Indicatii: Atoris este indicat ca adjuvant al dietei pentru scaderea valorilor crescute ale colesterolului total, LDL -colesterolului, apolipoproteinei B si trigliceridelor la pacientii cu hipercolesterolemie primara, inclusiv hipercolesterolemia familiala.

Atoris 10 mg, comprimate filmate
Atoris 20 mg, comprimate filmate
Atoris 40 mg, comprimate filmate

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Atoris 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat contine atorvastatina 10 mg sub forma de atorvastatina calcica. Atoris 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat contine atorvastatina 20 mg sub forma de atorvastatina calcica. Atoris 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat contine atorvastatina 40 mg sub forma de atorvastatina calcica.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimat filmat.
Comprimate de 10 mg: rotunde, convexe, de culoare alba, cu margini tesjte. Comprimate de 20 mg: rotunde, convexe, de culoare alba, cu margini tesite. Comprimate de 40 mg: rotunde, convexe, de culoare alba, cu margini tesite.

 4. DATE CLINICE

4.1 Indicatii terapeutice

Hipercolesterolemie
Atoris este indicat ca adjuvant al dietei pentru scaderea valorilor crescute ale colesterolului total, LDL -colesterolului, apolipoproteinei B si trigliceridelor la pacientii cu hipercolesterolemie primara, inclusiv hipercolesterolemia familiala (varianta heterozigota), hipercolesterolemie poligenica sau combinata (mixta), hiperlipidemie (corespunzatoare tipurilor Ila and lib din clasificarea Fredrickson), cand raspunsul la dieta si alte masuri nonfarmacologice nu este adecvat.
Atoris este, de asemenea, indicat pentru scaderea colesterolului total si LDL -colesterolului la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza-LDL ) sau in cazul in care astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Preventia bolilor cardiovasculare
Preventia evenimentelor cardiovasculare la pacientii la care se estimeaza ca au un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea celorlalti factori de risc.

4.2 Doze si mod de administrare

Pacientul trebuie sa urmeze o dieta hipocolesterolemianta standard inainte de a incepe tratamentul cu Atoris si trebuie sa continue aceasta dieta in timpul tratamentului cu Atoris. Dozele trebuie individualizate corespunzator valorilor initiale ale LDL -colesterolului, obiectivului terapiei, precum si raspunsului fiecarui pacient.
Doza initiala uzuala este 10 mg o data pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuata la intervale de 4 saptamani sau mai mult. Doza maxima este 80 mg o data pe zi. Nu exista date disponibile privind utilizarea dozelor mai mari de 20 mg pe zi la pacientii cu varsta sub 18 ani.
Fiecare doza zilnica de atorvastatina se administreaza in priza unica si poate fi luata in orice moment al zilei, cu sau fara alimente.

Administrare orala.
Pentru stabilirea obiectivelor tratamentului, trebuie consultate ghidurile de tratament actuale. Hipercolesterolemie primara si hiperlipidemie combinata (mixta)
La majoritatea pacientilor, doza adecvata este de 10 mg atorvastatina o data pe zi. Raspunsul terapeutic este evident in urmatoarele 2 saptamani, iar raspunsul terapeutic maxim se obtine de obicei in 4 saptamani. Raspunsul se mentine pe perioada tratamentului cronic .

Hipercolesterolemie familiala heterozigota
Tratamentul trebuie initiat cu Atoris 10 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate si ajustate la fiecare 4 saptamani, pana la doza de 40 mg atorvastatina pe zi. Dupa aceea, aceeasi doza poate fi crescuta pana la maxim 80 mg pe zi sau se poate asocia cu rasina fixatoare de acizi biliari cu atorvastatina 40 mg o data pe zi.

Hipercolesterolemie familiala homozigota
Doza de atorvastatina la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota este de 10-80 mg pe zi. La acesti pacienti, atorvastatina trebuie utilizata ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL ) sau in cazul in care astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Intr-un studiu de tip “compassionate-use”, efectuat la 64 de pacienti au fost 46 de pacienti la care au fost disponibile informatii contirmate legate de receptorul LDL . Din acesti 46 de pacienti, reducerea procentuala medie a LDL -C a fost inregistrata la aproximativ 21%. Atorvastatina s-a administrat in doze de pana la 80 mg pe zi.

Preventia bolilor cardiovasculare
In studiile de preventie primara, doza a fost de 10 mg pe zi. Dozele mai mari pot fi necesare pentru obtinerea unor concentratii de LDL -colesterol in conformitate cu recomandarile actuale.

Pacienti cu insuficienta renala
Afectiunile renale nu influenteaza concentratia plasmatica si nici efectele Atoris asupra lipidelor sanguine; de aceea, nu este necesara ajustarea dozei.

Pacienti cu insuficienta hepatica
Atoris trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct.4.4 si 5.2). Atoris este contraindicat la pacientii cu o afectiune hepatica activa (vezi pct. 4.3).

