Indicatii terapeutice: Aricept este indicat in tratamentul bolii Alzheimer forma usoara si medie.
Posologie si mod de administrare: Adulti/varstnici: Tratamentul se initiaza cu o doza unica zilnica de 5 mg. Aricept se administreaza oral , seara, inainte de culcare. Doza de 5 mg/zi trebuie mentinuta cel putin o luna pentru a se permite atingerea concetratiilor de prag si evaluarea efectului terapeutic. Dupa o luna de tratament cu doze de 5 mg/zi doza de Aricept poate fi crescuta la 10 mg/zi doza unica zilnica. Doza maxima recomandata pe zi este de 10 mg. Doze mai mari de 10 mg/zi nu au fost studiate. Durata tratamentului nu a fost studiata peste 6 luni, in studii clinice controlate placebo. La intreruperea tratamentului se observa o scadere treptata a actiunii terapeutice. Dupa intreruperea brusca a tratamentului nu exista efect rebound. Insuficienta hepatica si renala: Se foloseste aceeasi schema de dozaj pentru pacientii cu insuficienta renala sau disfunctie hepatica usoara sau moderata deoarece clearance -ul donepezilului clorhidrat nu este afectat de aceste conditii. Copii: Aricept nu este recomandat la copii.
Compozitia calitativa si cantitativa: Tabletele de donepezil clorhidrat 5 mg contin 4,56 mg substanta pura donepezil ; tabletele de donepezil clorhidrat 10 mg contin 9,12 mg substanta pura donepezil .
Forma farmaceutica: Tablete filmate.
Contraindicatii: Aricept este contraindicat la pacienti cu hipersensibilitate cunoscuta la donepezil clorhidrat, derivati de piperidina sau oricare din excipientii utilizati in formula. Aricept este contraindicat in sarcina.
Avertismente si precautii speciale: Tratamentul trebuie initiat si supravegheat de un medic specialist experimentat in diagnosticul si tratamentul bolii Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit in concordanta cu criteriile de diagnostic acceptate (de exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil va fi initiat doar daca exista un supraveghetor care va monitoriza regulat administrarea medicamentului. Tratamentul este continuat atat timp cat exista un beneficiu terapeutic pentru pacient. De aceea, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat periodic. Intruperea tratamentului trebuie avuta in vedere atunci cand efectul terapeutic nu mai este evident. Raspunsul individual la donepezil nu poate fi prevazut. Utilizarea produsului Aricept la pacienti cu boala Alzheimer severa, alte tipuri de dementa sau alte tipuri de afectari ale memoriei (de exemplu declinul cognitiv legat de varsta) nu a fost studiata. Anestezie : Aricept fiind un inhibitor de colinesteraza este posibil sa accentueze relaxarea musculara tip succinilcolina in timpul anesteziei. Sistem cardio-vascular : Datorita actiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesteraza pot avea efecte vagotonice pe alura ventriculara (de exemplu bradicardie). Acestea pot fi importante in mod particular la pacientii cu “sick sinus sindrome” (SSS) sau alte tulburari de conducere supraventriculara, cum ar fi blocul sinoatrial sau atrioventricular. Tract gastro-intestinal: Cu toate ca studiile clinice cu Aricept comparativ cu placebo nu au aratat cresterea incidentei ulcerului peptic sau hemoragiilor gastro-intestinale, pacientii cu risc de ulcer , de exemplu cei cu ulcer in antecendente, sau care urmeaza terapie cu antiinflamatorii nesteroidiene trebuie monitorizati pentru simptomatogie activa sau oculta de hemoragie gastro-intestinala. Tract genito-urinar: Cu toate ca nu s-a semnalat in timpul studiilor clinice cu Aricept, colinomimeticele pot produce retentie urinara. Sistem nervos, convulsii: Colinomimeticele se pare ca prezinta un anumit potential de producere a convulsiilor generalizate. Convulsiile pot fi si o manifestare a bolii Alzheimer. Aparat respirator: Datorita actiunii lor colinomimetice, inhibitorii de colinesteraza trebuie administrati cu precautie la pacientii cu astm sau afectiuni pulmonare obstructive. Trebuie evitata admi-nistrarea de Aricept concomitent cu alti inhibitori de acetilcolinesteraza, agonisti sau antagonisti de sistem colinergic .
