizata concomitent cu terfenadina, astemizol si cisaprida (vezi pct. 4.5). Bicalutamida nu trebuie utilizata in cazuri de insuficienta hepatica severa.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Bicalutamida este metabolizata in mare parte in ficat. Datele disponibile sugereaza ca eliminarea poate fi mai lenta la pacientii cu insuficienta hepatica severa, ceea ce poate duce la acumularea crescuta a substantei active. Este necesara prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa in cazul administrarii bicalutamidei. Medicamentul este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3).
Modificari hepatice severe au fost observate rar in timpul utilizarii medicamentului si in acest caz este necesara intreruperea tratamentului cu bicalutamida.
Testarea periodica a functiei hepatice trebuie avuta in vedere datorita posibilelor modificari hepatice. Majoritatea modificarilor apar in primele 6 luni de la initierea terapiei cu bicalutamida. In cazul in care boala evolueaza, odata cu cresterea PSA, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bicalutamida.
Deoarece nu exista experienta cu privire la utilizarea bicalutamidei la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance -ul creatininei < 30 ml /min), bicalutamida trebuie utilizata cu precautie la acesti pacienti.
S-a demonstrat ca bicalutamida inhiba citocromul P450 (CYP 3A4), astfel incat sunt necesare precautii la administrarea concomitenta cu medicamente metabolizate predominant de CYP 3A4, (vezi
pct. 4.3 si 4.5).
La pacientii cu boala cardiaca se recomanda monitorizarea periodica a functiei cardiace.
Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza , deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament .
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Studiile in vitro au aratat faptul ca enantiomerul R al bicalutamidei actioneaza ca un inhibitor al CYP 3A4 avand efecte inhibitoare mai mici asupra activitatii CYP 2C9, 2C19 si 2D6.
Desi studiile in vitro au indicat posibilitatea ca bicalutamida sa inhibe citocromul 3A4, un numar de studii clinice au aratat ca pentru majoritatea medicamentelor metabolizate de catre citocromul P450 scala acestei inhibari este probabil clinic nesemnificativa.
Cu toate acestea, pentru medicamentele cu un indice terapeutic ingust metabolizate in ficat, inhibarea CYP 3A4 determinata de bicalutamida poate fi relevanta. De aceea, utilizarea concomitenta de terfenadina, astemizol si cisaprida este contraindicata.
Este necesara prudenta la administrarea concomitenta a bicalutamidei cu medicamente cum sunt ciclosporina si blocantele canalelor de calciu. Poate fi necesara reducerea dozelor pentru aceste medicamente, in special daca exista dovezi ale cresterii efectelor sau unor reactii adverse ale medicamentelor. Pentru ciclosporina, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice si a starii clinice a pacientilor la initierea sau intreruperea terapiei cu bicalutamida.
Este necesara prudenta si in cazul administrarii de bicalutamida pacientilor care utilizeaza medicamente care inhiba procesul de oxidare la nivelul ficatului, de exemplu cimetidina sau ketoconazolul. Aceasta poate duce la cresterea valorilor concentratiei plasmatice a bicalutamidei, care teoretic ar putea conduce la o crestere a reactiilor adverse.
Studiile in vitro au demonstrat ca bicalutamida poate deplasa anticoagulantul cumarinic, warfarina , de pe locul de legare de proteinele plasmatice. Prin urmare, este recomandat sa se monitorizeze cu atentie timpul de protrombina, daca se initiaza utilizarea bicalutamidei la pacienti tratati deja cu anticoagulante cumarinice.
4.6 Sarcina si alaptarea
Bicalutamida este contraindicata la femei si nu trebuie administrata gravidelor sau mamelor care alapteaza.
Fertilitate
In studiile la animale a fost observata alterarea reversibila a fertilitatii masculine (vezi pct. 5.3). La barbat poate fi presupusa o perioada de scadere a fertilitatii sau de infertilitate.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Este improbabil ca bicalutamida sa influenteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie notat ca in mod ocazional pot aparea ameteli sau somnolenta. Pacientii afectati trebuie sa fie precauti.
4.8 Reactii adverse
Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (>1/10 din pacientii tratati), frecvente (>1/100 si <1/10 din pacientii tratati), mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100 din pacientii tratati), rare (>1/10000 si <1/1000 din pacientii tratati), foarte rare (<1/10000 din pacientii tratati).
Suplimentar, urmatoarele reactii adverse au fost raportate in studiile clinice in timpul tratamentului cu bicalutamida asociata sau nu cu un analog LHRH (conform investigatorilor, ca reactii adverse posibile cu frecventa.
