Indicatii: Episoade depresive majore.

ARGOFAN 150 SR, 150 mg, comprimate cu eliberare prelungita
ARGOFAN 75 SR, 75 mg, comprimate cu eliberare prelungita

 2. COMPOZITIA CANTITATIVA SI CALITATIVA

ARGOFAN 150 SR: un comprimat cu eliberare prelungita contine clorhidrat de venlafaxina169,7 mg echivalent cu venlafaxina 150 mg.
ARGOFAN 75 SR: un comprimat cu eliberare prelungita contine clorhidrat de venlafaxina 84,84 mg echivalent cu venlafaxina 75 mg.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat cu eliberare prelungita
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare alba pana la aproape alba, cu diametrul de 10 mm (concentratia de 75 mg) sau 11 mm (concentratia de 150 mg).

 4. DATE CLINICE
4.1. Indicatii terapeutice
– Episoade depresive majore.
– Tratamentul pe termen scurt al tulburarii de anxietate generalizata.
– Tratamentul pe termen scurt al tulburarii de anxietate sociala/fobie sociala.
– Tratamentul tulburarilor de panica, cu sau fara agorafobie.

 4.2. Doze si mod de administrare

Doza uzuala recomandata de Argofan SR utilizata in tratamentul depresiei este de 75 mg, administrata o data pe zi. Dupa 2 saptamani, daca este necesara o imbunatatire clinica suplimentara, doza poate fi crescuta la 150 mg, administrata o data pe zi. Doza poate fi crescuta in continuare, conform cerintelor, pana la 225 mg pe zi la pacientii cu depresie moderata si pana la 375 mg pe zi la pacientii cu depresie severa. Marirea dozei trebuie sa se faca treptat, cu cresteri de pana la 75 mg pe zi si trebuie efectuata la intervale de aproximativ doua saptamani sau mai mult, dar nu mai putin de 4 zile, intre fiecare crestere. La doza de 75 mg actiunea antidepresiva a fost observata dupa 2 saptamani de tratament . Doza uzuala recomandata de Argofan SR pentru tratamentul tulburarii de anxietate sociala si al tulburarii de anxietate generalizata este de 75 mg, administrata o data pe zi. Daca dupa 2 saptamani este necesara o imbunatatire clinica suplimentara, doza poate fi crescuta la 150 mg, administrata o data pe zi. Daca este necesar, doza poate fi crescuta, in continuare, pana la 225 mg, administrata o data pe zi. Cresterea dozei trebuie sa se faca treptat, la intervale de aproximativ doua saptamani sau mai mult, dar nu mai putin de 4 zile, intre fiecare crestere. In cazul tulburarilor de anxietate generalizata, nu a fost demonstrata eficacitatea tratamentului cu o durata mai mare de 8 saptamani.
Eficacitatea venlafaxinei in tratamentul tulburarii de anxietate sociala a fost demonstrate in patru studii placebo controlate, cu durata de 12 saptemani. Eficacitatea pe termen lung nu a fost stabilita.

Activitatea anxiolitica, la doza de 75 mg, a fost observate dupa 1 saptamana de tratament .

In tratamentul tulburarilor de panica, doza recomandata este de 75 mg pe zi, administrata o data pe zi. In timpul primelor 4-7 zile doza este de 37,5 mg. Ulterior, doza trebuie crescuta pana la 75 mg, o data pe zi. In cazul in care aceasta doza nu este adecvata pentru obtinerea unui raspuns clinic, doza zilnica poate fi crescuta, ulterior, pana la doza maxima recomandata de Argofan SR, 225 mg, administrata o data pe zi. Marirea dozei trebuie sa se faca treptat, cu cresteri de pana la 75 mg pe zi si trebuie efectuata la intervale de aproximativ 2 saptamani sau mai mult, dar nu mai putin de 4 zile, intre fiecare crestere.
Se recomanda ca Argofan SR sa fie administrat o data pe zi ,in timpul mesei. Fiecare comprimat trebuie inghitit intreg, cu lichid. Comprimatul nu trebuie divizat, zdrobit, mestecat sau dizolvat in apa. Argofan SR trebuie administrat o data pe zi, la aproximativ aceeasi ora, dimineata sau seara.

Pacientii care sunt tratati in mod obisnuit cu comprimate conventionale de venlafaxina (Argofan) pot fi trecuti la administrarea de comprimate cu eliberare prelungita Argofan SR, la doza cea mai apropiata, echivalenta dozei zilnice anterioare (mg pe zi). Cu toate acestea, pot fi necesare ajustari individuale ale dozelor.

Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica
In cazul insuficientei renale, cu rata de filtrare glomerulara de 10-70 ml /min, doza zilnica trebuie sa fie redusa cu 25-50%. La pacientii carora li se efectueaza hemodializa, doza zilnica totala de venlafaxina trebuie sa fie redusa cu 50%. Venlafaxina nu trebuie administrata inainte de finalizarea sedintei de dializa.

In cazul insuficientei hepatice moderate, doza zilnica totala trebuie sa fie redusa cu 50%. La unii pacienti poate fi necesara o reducere a dozei mai mare de 50%.

Doze la pacientii varstnici
La pacientii varstnici tratamentul trebuie initiat cu cea mai mica doza recomandata. In cursul individualizarii dozajului pacientii trebuie monitorizati cu atentie atunci cand este necesara o crestere a dozei.

Doze la copii
Siguranta si eficacitatea nu au fost stabilite la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani si, in consecinta, nu este recomandata administrarea de venlafaxina la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.

Pacienti cu risc crescut de suicid
Pacientii cu risc crescut de suicid trebuie monitorizati strict in fazele initiale ale tratamentului si dupa modificarile dozelor (vezi pct. 4.4).

Durata minima a tratamentului depresiei este de 6-8 saptemani, totusi sunt necesare, de regula, 6 luni si, ulterior, terapia cu Argofan SR este continuata in majoritatea cazurilor, pentru a preveni recurenta depresiei.

Este general acceptat faptul ca episoadele acute de tulburare depresiva necesita cateva luni sau mai mult de terapie sustinuta.

Intreruperea tratamentului cu Argofan SR
La intreruperea terapiei cu Argofan SR este necesara scaderea treptata a dozei, pentru a reduce riscul aparitiei simptomelor sindromului de intrerupere. Durata necesara reducerii dozei poate varia de la un pacient la altul, in functie de doza utilizata si de durata tratamentului. La pacientii tratati cu Argofan SR, mai mult de 6 saptamani, dozele trebuie reduse treptat, in decursul a cel putin doua saptamani.