Varstnici
Eficacitatea si siguranta la pacientii cu varsta mai mare de 70 de ani, care utilizeaza dozele recomandate, este similara cu cea intalnita in populatia generala.
Copii
Experienta la copii este limitata la un numar mic de pacienti cu dislipidemii severe, cum sunt hipercolesterolemiile familiale homozigotee (vezi pct. 5.1). Datele de siguranta privind dezvoltarea nu au fost evaluate la aceasta categorie de pacienti.
Tratamentul la copii se face numai sub supraveghere medicala de specialitate.

4.3 Contraindicatii

Atoris este contraindicat:
• la pacienti cu hipersensibilitate la atorvastatina sau la oricare dintre excipientii medicamentului;
• la pacienti cu boli hepatice active sau cu cresteri persistente neexplicabile ale transaminazelor serice, care depasesc de 3 ori limita superioara a valorilor normale;
• la pacienti cu miopatie ;
• in timpul sarcinii;
• in timpul alaptarii;
• la femeile cu potential fertil si care nu utilizeaza metode adecvate de contraceptie.

4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utili/are

Efecte hepatice
Inainte de inceperea tratamentului si apoi periodic pe durata tratamentului, trebuie efectuate teste ale functiei hepatice. La pacientii la care in timpul tratamentului se constata semne sau simptome ale unei afectiuni hepatice, trebuie testata functia hepatica. Pacientii la care se observa o crestere a valorilor transaminazelor trebuie monitorizati pana la revenirea la valorile normale. In cazul cresterii valorilor transaminazelor de peste 3 fata de limita superioara a valorilor normale, se recomanda fie reducerea dozei, fie intreruperea tratamentului cu Atoris (vezi pct. 4.8).

Atoris trebuie administrat cu precautie la pacientii care consuma cantitati importante de alcool etilic si/sau la cei cu afectiuni hepatice in antecedente.

Prevenirea accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea semnificativa a valorilor colesterolului Intr-un studiu retrospectiv, referitor la accidente vasculare cerebrale la pacientii fara boala coronariana, care au prezentat recent un accident vascular cerebral sau un accident vascular ischemic tranzitoriu, s-a observat o incidenta mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacientii in tratament cu atorvastatina 80 mg, comparativ cu pacientii cu placebo. Cresterea riscului a fost mai mare la pacientii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau cu un infarct lacunar cerebral. La pacientii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau cu un infarct lacunar cerebral, raportul risc/beneficiu in cazul tratamentului cu atorvastatina 80 mg nu este stabilit; de aceea, inainte de initierea tratamentului, trebuie luat in considerare riscul potential al accidentului vascular cerebral hemoragic (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, poate afecta rareori musculatura scheletica si determina mialgie , miozita si miopatie , care pot evolua catre rabdomioliza, o afectiune care poate pune viata in pericol, caracterizata prin cresteri marcate ale valorilor CPK (> 10 ori limita superioara a normalului), mioglobinemie si mioglobinurie care poate duce la insuficienta renala.

Inainte de tratament
Atorvastatina trebuie recomandata cu precautie pacientilor cu factori predispozanti pentru rabdomioliza. Concentratia de creatinfosfokinaza (CPK) trebuie determinata inaintea initierii tratamentului cu statine in urmatoarele situatii:
– Insuficienta renala,
– Hipotiroidism,
– Antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare,
– Antecedente de miopatie indusa de o statina sau de un fibrat,
– Antecedente de boala hepatica si/sau in cazul in care se consuma cantitati importante de alcool
la persoanele varstnice (cu varsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinari trebuie luata in considerare in functie de prezenta altor factori predispozanti pentru rabdomioliza.

In aceste situatii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului fata de beneficiile urmarite, recomandandu-se monitorizarea clinica a pacientilor.
In cazul concentratiei semnificativ crescute ale CPK (>5 ori LSN = limita superioara a normalului) fata de valorile normale, tratamentul nu trebuie initiat.

Determinarea creatinfosfokinazei
Creatinfosfokinaza (CPK) nu trebuie determinata dupa un efort fizic intens sau in prezenta oricarei alte cauze posibile de crestere a CPK, deoarece interpretarea rezultatelor este dificila. In cazul in care concentratia de CPK este semnificativ mai mare decat valorile normale (>5 ori LSN), determinarea se repeta dupa 5-7 zile, pentru contirmarea rezultatelor.

In timpul tratamentului
Pacientii trebuie rugati sa semnaleze imediat durerile musculare, crampele sau senzatia de slabiciune musculara, mai ales daca aceste simptome sunt insotite de afectarea starii generale sau febra ;
– Daca aceste simptome apar in timpul tratamentului cu atorvastatina, trebuie determinate valorile CPK. Daca aceste valori sunt semnificativ crescute (>5 ori LSN), tratamentul trebuie intrerupt;
Daca simptomele musculare sunt severe si determina disconfort zilnic, chiar daca valorile CPK sunt crescute < 5 x LSN, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului;
– Daca simptomele dispar si valorile CPK revin la normal, poate fi luata in considerare reinceperea tratamentului cu atorvastatina sau initierea tratamentului cu o alta statina, cu utilizarea dozelor minime si monitorizarea atenta a pacientului.
– Tratamentul cu atorvastatina trebuie intrerupt in cazul cresterii clinic semnificative a concentratiei CPK (>10 x LSN), sau daca se suspecteaza sau se contirma rabdomioliza.