Tulburari hematologice si limfatice Frecvente: anemie Foarte rare: trombocitopenie
Tulburari metabolice si de nutritie Frecvente: diabet zaharat, crestere ponderala Mai putin frecvente: anorexie, hiperglicemie, pierdere in greutate
Tulburari ale sistemului nervos Frecvente: ameteli, insomnie Mai putin frecvente: somnolenta
Tulburari cardiace
Foarte rare: insuficienta cardiaca, angina pectorala, tulburari de conducere, inclusiv prelungirea intervalelor of PR si QT, aritmii si modificari nespecifice ale ECG
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Mai putin frecvente: dispnee
Tulburari gastro-intestinale Frecvente: constipatie
Mai putin frecvente: xerostomie, dispepsie, flatulenta
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Frecvente: eruptii cutanate tranzitorii, transpiratii, hirsutism Mai putin frecvente: alopecie
Tulburari renale si ale cailor urinare Mai putin frecvente: nicturie
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Foarte frecvente: scaderea libidoului, disfunctie erectila, impotenta
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Frecvente: edeme, dureri generalizate, dureri pelvine, frisoane
Mai putin frecvente: durere abdominala, durere toracica si cefalee, dorsalgii, dureri cervicale. 4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. Deoarece bicalutamida apartine grupei compusilor anilidici, exista un risc teoretic de aparitiei a methemoglobinemiei. Methemoglobinemia a fost observata la animale dupa supradozaj. Ca urmare, un pacient cu intoxicatie acuta poate fi cianotic. Nu exista antidot specific ; tratamentul trebuie sa fie simptomatic. Este improbabil ca dializa sa fie utila, deoarece bicalutamida se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice si nu este regasita nemodificata in urina . Este indicata terapia generala de sustinere, inclusiv monitorizarea frecventa a semnelor vitale.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Codul ATC: L02BB03
Grupa farmacoterapeutica: antagonist ai hormonilor si substante inrudite, antiandrogeni.
Bicatulamida este un antiandrogen nesteroidian; nu are efect suplimentar endocrin . Se leaga de receptorii androgenici fara activarea expresiei genice, inhiband astfel stimularea androgenica. Rezultatul acestei inhibari este regresiunea tumorilor de prostata. Din punct de vedere clinic, intreruperea terapiei la unii pacienti poate duce la manifestari de tipul sindromului de intrerupere antiandrogenic.
Bicatulamida este un amestec racemic cu efect antiandrogen, care este prezenta aproape exclusiv ca enantiomer R.
Intr-o analiza combinata a 3 studii controlate cu placebo, dublu-orb, la care au participat 8113 pacienti, Androbloc 150 mg a fost studiat ca tratament pentru pacientii cu cancer de prostata fara metastaze, localizat (T1-T2, N0 sau NX, M0) sau avansat local (T3-T4, orice N, M0; T1-T2, N+, M0), in care bicalutamida a fost administrata ca terapie hormonala imediata sau ca adjuvant in prostatectomia totala sau radioterapie (radiatie externa in principal). La o urmarire mediana de 7,4 ani, 27,4 % si 30,7% dintre toti pacientii tratati cu bicalutamida, respectiv cu placebo, au manifestat o progresie obiectiva a bolii.
O reducere a riscului de progresie obiectiva a bolii a fost observata la majoritatea pacientilor, dar a fost evidenta la cei cu cel mai mare risc de progresie a bolii. Prin urmare, medicii clinicieni pot decide daca strategia medicala optima pentru un pacient cu un risc micde progresie a bolii, in special in tratamentul adjuvant care urmeaza prostatectomiei totale, poate fi de a amana terapia hormonala pana cand apar semne de progresie a bolii.
Nu au fost observate diferente privind supravietuirea globala la o urmarire mediana de 7,4 ani cu 22,9% mortalitate (RR=0.99; II 95% 0,91 la 1,09). Cu toate acestea, anumite tendinte au fost evidente in analizele exploratorii pe subgrupe.
Date privind supravietuirea fara progresia bolii si supravietuirea globala a pacientilor cu boala avansata local sunt prezentate pe scurt in urmatoarele tabele:
La pacientii cu boala localizata tratati cu bicalutamida in monoterapie, nu a existat o diferenta semnificativa in supravietuirea fara progresia bolii. La acesti pacienti a existat, de asemenea, o tendinta de scadere a supravietuirii comparativ cu pacientii carora li s-a administrat placebo (RR=1,16; 95% II 0,99 pana la 1,37). Astfel, raportul beneficiu-risc in utilizarea bicalutamidei nu a fost considerat favorabil la acest grup de pacienti.