4.3. Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti. Administrarea concomitenta de venlafaxina si inhibitori de monoaminooxidaza (MAO ). Venlafaxina nu trebuie utilizata la pacientii cu boala cardiaca, de exemplu insuficienta cardiaca, boala coronariana, anumite anormalitati ECG incluzand prelungirea intervalului QT, pacienti cu dezechilibru electrolitic sau la pacienti cu hipertensiune arteriala necontrolata (vezi pct. 4.4).
4.4. Atentionari si precautii speciale pentru utili/are
Suicid/ideatie suicidara sau agravare a starii clinice
Depresia se asociaza cu cresterea riscului de ideatie suicidara, auto-vatamare si suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se mentine pana la aparitia unor semne consistente de remisiune. Data fiind posibilitatea ca situatia sa nu se amelioreze in primele saptamani de tratament , pacientii trebuie monitorizati indeaproape, pana la aparitia ameliorarii. Experienta clinica generala demonstreaza ca riscul de suicid se poate accentua in primele faze ale recuperarii.
Exista si alte afectiuni psihice pentru care se prescrie medicamentul Argofan SR si care se pot si ele asocia cu risc crescut de aparitie a unor evenimente legate de suicid. In plus, astfel de afectiuni pot co-exista cu tulburari depresive majore si din aceasta cauza tratamentul pacientilor cu alte afectiuni psihice trebuie sa respecte aceleasi precautii ca si in cazul tratamentului pacientilor cu tulburare depresiva majora.
Este cunoscut faptul ca pacientii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestari semnificative de ideatie suicidara anterior initierii tratamentului prezinta un risc mai accentuat de ideatie suicidara sau tentativa de suicid, trebuind sa fie monitorizati cu atentie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacientii adulti au aratat existenta unui risc accentuat de comportament suicidar in cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienti cu varsta sub 25 de ani.
Terapia medicamentoasa a pacientilor, si mai ales a celor aflati in situatie de risc accentuat, trebuie sa fie insotita de supraveghere atenta, cu precadere in etapele incipiente ale tratamentului si dupa modificarea dozelor. Pacientilor (si celor care ii ingrijesc) trebuie sa li se atraga atentia cu privire la necesitatea monitorizarii oricarei agravari a starii clinice, a aparitiei oricarui comportament sau ideatii cu tenta de suicid precum si la obligatia de solicitare a sfatului medicului imediat dupa aparitia unor astfel de simptome.

Manie/hipomanie
Activarea maniei/hipomaniei a fost raportata rar la pacientii cu o tulburare de dispozitie, dupa administrarea de antidepresive incluzand venlafaxina. In perioada anterioara punerii pe piata, activarea maniei sau hipomaniei a aparut la 0,2% din pacientii cu tulburare de anxietate sociala, tratati cu venlafaxina. Similar altor antidepresive, Argofan SR trebuie sa fie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de manie .
In tratamentul tuturor pacientilor cu depresie trebuie luat in considerare riscul de sinucideri potentiale . Pentru a evita un potential supradozaj, este recomandabil sa se prescrie, intotdeauna, cel mai mic numar de comprimate necesar pentru un tratament de calitate al pacientului.

Convulsii
In timpul tratamentului cu venlafaxina pot sa apara convulsii. Argofan SR, similar tuturor antidepresivelor, trebuie introdus cu prudenta la pacientii cu antecedente de convulsii. Tratamentul cu Argofan SR trebuie intrerupt la orice pacient la care apar convulsii.

Functie hepatica si renala
Clearance-ul venlafaxinei si al metabolitului sau activ a fost redus si timpul de injumatatire plasmatica a fost prelungit la pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa sau cu ciroza hepatica. In asemenea cazuri poate fi necesara o doza mai mica si Argofan SR, similar tuturor antidepresivelor, trebuie utilizat cu precautie la acesti pacienti.
Agresivitate
Similar altor medicamente antidepresive, in timpul tratamentului cu venlafaxina, la reducerea dozei sau la sfarsitul tratamentului, poate sa apara comportamentul agresiv . De aceea, venlafaxina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu antecedente de comportament agresiv.

Acatisie/agitatie psiho-motorie
Utilizarea venlafaxinei a fost asociata cu dezvoltarea acatisiei, caracterizata printr-o senzatie subiectiva de agitatie neplacuta sau deranjanta si prin nevoia de miscare, frecvent insotita de incapacitatea de a sta sau de a sta linistit. Aceasta este cel mai probabil sa apara in timpul primelor saptamani de tratament . La pacientii care dezvolta aceste simptome cresterea dozei poate fi nociva.

Sindrom serotoninergic
Datorita mecanismului de actiune al venlafaxinei si riscului de sindrom serotoninergic, trebuie manifestata prudenta de fiecare data cand este necesara administrarea venlafaxinei in asociere cu substante care afecteaza neurotransmisia serotoninergica, de exemplu triptani, inhibitori selectivi de MAO (moclobemida, toloxatona), linezolid , ISRS sau litiu (vezi pct. 4.5).

Sindrom neuroleptic malign
Similar ISRS, venlafaxina trebuie utilizata cu precautie la pacientii tratati deja cu antipsihotice, deoarece au fost raportate simptome sugestive de sindrom neuroleptic malign , in legatura cu aceasta asociere (vezi pct. 4.5).

Diabet zaharat
Tratamentul cu ISRS/INRS poate afecta controlul glicemiei la pacientii cu diabet zaharat. Poate fi necesara ajustarea dozei de insulina si/sau antidiabetice orale.

Hiponatriemie si SIADH
In studiile desfasurate dupa punerea pe piata, au fost inregistrate cateva raportari rare, spontane, de SIADH in timpul utilizarii venlafaxinei la pacientii varstnici. Cu toate ca aceste evenimente au aparut in legatura cu tratamentul cu venlafaxina, nu a fost stabilita o relatie cauzala, cunoscuta, cu aceasta. In timpul tratamentului cu venlafaxina au fost raportate cazuri rare de hiponatriemie, care s-a normalizat dupa intreruperea tratamentului, , mai ales la pacientii varstnici. Trebuie manifestata prudenta cand se utilizeaza venlafaxina la varstnici, mai ales daca acesti pacienti utilizeaza diuretice sau daca au depletie volemica de alta etiologie.

Boli cardiovasculare, tensiune arteriala crescuta sau scazuta
Cresterea dependenta de doza a tensiunii arteriale a fost raportata frecvent in studiile clinice, mai ales la pacientii tratati cu doze zilnice mai mari de 200 mg. Cresterile persistente ale tensiunii arteriale pot avea consecinte nefavorabile. De aceea, se recomanda masurarea tensiunii arteriale la pacientii tratati cu venlafaxina. La pacientii la care se inregistreaza o crestere persistenta a tensiunii arteriale (hipertensiune arteriala severa si care nu poate fi controlata), in timpul tratamentului cu venlafaxina, trebuie luata in considerare fie reducerea dozei fie intreruperea tratamentului. Poate sa apara cresterea frecventei cardiace, in special la doze mari. Trebuie manifestata prudenta la pacientii ale caror boli preexistente pot fi agravate de cresterea frecventei cardiace. Au fost observate modificari semnificative ale controlului tensiunii arteriale (hiper- si hipotensiune arteriala) si anomalii de conducere cardiaca, mai ales la pacientii varstnici, si a fost raportata o posibila asociere intre venlafaxina si ischemia miocardica acuta. In consecinta, venlafaxina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu ischemie miocardica acuta, boala cerebrovasculara acuta sau alta boala cardiaca diagnosticata, care ar putea creste riscul de aritmii ventriculare.