Interactiuni medicamentoase si alte forme de interactiune: Experienta clinica cu donepezil in prezent este limitata. De aceea, nu toate interactiunile posibile sunt inregistrate. Medicul trebuie avertizat despre posibilitatea unor interactiuni noi si inca necunoscute. Donpezilul clorhidrat si/sau unul din metabolitii sai nu inhiba metabolizarea teofilinei, warfarinei, cimetidinei sau digoxinului la subiectii umani. Metabolizarea donepezilului clorhidrat nu este afectata de administrarea concomitenta de digoxin sau cimetidina. Studii in vitro au aratat ca citocromul P 450 izoenzimele 3A4 si 2D6 sunt implicate in metabolizarea donepezilului. Studii de interactiune medicamentoasa desfasurate in vitro au aratat ca ketoconazolul si chinidinele, inhibitori ai CYP3A4 si respectiv 2D6, inhiba metabolizarea donepezilului. De aceea acestea si alti inhibitori CYP3A4 cum ar fi itraconazolul si eritromicina , si inhibitori CYP2D6 cum ar fi fluoxetinul inhiba metabolismul donepezilului. In studii facute pe voluntari sanatosi, ketaconazolul creste concentratiile medii de donepezil cu aproximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum ar fi rifampicina, fenitoina , carbamazepina si alcoolul pot reduce nivelele de donepezil . Pana cand amploarea efectelor de inhibare sau inducere este necunoscuta aceste asocieri medicamentoase trebuie folosite cu precautie. Donepezilul clorhidrat are potential de interferare cu medicatia anticolinergica. De asemenea are potential de activitate sinergica cu succinilcolina, alti agenti blocanti neuromusculari sau agonisti colinergici sau beta-blocanti cu efect pe conducerea cardiaca.
Sarcina si lactatie: Studii de teratogeneza la femele gestante de sobolani cu doze de aproximativ 80 de ori doza umana si la femele gestante de iepuri cu doze de aproximativ 50 de ori doza umana nu au aratat potential teratogen . In studii in care femelelor gestante de sobolani li s-au administrat doze de 50 de ori mai mari decat doza umana, din ziua 17 de gestatie pana in ziua 20 post-partum, s-a observat o crestere usoara a deceselor nou-nascutilor si o scadere usoara a supravieturii puilor din ziua a 4 post-partum. Nu a fost observat nici un efect la urmatoarea doza testata, care a fost de aproximativ 15 ori mai mare decat doza umana. Aricept nu trebuie administrat in timpul sarcinii. Nu s-au efectuat studii la mamele care alapteaza si nu se cunoaste daca donepezilul clorhidrat este excretat in laptele matern. De aceea, femeile care urmeaza tratament cu donepezil nu trebuie sa alapteze.
Efecte asupra abilitatii de conducere auto si manuirii utilajelor: Boala Alzheimer poate afecta performantele de conducere auto sau poate compromite abilitatea de manuire a utilajelor. In plus donepezil poate induce oboseala, ameteala, si crampe musculare mai ales la initierea terapiei sau in caz de crestere a dozei.
Reactii adverse: Cele mai comune (incidenta 5% si de doua ori mai mare decat la placebo) sunt diaree, crampe musculare, oboseala, greata , varsaturi si insomnie. Alte efecte secundare (incidenta 5%) sunt cefalee, dureri, raceala, tulburari abdominale si ameteala. Au fost observate rare cazuri de sincopa, bradicardie, bloc sinoatrial si atrioventricular. Nu au fost semnalate modificari semnificative ale constantelor de laborator, cu exceptia unor cresteri minore ale concentratiilor serice de creatinkinaza musculara.