Eficacitatea bicalutamidei 150 mg in tratamentul pacientilor cu carcinom de prostata avansat local fara metastaze, la care a fost recomandata de electie terapia hormonala, a fost evaluata separat utilizand o meta-analiza a doua studii cu 480 pacienti netratati cu carcinom de prostata fara metastaze (M0). La o mortalitate de 56% nu a fost observata o diferenta statistic semnificativa, nici in ceea ce priveste supravietuirea (RR=1,05 (II=0,81-1,36), p=0,669), nici in ceea ce priveste timpul pana la progresie (RR=1.20 (II 0,96-1,51), p=0,107), intre grupurile tratate cu bicalutamida 150 mg si grupul tratat prin orhidectomie. In general, a fost observata o tendinta in favoarea bicalutamidei 150 mg fata de orhidectomie, in ceea ce priveste calitatea vietii, cu apetit sexual (p=0,029) si forma fizica (p=0,046) semnificativ statistic mai mari la subgrupele la care aceste date au fost disponibile.
O analiza asociata a 2 studii clinice cu 805 pacienti cu carcinom de prostata cu metastaze (M1), netratati inca, cu o rata de mortalitate estimata de 43%, a demonstrat ca tratamentul cu bicalutamida 150 mg este mai putin eficace decat orhidectomia in ceea ce priveste timpul de supravietuire (RR = 1,30 [intervalul de incredere 1,04 – 1,65]), unde, aceasta diferenta estimata se ridica la 42 zile la un timp de supravietuire mediu de 2 ani.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Bicalutamida este bine absorbita dupa administrarea orala. Nu exista dovezi ale unui efect relevant clinic al alimentelor asupra biodisponibilitatii.
Enantiomerul S este rapid excretat comparativ cu enantiomerul R, al carui timp de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ o saptamana.
In urma administrarii bicalutamidei regulat, zilnic, valorile concentratiei plasmatice ale enantiomerului R comparativ cu ale enantiomerului S, sunt de aproximativ 10 ori mai mari, datorita timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare lent.
Concentratia plasmatica de enantiomer R atinge aproximativ 9 micrograme/ml in cazul administrarii zilnice a dozei de 50 mg bicalutamida. Din numarul total de enantiomeri prezenti in plasma la starea de echilibru exista 99% enantiomer R, care are un rol dominant in efectul terapeutic.
Farmacocinetica enantiomerului R nu este influentata de varsta, insuficienta renala sau insuficienta hepatica usoara pana la moderata. S-a aratat ca la pacientii cu insuficienta hepatica severa, eliminarea enantiomerului R este mai lenta.
Bicalutamida se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (amestec racemic 96%, enantiomerul R 99,6%) si este metabolizata marcat (prin oxidare si glucuronoconjugare): metabolitii sai sunt excretati renal si biliar in proportii aproximativ egale. Dupa eliminarea biliara, se produce hidroliza metabolitilor glucuronoconjugati. Bicalutamida metabolizata este rar prezenta in urina .
O concentratie medie de 4,9 ug/ml de R-bicatulamida a fost gasita in sperma barbatilor care au utilizat bicalutamida 150 mg. Doza de bicalutamida care se poate transfera la femeie prin raportul sexual este mica si fluctueaza in jurul cifrei de 0,3 ug/kg. Aceasta cantitate este mai mica decat doza necesara pentru a determina modificari la puii de animale utilizati in laborator pentru testari.
5.3 Date preclinice de siguranta
Bicalutamida este un antagonist deplin si potent al receptorilor androgenici in studiile experimentale la animale si om . Principala actiune farmacologica secundara este inductia la nivel hepatic a oxidazelor cu functii mixte dependente de CYP450. Inductia enzimatica nu a fost observata la om . Organele tinta modificate, incluzand inductia tumorala (celule Leydig , glanda tiroida, ficat) la animale sunt cert legate de actiunea farmacologica principala si secundara a bicalutamidei. Inductia enzimatica nu a fost observata la barbati si niciuna dintre aceste descoperiri nu este considerata ca avand relevanta in tratamentul pacientilor cu cancer de prostata. Atrofia tubilor seminiferi este un efect de clasa predictiv la antiandrogeni si a fost observat la toate speciile examinate. Reversibilitatea totala a atrofiei testiculare a fost obtinuta la 24 saptamani, conform unui studiu de 12 saptamini privind toxicitatea dupa doze repetate la sobolani, desi, reversibilitatea
functionala a fost evidenta in studii de 7 saptamani privind toxicitatea asupra functiei de reproducere dupa terminarea unei perioade de 11 saptamani de tratament . Trebuie luata in consideratie o perioada de fertilitate scazuta sau infertilitate la barbati.
Studiile privind genotoxicitatea nu au evidentiat niciun potential mutagen pentru bicalutamida.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Nucleul comprimatului: Lactoza monohidrat Povidona K-29/32 Crospovidona Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu Film:
Lactoza monohidrat Hipromeloza Dioxid de titan (E 171) Macrogol 4000
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
Acest medicament nu necesita conditii speciale pentru pastrare.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Cutie cu blister din PVC-PE-PVDC/Al.
Ambalajul contine 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100 140, 200 sau 280 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fara cerinte speciale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H. Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Austria