Dozarea atenta, impreuna cu o monitorizare stricta si regulata a pacientului, sunt necesare in caz de:
• tulburari urinare (de exemplu hipertrofie de prostata, cu toate ca asemenea probleme nu sunt anticipate, deoarece efectul anticolinergic al venlafaxinei este scazut);
• glaucom acut cu unghi ingust, presiune intraoculara crescuta (din nou, exista un risc scazut de aparitie a complicatiilor, in cazul administrarii de venlafaxina, datorita efectului anticolinergic scazut);
• tensiune arteriala crescuta sau scazuta;
• afectiuni cardiace cum sunt anomalii de conducere, angina pectorala si infarct miocardic recent. In aceste cazuri, trebuie luate precautiile standard si administrarea concomitenta a altor medicamente trebuie efectuata cu atentie.

In timpul studiilor clinice au fost observate rar modificari semnificative ale intervalelor PR, QRS si QT la pacientii tratati cu venlafaxina.

Hipercolesterolemie
In studiile pe termen lung, placebo-controlate, la pacientii tratati timp de cel putin 3 luni cu venlafaxina, poate sa apara o crestere a colesterolemiei relevanta clinic. In timpul tratamentului de lunga durata, trebuie acordata atentie concentratiilor plasmatice de colesterol ale pacientilor. La debutul hipercolesterolemiei, trebuie luata o decizie pe baza evaluarii clinice, intre a trata aceasta tulburare sau a schimba tratamentul cu un alt antidepresiv.

Varstnici
Pacientii varstnici sunt deseori mai sensibili la antidepresive. Trebuie exercitate precautii speciale la cresterea dozelor (vezi pct. 4.2).

Reactiile cele mai frecvent raportate sunt ameteli, tulburari senzoriale (incluzand parestezie), tulburari ale somnului (incluzand insomnie si vise intense), agitatie sau anxietate, greata si/sau varsaturi, tremor si cefalee. In general, aceste simptome sunt usoare pana la moderate, totusi, la unii pacienti pot fi de intensitate severa. De obicei, apar in timpul primelor zile de la intreruperea tratamentului, dar au existat raportari foarte rare de asemenea simptome la pacientii care au omis accidental o doza . In general, aceste simptome sunt autolimitante si, de obicei, se remit in decursul a 2 saptamani, cu toate ca la unii pacienti se pot prelungi (2-3 luni sau mai mult).

Utilizarea la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani:
Argofan SR nu trebuie utilizat in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. Comportamentele legate de suicid (tentativa de suicid si idei suicidare), si ostilitatea (predominant agresiune, comportament opozitional si furie ) au fost observate mai frecvent in studiile clinice la copiii si adolescentii tratati cu antidepresive, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Daca, pe baza necesitatii clinice, s-a luat totusi decizia de efectuare a tratamentului, pacientul trebuie sa fie monitorizat cu atentie, cu privire la aparitia simptomelor de suicid. In plus, la copii si adolescenti, lipsesc datele de siguranta pe termen lung cu privire la crestere, maturizare, dezvoltare cognitiva si comportamentala.
Simptomele sindromului de intrerupere la oprirea tratamentului sunt frecvente, in special daca oprirea tratamentului este brusca. Prin urmare, se recomanda ca tratamentul cu Argofan SR sa fie intrerupt prin reducerea treptata a dozei, conform necesitatilor pacientului, iar pacientii trebuie sa fie monitorizati (vezi pct. 4.2 si pct. 4.8).

La pacientii tratati cu venlafaxina, poate exista un risc crescut de sangerare cutanata si a mucoaselor. Similar tuturor inhibitorilor de recaptare a serotoninei, venlafaxina trebuie sa fie administrata cu precautie la pacientii predispusi la sangerare in aceste zone.

In cursul studiilor clinice s-a inregistrat o incidenta a eruptiilor cutanate tranzitorii de 2% la pacientii care utilizeaza venlafaxina. Pacientii trebuie informati sa raporteze medicilor lor orice aparitie de eruptii cutanate tranzitorii, urticarie sau alte simptome alergice.

Studiile clinice nu au indicat nici o dovada de dependenta medicamentoasa, toleranta sau necesitate de crestere a dozelor la pacientii tratati cu venlafaxina. Cu toate acestea, nu este posibil sa se prevada consecintele in caz de abuz cu un medicament pshihofarmaceutic. Prin urmare, pacientii cu istoric de abuz de medicamente, trebuie urmariti cu deosebita precautie, pentru a nu pierde din observatie semnele de abuz cu Argofan SR, manifestate prin dezvoltarea dependentei, tolerantei sau necesitatii de crestere a dozei.

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Inhibitori MAO
Au fost raportate reactii adverse severe la pacientii care au intrerupt recent tratamentul cu inhibitori de MAO si au inceput tratamentul cu venlafaxina sau au intrerupt recent terapia cu venlafaxina, inainte de initierea tratamentului cu inhibitori de MAO . Aceste reactii adverse au inclus tremor, mioclonii, diaforeza, greata , varsaturi, eritem facial tranzitoriu, ameteli, hipertermie cu manifestari aseamanatoare sindromului neuroleptic malign , convulsii si deces. In consecinta, este contraindicata administrarea Argofan SR la pacientii tratati concomitent cu inhibitorii MAO . Administrarea de venlafaxina nu trebuie initiata mai devreme de cel putin 14 zile de la intreruperea tratamentului cu inhibitori de MAO . Intervalul necesar intre intreruperea administrarii inhibitorului reversibil de MAO , moclobemida, si initierea administrarii de venlafaxina poate fi mai mic de 14 zile. Cu toate acestea, din cauza riscului de reactii adverse ale inhibitorilor MAO , descris mai sus, intervalul suficient la trecerea pacientului de la tratamentul cu moclobemida la administrarea de Argofan SR, nu trebuie sa fie, in niciun caz, mai mic de 7 zile. Intervalul suficient pentru schimbarea terapiei trebuie calculat luand in considerare proprietatile farmacologice ale moclobemidei si evaluarea clinica a fiecarui pacient. Administrarea de venlafaxina trebuie intrerupta cu cel putin 7 zile inainte de initierea tratamentului cu oricare inhibitor de MAO .

Medicamente care afecteaza SNC
Pe baza mecanismului de actiune cunoscut al venlafaxinei si al potentialului de aparitie a sindromului serotoninergic, se recomanda precautie atunci cand venlafaxina este administrata concomitent cu medicamente care pot afecta neurotransmisia serotoninergica (de exemplu triptani, inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei/ISRS sau litiu).
Riscul administrarii concomitente de venlafaxina cu alte medicamente care influenteaza SNC nu a fost evaluat sistematic, in afara de medicamentele mentionate mai jos. Prin urmare, administrarea concomitenta de Argofan SR cu astfel de medicamente necesita precautie sporita.