Supradozare: Doza medie letala estimata de donepezil clorhidrat dupa administrarea unei doze orale zilnice la soareci si sobolani este de 45 si respectiv 32 mg/kg corp sau aproximativ 225 si 160 de ori mai mare decat doza umana de 10 mg pe zi. Semne de stimulare colinergica legate de doza au fost observate la animale si au inclus reducerea miscarilor spontane, pozitie inclinata, mers nesigur, lacrimare, convulsii clonice, depresie respiratorie, salivatie , mioza, fasciculatii si temperatura corporala superficiala scazuta. Supradozajul inhibitorilor de colinesteraza poate produce criza colinergica caracterizata prin greata severa, varsaturi, salivatie , transpiratie, bradicardie, hipotensiune, deprimare a respiratiei, colaps si convulsii. Exista posibilitatea scaderii marcate a tonusului muscular care poate avea ca rezultat decesul daca sunt implicati si muschii respiratori. Ca in orice caz de supradozaj, trebuie utilizate masurile generale de resuscitare. Anticolinergice tertiare cum ar fi atropina pot fi folosite ca antidot in caz de supradozaj cu Aricept. Se recomanda administrarea intravenoasa de sulfat de atropina: doza de initiala 1-2 mg i.v. urmand ca dozele urmatoare sa fie ajustate in functie de raspunsul clinic.Raspunsuri atipice in ceea ce priveste tensiunea arteriala si alura ventriculara s-au semnalat si la alte colinomimetice cand au fost asociate cu anticolinergice cuaternare de tip glicopirolat. Nu se cunoaste daca donepezilul clorhidrat si/sau metabolitii sai dializeaza (hemodializa, dializa peritoneala sau hemofiltrare).
Proprietati farmacologice. Proprietati farmacodinamice. Donepezilul clorhidrat este un inhibitor specific si reversibil de acetilcolinesteraza, colinesteraza predominenta din creier. Donepezil clorhidrat este un inhibitor al acestei enzime de peste 1000 de ori mai puternic decat al butirilcolinesterazei, o enzima care este prezenta mai ales in afara sistemului nervos central. La pacientii cu boala Alzheimer cuprinsi in studii clinice, administrarea unei doze unice zilnice de 5 mg sau 10 mg Aricept a produs o inhibitie constanta a activitatii acetilcolinesterazei (masurata la nivelul membranei eritrocitului) la 63,6% si respectiv 77,3% masurata post doza . S-a demonstrat ca inhibarea acetilcolinesterazei din hematii de catre donepezil clorhidrat corespunde efectelor de la nivelul cortexului. In plus a fost demonstrata o corelatie semnificativa intre nivelurile plasmatice de donepezil clorhidrat, inhibarea colinesterazei si modificarile in ADAS-cog, o scala senzitiva care evalueaza cunoasterea. Potentialul donepezilului clorhidrat de modificare a progresiei neuropatologiei fundamentale nu a fost studiat. Astfel Aricept nu se poate considera a avea un efect aupra progresiei bolii. In studii clinice, s-a facut o analiza dupa 6 luni de tratament cu donepezil folosind o combinatie de 3 criterii de eficacitate: ADAS -Cog (o masurare a performantelor cognitive), interviul clinicianului bazat pe parerile apartinatorului despre modificarile survenite – CIBIC- the Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input -( o masurare a functiilor globale) si o subscala a ativitatilor zilnice a scalei de rata clinica a bolii Alzheimer – the Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale. Paci-entii care indeplinesc criteriile de mai jos se considera ca raspund la tratament . Raspuns= Imbunatatire a ADAS-Cog cu cel putin 4 puncte. Nici o agravare a CIBIC. Nici o agravare a subscalei activitatilor zilnice (Deterioration of Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale)
Raspuns %
Numarul initial depacientin=365Numarul de pacientievaluabilin=352
Grupul placebo10%10%
Grupul Aricept 5 mg18%*18%*
Grupul Aricept 10 mg21%*22%**
* p< 0, 05; ** p< 0, 01