Indinavir
Un studiu farmacocinetic cu privire la administrarea concomitenta de venlafaxina si indinavir , a indicat o scadere cu 28% a ariei de sub curba concentratie -timp (ASC) si o scadere cu 36% a Cmax pentru indinavir . Indinavir nu a afectat farmacocinetica venlafaxinei si O-demetilvenlafaxinei.

Warfarina
La pacientii care utilizeaza venlafaxina in asociere cu warfarina poate sa apara potentarea efectului anticoagulant.

Diazepam
Profilele farmacocinetice ale venlafaxinei si O-demetilvenlafaxinei (numita in continuare ODV), la voluntarii sanatosi, nu au fost modificate semnificativ de administrare de diazepam . In aceste studii, venlafaxina nu a avut nici un efect asupra profilelor farmacocinetice si farmacodinamice ale diazepamului si metabolitului sau demetildiazepam. Administrarea de venlafaxina nu a modificat efectele psihomotorii si psihometrice induse de diazepam .

Haloperidol
Intr-un studiu farmacocinetic cu privire la administrarea concomitenta cu haloperidol , a rezultat o scadere cu 42% a clearance -ului renal, o crestere cu 70% a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) si o crestere cu 88% a Cmax pentru haloperidol , in timp ce timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al haloperidolului a ramas neschimbat. Aceste constatari trebuie luate in considerare in caz de administrare concomitenta.

Imipramina
Venlafaxina nu a afectat farmacocinetica imipraminei sau 2-hidroxiimipraminei. Cu toate acestea, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp , valorile Cmax si Cmin ale desipraminei au crescut cu aproximativ 35% la administrarea concomitenta cu venlafaxina. A fost inregistrata o crestere de 2,5 pana la 4,5 ori a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp a
2-hidroxiimipraminei. Imipramina nu a influentat farmacocinetica venlafaxinei sau ODV. Aceste date trebuie sa fie luate in considerare la administrarea concomitenta.

Cimetidina
Cimetidina a inhibat metabolizarea la nivelul primului pasaj hepatic a venlafaxinei, aflate la starea de echilibru, dar nu a avut niciun efect semnificativ asupra formarii sau eliminarii ODV, care este prezent in cantitati mult mai mari in circulatia sistemica. Prin urmare, nu pare a fi necesara nicio ajustare a dozei la adultii sanatosi, atunci cand Argofan SR este administrat concomitent cu cimetidina. La pacientii varstnici sau la pacientii cu disfunctie hepatica, interactiunea dintre venlafaxina si cimetidina ar putea fi mai pronuntata, si in cazul acestor pacienti este indicata o monitorizare mai intensiva.

Alcool etilic
Profilele farmacocinetice ale venlafaxinei, ODV si etanolului nu au fost afectate atunci cand, la voluntari sanatosi, s-a administrat concomitent etanol (0,5 g/kg, o data pe zi). S-a demonstrat ca venlafaxina nu determina agravarea afectarii aptitudinilor mentale sau motorii determinata de catre etanol. Oricum, similar tuturor medicamentelor active la nivelul SNC, pacientii trebuie sfatuiti sa nu consume alcool etilic in asociere cu venlafaxina

Risperidona
Venlafaxina a crescut aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a concentratiei risperidonei cu 32%, dar nu a influentat in mod semnificativ profilul farmacocinetic al componentei active totale (risperidona + 9-hidroxirisperidona).

Litiu
Administrarea unei doze orale de litiu 600 mg, la doisprezece barbati sanatosi, nu a influentat farmacocinetica venlafaxinei si O-desmetilvenlafaxinei, la starea de echilibru (150 mg pe zi). Administrarea venlafaxinei nu a avut niciun efect asupra efectelor psihomotorii si psihometrice induse de litiu.

Medicamente care inhiba CYP2D6
Studii in vitro si in vivo indica faptul ca venlafaxina este metabolizata la metabolitul ei activ ODV, prin intermediul izoenzimei CYP2D6, care este responsabila de polimorfismul genetic inregistrat in metabolizarea multor antidepresive. De aceea, exista posibilitatea dezvoltarii unei interactiuni medicamentoase intre Argofan SR si medicamentele care inhiba metabolizarea prin intermediul CYP2D6. Interactiunile medicamentoase care reduc transformarea metabolica a venlafaxinei la ODV (vezi mai sus discutia despre imipramina) cresc, potential, concentratiile plasmatice ale venlafaxinei si reduc concentratiile plasmatice ale metabolitului sau activ. Totusi, la persoanele care utilizeaza simultan un inhibitor al izoenzimei CYP2D6, profilul farmacocinetic al venlafaxinei, probabil ca nu este semnificativ diferit de profilul farmacocinetic la pacientii cu activitate metabolica scazuta a CYP2D6. De aceea, nu este necesara o ajustare a dozelor.
In timpul utilizarii concomitente de inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS)/inhibitori MAO , au fost raportate urmatoarele reactii: hipertermie , rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativa cu fluctuatii rapide ale semnelor vitale, modificari ale status-ului mental (incluzand agitatie extrema cu evolutie catre delir si coma) si simptome asemanatoare sindromului neuroleptic malign .

Alfa si beta simpatomimetice
Simpatomimeticele alfa si beta (adrenalina, noradrenalina, dopamina ), in cazul unei proceduri hemostatice, care presupune injectari subcutanate sau gingivale, pot sa determine o tulburare a frecventei cardiace ventriculare, datorita cresterii excitabilitatii cardiace.
Venlafaxina, in asociere cu alfa si beta simpatomimetice, administrata intravenos, poate determina hipertensiune arteriala paroxistica, cu posibile tulburari de frecventa cardiaca (inhibarea patrunderii medicamentului simpatomimetic la nivelul fibrelor simpatice).

Hypericum perforatum
Folosirea concomitenta de venlafaxina cu preparate care contin sunatoare (Hypericum perforatum) poate duce la potentarea activitatii serotoninergice, cu incidenta mai mare a evenimentelor adverse.
Anticoagulante
Trebuie manifestata prudenta in timpul administrarii concomitente a inhibitorilor selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) cu anticoagulante (AINS , derivati de acid acetilsalicilic, ticlopidina etc.) sau cu alte medicamente care pot creste riscul de sangerare. Trebuie manifestata prudenta la pacientii cu tulburari de coagulare.

Preparate pentru scaderea in greutate
Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea terapiei cu venlafaxina in asociere cu preparate pentru scaderea in greutate (incluzand fentermina). Administrarea concomitenta de clorhidrat de venlafaxina si preparate pentru scaderea in greutate nu este recomandata. Clorhidratul de venlafaxina, singur sau in asociere cu alte medicamente, nu este recomandat pentru scaderea in greutate.

Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450
Venlafaxina nu inhiba metabolizarea diazepamului, care este partial metabolizat prin intermediul CYP2C19. Venlafaxina nu inhiba CYP1A2 in vitro, ceea ce s-a contirmat prin studii clinice in vivo, in cadrul carora venlafaxina nu a inhibat metabolizarea cafeinei, substratul CYP1A2. Venlafaxina nu inhiba CYP2C9, in vitro. Importanta clinica a acestei constatari nu a fost elucidata, pana acum. Venlafaxina nu inhiba CYP3A4, in vitro. Aceasta constatare a fost contirmata de studii “in vivo” cu privire la interactiunilor medicamentoase, in cadrul carora venlafaxina nu a inhibat metabolizarea diferitelor substraturi ale CYP3A4, incluzand alprazolam, diazepam si terfenadina. Studiile in vitro efectuate indica faptul ca venlafaxina este un inhibitor relativ slab al CYP2D6. Aceasta constatare a fost contirmata de studiul clinic cu privire la interactiunile medicamentoase, in care s-a comparat influenta venlafaxinei si fluoxetinei asupra metabolizarii dextrometorfanului la dextrorfan, care este indusa pe cale enzimatica de CYP2D6, si in studiul interactiunilor medicamentoase la persoane care au fost tratate cu venlafaxina si imipramina sau venlafaxina si risperidona.
Totusi, deoarece eliminarea venlafaxinei are loc in principal prin intermediul CYP2D6 si CYP3A4, nu este recomandata administrarea concomitenta a inhibitorilor ambelor izoenzime. Cu toate acestea, interactiunile dintre venlafaxina si inhibitorii celor doua cai de eliminare (CYP2D6 si CYP3A4), administrate concomitent, nu au fost studiate pana acum.
Venlafaxina si ODV se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 27%, respectiv 30%. In consecinta, datorita acestei legari, nu este de presupus aparitia de interactiuni medicamentoase.

O evaluare retrospectiva a conditiilor care apar in decursul studiilor clinice, la pacientii care utilizeaza venlafaxina concomitent cu antihipertensive sau medicamente hipoglicemiante nu a adus nici o dovada a incompatibilitatii lor reciproce.

Nu au fost efectuate studiile clinice care ar avea ca obiectiv evaluarea beneficiului administrarii de venlafaxina in asociere cu alte antidepresive.

Terapie electroconvulsivanta
Beneficiul asocierii terapiei electroconvulsivante cu tratamentul cu venlafaxina nu a fost evaluat. Exista o experienta clinica redusa despre utilizarea concurenta a venlafaxinei cu TEC. Deoarece a fost raportata activitate convulsivanta prelungita, in cazul administrarii concomitente cu antidepresive ISRS, se recomanda precautie.

Dupa administrarea concomitenta de clozapina cu venlafaxina, au fost raportate concentratii plasmatice crescute ale clozapinei, care au fost temporar asociate cu evenimente adverse, incluzand convulsii.

4.6. Sarcina si alaptarea

Nu exista date adecvate despre utilizarea Argofan SR la gravide. Experienta limitata acumulata pana in prezent nu sugereaza un risc crescut de malformatii congenitale sau orice alte reactii adverse asupra sarcinii sau fatului. Studiile la animale au demonstrat toxicitatea asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut.
Daca venlafaxina este administrata in doze repetate, pana la finalul celui de-al treilea trimestru de sarcina, trebuie luata in considerare posibilitatea de aparitie la nou-nascut a simptomelor sindromului de intrerupere.
Venlafaxina se poate administra la gravide, numai daca beneficiul terapeutic asteptat depaseste riscul potential. Pacientele trebuie avertizate in legatura cu necesitatea de a-si informa medicul in legatura cu o eventuala sarcina sau cu intentia lor de a ramane gravide pe parcursul tratamentului. Nu sunt disponibile date adecvate despre administrarea Argofan SR la femeile care alapteaza. Venlafaxina si ODV sunt excretate in laptele matern. In consecinta, medicul trebuie sa decida daca se intrerupe alaptarea sau administrarea de Argofan SR.

4.7. Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Desi s-a demonstrat ca venlafaxina nu afecteaza performanta psihomotorie, cognitiva sau complexa si comportamentul la voluntari sanatosi, orice medicament psihoactiv poate afecta gandirea, judecata sau abilitatile motorii. In consecinta, pacientii trebuie sa fie avertizati despre necesitatea unei precautii sporite atunci cand folosesc utilaje periculoase sau conduc vehicule, pana cand sunt convinsi ca tratamentul nu le influenteaza capacitatile importante pentru efectuarea acestor activitati.

4.8. Reactii adverse
Pacientii cu depresie manifesta multe simptome care sunt asociate cu (sau in legatura cu) stadiul clinic al bolii. De aceea, uneori, este dificil de stabilit daca simptomele observate sunt rezultatul bolii in sine sau o eventuala reactie adversa la medicament .

In fiecare grupa de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Aparitia majoritatii reactiilor adverse frecvent intalnite este in legatura cu doza administrata. Intensitatea si frecventa incidentei reactiilor adverse scad, de obicei, in timp.

Reactiile adverse sunt prezentate pe baza clasificarii pe aparate, sisteme si organe, folosind
urmatoarele frecvente:
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100 si <1/10)
Mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100)
Rare (>1/10000 si <1/1000)
Foarte rare (<1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Frecvente: astenie, oboseala, scadere in greutate

Tulburari ale sistemului imunitar
Mai putin frecvente: reactie de fotosensibilitate
Foarte rare: anafilaxie

Investigatii diagnostice
Frecvente: cresterea colesterolemiei
Mai putin frecvente: valori anormale ale testelor functionale hepatice, hiponatremie Rare: prelungirea timpului de sangerare

Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: sincopa, tahicardie
Foarte rare: prelungirea intervalului QT si QRS, fibrilatie ventriculara, tahicardie ventriculara (incluzand torsada varfurilor), insuficienta cardiaca

Tulburari vasculare
Frecvente: hipertensiune arteriala, vasodilatatie (mai ales bufeuri), echimoze, hemoragie la nivelul mucoaselor
Mai putin frecvente: hipotensiune arteriala, hipotensiune arteriala posturala Rare: hemoragie (incluzand hemoragie cerebrala)

Tulburari gastro-intestinale:
Frecvente: apetit alimentar diminuat, constipatie, greata , varsaturi, xerostomie Mai putin frecvente: bruxism, diaree, disgeuzie, crestere in greutate Rare: sangerare gastrointestinala Foarte rare: pancreatita

Tulburari hematologice si limfatice Rare: trombocitopenie
Foarte rare: discrazie sanguina (incluzand agranulocitoza, anemie aplastica, neutropenie si pancitopenie).

Tulburari metabolice si de nutritie
Rare: sindromul secretiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH ).