Proprietati farmacocinetice. Absorbtie : Nivelurile plasmatice maxime se ating dupa aproximativ 3-4 ore dupa administrarea orala. Concentratiile plasmatice si aria de sub curba cresc proportional cu doza . Timpul de injumatatire este de aproximativ 70 de ore, astfel incat administrarea mai multor doze unice zilnice determina atingerea treptata a dozei de prag terapeutic. Doza de prag terapeutic se atinge dupa 3 saptamani de la initierea terapiei. Dupa atingerea concentratiilor de prag terapeutic, concentratiile plasmatice de donepezil clorhidrat si activitatea sa farmacodinamica prezinta variatii foarte mici in timpul a 24 ore. Absorbtia de donepezil clorhidrat nu este afectata de alimentatie. Distributie: Donepezil clorhidrat este legat aproximativ 95% de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-desmetildonepezil nu este cunoscuta. Distributia donepezilului clorhidrat in diferitele tesuturi nu a fost bine studiata. Intr-un studiu pe voluntari sanatosi de sex masculin, la 240 de ore dupa administrarea unei doze unice zilnice de 5 mg donepezil clorhidrat marcat carbon 14, aproximativ 28% a fost regasit. Aceasta demonstreaza ca donepezil clorhidrat si/sau metabolitii sai raman in organism mai mult de 10 zile. Metabolizare/excretie : Donepezil clorhidrat este excretat in urina intact si metabolizat de sistemul citocrom P450 in mai multi metaboliti, nu toti identificati. Dupa administrarea unei doze unice de 5mg donepezil clorhidrat marcat cu carbon 14, radioactivitatea plasmatica, exprimata procentual din doza administrata, a fost regasita astfel: donepezil clorhidrat intact (30%), donepezil 6-0-desmetil (11%-numai metabolit care are activitate similara cu donepezilul clorhidrat), donepezil -cis-N-oxid (9%), donepezil 5-0-desmetil (7%) si glucuronid conjugat de donepezil 5-0-desmetil (3%). Aproximativ 57% din totalul radioactivitatii a fost regasit in urina (17% ca donepezil nemodificat) si 14, 5% in fecale sugerand biotransformarea si excretia urinara ca prime cai de eliminare . Nu exista dovezi care sa sugereze recircularea hepatica a donepezilului clorhidrat si/sau a unuia din metabolitii sai. Concentratiile plasmatice de donepezil se micsoreaza cu un timp de injumatatire de aproximativ 70 de ore. Sexul, rasa si fumatul nu au influentat clinic semnificativ asupra concentratiilor plasmatice ale donepezilului clorhidrat. Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiata la subiectii varstnici sanatosi sau la bolnavii cu Alzheimer. Nivelurile medii plasmatice la acesti pacienti sunt asemanatoare cu acelea ale voluntarilor sanatosi tineri.
Date preclinice de siguranta. Studii extinse pe animale de laborator au demonstrat ca acest compus are putine alte efecte adverse decat cele de stimulant colinergic . Au fost observate in vitro unele efecte clastogenice, dar numai la concentratii mai mari decat cele de toxicitate celulara si de 3.000 ori mai mari decat concentratiile plasmatice de prag obsevate. In vivo nu au fost observate efecte clastogenice sau alte efecte genotoxice pe modele micronucleare de soareci. Date despre potentialul carcinogenic nu sunt inca disponibile. Donepezilul clorhidrat nu are efecte asupra fertilitatii sobolanilor, si nu a fost teratogenic la sobolani sau iepuri, dar are un oarecare efect asupra mortalitatii perinatale cand este administrat la femele gestante de sobolan in doze de 50 de ori mai mari decat doza umana.
Particularitati farmaceutice: Lista excipientilor. Ingredientii inactivi: lactoza monohidrat, amidon de porumb, celuloza microcristalina, hidroxipropil celuloza, stearat de magneziu . Invelisul contine: talc, polietilen glicol, hidroxipropil metilceluloza si dioxid de titaniu. Tabletele de 10mg contin in plus oxid galben de fier (sintetic) ca agent colorant .
Incompatibilitati: Nu sunt .
Conditii de pastrare: A se pastra sub 30 grade Celsius.Termen de valabilitate. 36 luni.
Natura si continutul ambalajului: Tabletele de 5 mg: sticle (HDPE) cu 28, 30 si 100 tablete; blister din PVC de 7, 14 si 15 tablete. Tabletele de 10 mg: sticle (HDPE) cu 28, 30 si 100 tablete; blister din PVC de 7,14 si 15 tablete.
Producator: Pfizer International Corporation