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjuctiv Foarte rare: rabdomioliza

Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: tonus muscular crescut, parestezie, tremor
Mai putin frecvente: mioclonii
Rare: convulsii, sindrom neuroleptic malign (SNM), sindrom serotoninergic Foarte rare: reactii extrapiramidale, dischinezie tardiva

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Frecvente: cascat
Mai putin frecvente: eozinofilie pulmonara

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: transpiratie (incluzand transpiratie nocturna)
Mai putin frecvente: erupti cutanate tranzitorii, alopecie, dermatite
Foarte rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, prurit, urticarie

Tulburari oculare:
Frecvente: tulburare de acomodare, midriaza , tulburari de vedere Mai putin frecvente: glaucom cu unghi ingust, glaucom acut

Tulburari acustice si vestibulare Mai putin frecvente: tinitus

Tulburari renale si ale cailor urinare Frecvente: dificultate la urinare Mai putin frecvente: retentie urinara

Tulburari ale aparatului genital si sanului
Frecvente: tulburare de ejaculare/orgasm – la barbati, anorgasmie, disfunctie erectila Mai putin frecvente: tulburare de orgasm la femei, menoragie

Tulburari hepatobiliare Rare: hepatita

Tulburari psihice
Frecvente: vise anormale, libido scazut, ameteli, insomnie, nervozitate, sedare Mai putin frecvente: agitatie, apatie, halucinatii
Rare: idei suicidare/comportament suicidar si neliniste psihomotorie/acatisie (vezi pct. 4.4), reactii
maniacale
Foarte rare: delir

In timpul sau la scurt timp dupa intreruperea tratamentului cu venlafaxina s-au raportat cazuri de ideatie suicidara si comportament de tip suicidar (vezi pct. 4.4).

Dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate urmatoarele:
Tulburari cardiovasculare: insuficienta cardiaca, aritmii, durere toracica, insuficienta cardiaca. Tulburari respiratorii: pnumonie interstitiala. Tulburari gastrointestinale: pancreatita.
Tulburari hematologice si ale sistemului limfatic: hemoragie (incluzand hemoragie cerebrala), discrazie sanguina (incluzand agranulocitoza, anemie aplastica, neutropenie si pancitopenie). Tulburari psihice: agitatie, delir.

In continuare, au fost raportate, de asemenea, urmatoarele reactii adverse:
Tulburari generale: cefalee, durere abdominala, durere de spate, sindrom asemanator gripei, durere , infectii.
Tulburari respiratorii: faringita, rinita, sinuzita .
Cu toate ca aceste evenimente au aparut in timpul tratamentului cu venlafaxina, nu se cunoaste relatia cauzala cu venlafaxina.

La ambele grupuri de pacienti, adica aceia tratati datorita depresiei si aceia tratati pentru anumite tipuri de anxietate, au fost evaluate simptomele sindromului de intrerupere. O intrerupere sau reducere brusca a dozei de venlafaxina a determinat noi simptome, a caror frecventa a crescut in functie de marimea dozei si de durata terapiei respective. Aceste simptome includ anxietate, agitatie, confuzie, diaree, inapetenta, ameteli, xerostomie, oboseala, cefalee, hipomanie , insomnie, greata , nervozitate, parestezie, tulburari de somn , transpiratie, vertij , tinitus si varsaturi. Cand s-a inregistrat aparitia simptomelor, majoritatea au fost usoare si au cedat fara tratament . Durata necesara reducerii treptate poate depinde de doza , durata terapiei si de particularitatile pacientului (vezi pct. 4.2).

Argofan SR nu trebuie utilizat in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani (vezi pct.
4.4).
In general, la copii si adolescenti, profilul efectelor secundare ale venlafaxinei este similar celui manifestat la adulti. Similar adultilor, se pot observa reducerea apetitului alimentar, scadere in greutate, hipertensiune arteriala si cresterea colesterolemiei. Aditional, apar urmatoarele reactii adverse: durere abdominala, agitatie, dispepsie, echimoze, epistaxis si mialgie . Daca se utilizeaza venlafaxina la copii si adolescenti este recomandat controlul regulat al greutatii corporale si al tensiunii arteriale . Intreruperea tratamentului cu venlafaxina trebuie avuta in vedere la copiii si adolescentii a caror tensiune arteriala a crescut. Controlul colesterolemiei trebuie avut in vedere la copiii si adolescentii care urmeaza tratament de lunga durata. Siguranta tratamentului la copii cu varsta sub 6 ani nu a fost investigata. In studiile clinice pediatrice au existat raportari de comportament ostil, comportament suicidar, de exemplu idei suicidare si actiuni de autovatamare, in principal in legatura cu depresia majora.

4.9. Supradozaj

Dupa punerea pe piata medicamentului, au fost raportate modificari ale electrocardiogramei (de exemplu prelungire a intervalului QT, bloc de ramura, prelungire a intervalului QRS), tahicardie sinusala si ventriculara, bradicardie, hipotensiune arteriala, modificarea nivelurilor de constienta (in intervalul de la somnolenta la coma) si convulsii, in legatura cu supradozajul cu venlafaxina, fie singura sau in asociere cu alte medicamente si/sau alcool etilic. De obicei, aceste evenimente s-au rezolvat spontan . Dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate decese la pacientii care au luat doze de venlafaxina, mai mari decat cele recomandate, predominant in asociere cu alcool etilic si/sau alte medicamente.
Tratamentul supradozajului: trebuie sa fie asigurate mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii, oxigenarea si ventilatia. Ca masuri generale suportive si simptomatice sunt recomandate monitorizarea ritmului cardiac si a functiilor vitale. Trebuie luate in considerare administrarea de carbune activat, inducerea de varsaturi sau lavajul gastric. Nu se cunosc antidoturi specifice pentru venlafaxina. Venlafaxina si O-demetilvenlafaxina nu sunt considerate dializabile, deoarece au un clearance prin hemodializa redus.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

5.1. Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte antidepresive, codul ATC: N06AX16
Venlafaxina este un antidepresiv cu structura noua care nu este inrudit chimic cu antidepresivele triciclice, tetraciclice sau alte medicamente antidepresive disponibile.

La om , se considera ca mecanismul actiunii antidepresive a venlafaxinei este asociat efectului acesteia de potentare a activitatii de neurotransmisie la nivelul sistemului nervos central. Studiile preclinice au evidentiat ca venlafaxina si principalul sau metabolit , o-demetil-venlafaxina (ODV), sunt inhibitori potenti ai recaptarii serotoninei si noradrenalinei si inhibitori slabi ai recaptarii dopaminei. Studiile la animale au indicat ca, in cazul administrarii de lunga durata, antidepresivele triciclice pot reduce reactivitatea receptorilor p-adrenergici. Dimpotriva, venlafaxina si principalul sau metabolit O-demetil-venlafaxina determina diminuarea responsivitatii P-adrenergice, atat in cazul administrarii acute (doza unica), cat si in cazul administrarii cronice.
Astfel, se poate presupune un debut mai rapid al activitatii venlafaxinei. Venlafaxina, precum si metabolitul sau O-demetilvenlafaxina au aceeasi eficacitate in ceea ce priveste inhibarea recaptarii neurotransmitatorului de la nivelul sinapselor neuronale.
La sobolan, venlafaxina nu are afinitate in vitro pentru receptorii muscarinici, histaminergici (H1) sau adrenergici cerebrali. Actiunea farmacologica la nivelul acestor receptori poate fi raspunzatoare de diversele reactii adverse prezente la alte medicamente antidepresive cum ar fi efectul anticolinergic, sedativ si cardiovascular. Venlafaxina nu poseda activitate inhibitorie a monoaminooxidazei (MAO ). Conform studiilor in vitro, venlafaxina este lipsita practic de orice afinitate pentru receptorii opioizi, benzodiazepinici, ai fenciclidinei (PCP) sau ai acidului N-metil-d-asparaginic (NMDA). La rozatoare venlafaxina nu are influenta stimulanta semnificativa asupra SNC. La primate, in cadrul studiilor efectuate cu venlafaxina, nu s-a contirmat nici o tendinta spre abuz, datorita efectelor stimulante sau antidepresive.

Pacienti cu depresie
Efectul venlafaxinei asupra depresiei a fost investigat in doua studii cu durata scurta, placebo-controlate, cu dozare variabila , la pacienti adulti din ambulator diagnosticati cu depresie sau tulburare depresiva, conform DSM III-R sau DSM -IV.

Un studiu cu durata de 12 saptamani, in cadrul caruia s-a administrat venlafaxina intr-un interval de dozare variind de la 75 la 150 mg pe zi (doza medie a fost de 136 mg pe zi) si un studiu cu durata de 8 saptamani, in cadrul caruia s-a administrat venlafaxina
intr-un interval de dozare variind de la 75 la 225 mg pe zi (doza medie a fost de 177 mg pe zi) au aratat ca venlafaxina a fost in mod semnificativ mai eficace decat placebo, pe scala totala HAM-D, evaluarea dispozitiei depresive pe scalele HAM-D, MADRS, severitatea bolii scor CGI si imbunatatirea globala a scorului CGI. In ambele studii, venlafaxina a fost semnificativ mai buna comparativ cu placebo, in special asupra unor factori, conform HAM-D, incluzand factorul anxietate/somatic , factorul de deteriorare cognitiva, factorul de retard precum si evaluarea anxietatii mentale.

Un studiu cu durata de 4 saptamani, in cadrul caruia s-a administrat venlafaxina (forma cu eliberare imediata) la pacientii internati, care indeplineau criteriile DSM -III-R pentru depresie cu melancolie, intr-un interval de dozare variind de la 150 la 375 mg pe zi a demonstrat un efect semnificativ, comparativ cu placebo. Doza medie a fost de 350 mg pe zi.
Recaderea si recurenta depresiei
Intr-un studiu efectuat la pacienti cu depresie , din ambulator, care au raspuns la tratamentul cu venlafaxina (forma cu eliberare prelungita), in timpul primelor 8 saptamani ale studiului clinic deschis si care au fost randomizati fie in grupul care a continuat terapia cu venlafaxina pentru urmatoarele 6 luni, fie in grupul la care s-a administrat placebo, in mod semnificativ mai putini pacienti, din grupul de tratament cu venlafaxina, au prezentat recadere, comparativ cu pacientii carora li s-a administrat placebo.

Pacienti cu diverse tipuri de anxietate, cum sunt tulburarea de anxietate sociala si tulburare de anxietate generalizata
Eficacitatea venlafaxinei in tratarea tipurilor de anxietate mentionate a fost stabilita in patru studii placebo-controlate. Studiile au fost efectuate la pacienti din ambulator, care se incadrau in criteriile DSM -IV pentru tulburarea de anxietate generalizata, fara depresie .
Eficacitatea pe termen scurt a venlafaxinei a fost demonstrata in 4 studii. Doua dintre ele au avut durata de 8 saptamani, in primul administrandu-se venlafaxina 75, 150 si 225 mg pe zi iar in al doilea 75 si 150 mg pe zi. Celelalte doua studii au fost de lunga durata, intr-unul administrandu-se venlafaxina 75 – 225 mg pe zi timp de 8 saptamani, iar in celalalt administrandu-se venlafaxina 37,5, 75 si 150 mg pe zi. Toate cele patru studii au demonstrat efecte semnificative la compararea cu placebo, cel putin in cadrul urmatoarele cinci metode de evaluare: scorul total HAM-A, scala factorului de anxietate psihic HAM-A, Subscala de Anxietate a Scalei de Anxietate si Depresie in Spital, scorul CGI de Severitate a bolii, dispozitie depresiva HAM-A.
Doua din aceste studii au continuat timp de 6 luni. Aceste doua studii, in care venlafaxina a fost administrata in doze de 75 – 225 mg pe zi, respectiv 37,5, 75 si 150 mg pe zi, au indicat un efect semnificativ cand a fost comparat cu placebo la HAM-A, scala factorului de anxietate psihic, severitatea CGI si evaluarea HAM-A a dispozitiei depresive.

TULBURARE DE ANXIETATE SOCIALA (FOBIE SOCIALA)
Eficacitatea venlafaxinei in tratamentul tulburarii de anxietate sociala (cunoscute si ca fobie sociala) a fost stabilita in patru studii clinice dublu orb, placebo-controlate, cu doza flexibila si intr-un studiu clinic dublu orb, cu doza fixa/flexibila, efectuate la pacientii adulti din ambulator, care indeplinesc criteriile DSM -IV pentru diagnosticul de tulburare de anxietate sociala. Pacientii au primit doze in intervalul de la 75 la 225 mg pe zi. Eficacitatea a fost evaluata cu scala de anxietate sociala Liebowitz (SASL). In aceste doua studii, venlafaxina a fost in mod semnificativ mai eficace decat placebo, in ceea ce priveste modificarile de la faza initiala pana la obiectivul final, conform scorului total SASL.

5.2. Proprietati farmacocinetice

FARMACOCINETICA
Starea de echilibru a concentratiilor de venlafaxina si ODV se obtine in decursul a 3 zile de terapie cu doze orale multiple. Venlafaxina si ODV prezinta cinetica lineara, peste intervalul de dozare de la 75 pana la 450 mg pe zi. Clearance-ul plasmatic al venlafaxinei si ODV ajunse la starea de echilibru medie ±DS este 1,3±0,6 si respectiv, 0,4±0,2 l /kg si ora; timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare aparent este de 5±2 ore si respectiv 11±2 ore. Volumul de distribute la starea de echilibru este 7,5±3,7 l/kg pentru venlafaxina si 5,7±1,8 l/kg pentru ODV.

ABSORBTIE
Pe baza studiilor privind balanta de masa, cel putin 92% dintr-o doza orala unica de venlafaxina este absorbita, ceea ce inseamna ca absorbtia este aproape completa. Dar metabolizarea la nivelul primului pasaj hepatic (unde, in principal, se formeaza metabolitul activ ODV) reduce disponibilitatea biologica absoluta la 42%±15%.
Dupa administrarea comprimatului cu eliberare prelungita, concentratiile plasmatice maxime de venlafaxina si ODV sunt atinse in decursul a 6,0±1,5 si respectiv, 8,8±2,2 ore. Rata de absorbtie a venlafaxinei cu eliberare prelungita este mai lenta decat rata de eliminare . In consecinta, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare aparent al venlafaxinei (15±6 ore) este de fapt timpul de injumatatire plasmatica prin absorbtie in loc de timpul de injumatatire plasmatica prin distribute (5±2 ore) observat dupa administrarea unui comprimat cu eliberare imediata.
Cand s-au administrat doze egale de venlafaxina, fie sub forma non-retard, unde medicamentul este eliberat imediat, fie sub forma cu eliberare prelungita, aria de sub curba, atat a venlafaxinei cat si a ODV a fost similara in ambele cazuri, iar fluctuate concentratiilor plasmatice a fost usor mai redusa in cazul formei cu eliberare prelungita. In consecinta, forma cu eliberare prelungita furnizeaza o rata mai lenta de absorbtie, dar absorbtia este in aceeasi masura (ASC) cu cea a formei cu eliberare imediata.

DISTRIBUTIE
Gradul de legare a venlafaxinei la proteinele plasmatice este de 27%±2% la concentratii variind de la 2,5 la 2215 ng/ml , gradul de legare a ODV la proteinele plasmatice este de 30%±12% la concentratii variind de la 100 la 500 ng/ml . In legatura cu legarea venlafaxinei la proteinele plasmatice, interactiunile medicamentoase cu medicamente administrate concomitent sunt improbabile. Volumul de distributie al venlafaxinei, la starea de echilibru, dupa administrarea intravenoasa, este de 4,4±1,9 l/kg, ceea ce dovedeste buna distributie la nivelul lichidelor din organism.

METABOLIZARE
Venlafaxina este metabolizata in proportie mare, la primul pasaj hepatic , inainte de a intra in circulatia sistemica. Metabolitul activ principal este ODV, alti metaboliti sunt N-demetilvenlafaxina, N,O-didemetilvenlafaxina si altii. Studiile in vitro au aratat ca venlafaxina este metabolizata prin intermediul citocromului CYP2D6 la ODV si prin intermediul CYP3A3/4 la metabolitul N-demetilvenlafaxina. Rezultatele studiilor in vitro au fost dovedite de un studiu clinic asupra persoanelor cu metabolizare fie foarte lenta, fie foarte rapida la nivelul CYP2D6. Cu toate acestea, suma totala a ambelor substante active (venlafaxina si ODV) a fost similara in ambele grupuri de persoane cu metabolizare diferita la nivelul CYP2D6. In consecinta, ambele grupuri de pacienti, cu metabolizare lenta si rapida la nivelul CYP2D6 pot fi tratate cu venlafaxina, conform aceleiasi scheme terapeutice.

ELIMINARE
In jur de (87%) din doza unica de venlafaxina administrata, marcata radioactiv, este eliminata prin excretie renala, in decursul a 48 de ore, sub forma de venlafaxina nemodificata (5%), ODV ne-conjugat (29%), ODV conjugat (26%) sau ca alti metaboliti inactivi (27%). 92% din doza marcata radioactiv este eliminata pana in 72 de ore. Venlafaxina si metabolitii sai sunt eliminati in principal prin rinichi.

INTERACTIUNI CU ALIMENTELE
Administrarea Argofan SR cu alimentele nu a avut nici un efect asupra absorbtiei venlafaxinei sau asupra formarii ulterioare a ODV.

Varsta si sexul nu afecteaza semnificativ farmacocinetica venlafaxinei. La persoanele cu varsta de peste 60 de ani, a fost raportata o reducere cu 20% a clearance -ului ODV. Acest fenomen este, in mod aparent, asociat cu reducerea functiilor renale, ceea ce este tipic pentru procesul imbatranirii. Nu s-a raportat nicio acumulare de venlafaxina sau ODV, pe parcursul administrarii de lunga durata a medicamentului la voluntari sanatosi.

La unii pacienti cu ciroza hepatica compensata, farmacocinetica venlafaxinei si a ODV a fost serios afectata. Metabolizarea redusa a venlafaxinei si eliminarea redusa a ODV determina cresterea valorilor concentratiilor plasmatice ale celor doua substante.

La pacientii cu o afectare medie pana la severa a functiei renale, clearance -ul general al venlafaxinei si al ODV a fost redus si timpul de injumatatire plasmatica a fost prelungit. Reducerea maxima a clearance -ului total a fost observata la pacientii cu clearance -ul creatininei mai mic de 30 ml /min.

5.3. Date preclinice de siguranta

In studiile cu privire la toxicitatea cronica a venlafaxinei, au predominat efectele la nivelul SNC. La om , venlafaxina si principalul sau metabolit nu au demonstrat efecte mutagene, intr-o gama larga de teste in vitro si in vivo. Studiile de lunga durata la sobolani si soareci nu au adus dovezi de carcinogenitate. In studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere nu s-au observat efecte teratogene la sobolani si iepuri, dar s-au observat efecte embriotoxice la sobolani. Au fost observate scaderi ale greutatii fetusilor, cresterea numarului de nasteri cu feti morti si a mortalitatii puilor, la doze imediat superioare dozei maxime zilnice la om .
La sobolani, in studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere , au fost demonstrate efecte fetotoxice exprimate prin intarzierea cresterii si cresterea mortalitatii peri- si postnatale. Reducerea fertilitatii a fost observata intr-un studiu, in care atat femela cat si masculul de sobolan au fost expusi metabolitului principal al venlafaxinei, O-demetilvenlafaxina (ODV). Aceasta expunere la ODV a fost de aproximativ 2-3 ori mai mare decat o doza zilnica de 225 mg venlafaxina administrata la om . In vitro, la concentratii micromolare, a fost observata o blocare partiala a canalelor de sodiu de la nivelul cordului. Nu este clara relatia dintre aceasta constatare si aparitia aritmiilor si fibrilatiei ventriculare, dupa supradozaj sau inhibarea metabolizarii venlafaxinei.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

6. 1. Lista excipientilor

Hipromeloza
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Copolimer de acid metacrilic si acrilat de etil (1:1) dispersie 30% Acetiltrietilcitrat
Talc

6.2. Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
2 ani
6.4. Precautii speciale pentru pastrare
A se pastra in ambalajul original interior, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Blister alb din PVC-PVdC/Al, cutie pliabila din carton
Marimea ambalajului: 30 comprimate (3 x 10 comprimate), 60 comprimate (6 x 10 comprimate), 100 comprimate (10 x 10 comprimate).
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6. Precautii speciale pentru eliminarea re/iduurilor
Fara cerinte speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Zentiva, a.s.,
Nitrianska 100, 920 27 Hlohovec, Republica Slovacia