Riscul de rabdomioliza creste atunci cand atorvastatina este administrata concomitent cu alte medicamente, cum sunt : ciclosporina, eritromicina , claritromicina, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, niacina , gemfibrozil , alti derivati de acid fibric sau inhibitorii proteazei HIV (vezi pct. 4.5 si pct. 4.8). Riscul de miopatie este, de asemenea, crescut la utilizarea concomitenta cu ezetimib. Daca este posibil, in locul acestor medicamente se recomanda tratamente alternative (fara interactiuni). In cazul in care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu atorvastatina este necesara, trebuie evaluat cu atentie raportul risc/beneficiu.
La pacientii in tratament cu medicamente care cresc concentratiile plasmatice de atorvastatina, se recomanda o doza initiala scazuta de atorvastatina.
In cazul utilizarii ciclosporinei, claritromicinei si itraconazolului, se recomanda scaderea dozei maxime de atorvastatina si monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti (vezi pct. 4.5).

La pacientii cu varsta sub 18 ani, nu s-au efectuat studii asupra eficacitatii si sigurantei pentru perioade de tratament mai lungi de 52 saptamani, iar efectele cardiovasculare pe termen lung nu se cunosc. Efectele atorvastatinei la copii cu varsta sub 10 ani si la fete in perioada de pre-menarha nu au fost studiate.
Efectele pe termen lung asupra dezvoltarii cognitive, cresterii si maturarii la pubertate sunt necunoscute.

Atoris contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza , deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza , nu trebuie sa utilizeze acest medicament .

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Riscul aparitiei unei miopatii este crescut in timpul utilizarii concomitente de inhibitori ai HMG-CoA-reductazei cu ciclosporina, fibrati , antibiotice macrolidice, inclusiv eritromicina , antimicotice azolice sau niacina si, in cazuri rare, a aparut rabdomioliza cu insuficienta renala secundara mioglobinuriei.
Cand la pacienti se administreaza medicamente care cresc concentratiile plasmatice ale atorvastatinei, doza initiala de atorvastatina trebuie sa fie 10 mg o data pe zi. In cazul utilizarii ciclosporinei, claritromicinei si itraconazolului, trebuie utilizata o doza maxima mai mica de atorvastatina (vezi mai jos si pct. 4.2). Lipidemia trebuie monitorizata, pentru determinarea celei mai mici doze eficace de atorvastatina (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450
Atorvastatina este metabolizata de izoenzima 3A4 a citocromului P450. Pot apare interactiuni cand atorvastatina este administrata impreuna cu inhibitori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu ciclosporina, antibiotice macrolidice, inclusiv eritromicina si claritromicina, nefazodona, antimicotice azolice, inclusiv itraconazolul si inhibitori ai proteazei HIV ). Administrarea concomitenta poate determina cresterea concentratiei plasmatice a atorvastatinei. De aceea, este necesara precautie speciala in cazul utilizarii concomitente cu aceste medicamente (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai glicoproteinei P
Atorvastatina si metabolitii acesteia sunt substraturi ale glicoproteinei P. Inhibitorii glicoproteinelor P (de exemplu, ciclosporina) pot creste biodisponibilitatea atorvastatinei. Administrarea concomitenta de atorvastatina 10 mg si ciclosporina 5,2 mg/kg si zi determina o crestere de 8,7 ori a ASC (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp) pentru atorvastatina. In cazul in care administrarea concomitenta de atorvastatina si ciclosporina este necesara, doza de atorvastatina nu trebuie sa fie mai mare de 10 mg.

Eritromicina, claritromicina
Eritromicina si claritromicina sunt inhibitori cunoscuti ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450. Administrarea concomitenta de atorvastatina 10 mg o data pe zi si eritromicina (500 mg de 4 ori pe zi) a dus la cresterea cu 33 % a expunerii totale la atorvastatinei. Administrarea de atorvastatina 80 mg o data pe zi si claritromicina (500 mg de doua ori pe zi) a dus la o crestere de 4,4 ori a activitatii atorvastatinei. In cazul in care este necesara administrareaconcomitenta de atorvastatina si claritromicina, se recomanda o doza de mentinere de atorvastatina mai scazuta. La doze mai mari de 40 mg, se recomanda monitorizare clinica adecvata a pacientilor.

Itraconazol
Administrarea concomitenta de atorvastatina 40 mg si itraconazol 200 mg pe zi a determinat cresterea de 2,5-3,3 ori a expunerii la atorvastatina. In cazul in care administrarea concomitenta de atorvastatina si itraconazol este necesara, se recomanda ca doza zilnica de mentinere de atorvastatina sa nu depaseasca 40 mg. La pacientii care necesita in mod normal 80 mg de atorvastatina, doza trebuie fie redusa, in cazul administrarii concomitente de itraconazol, sau, alternativ (pentru perioade scurte de tratament cu acest medicament antifungic), din considerente practice, poate fi luata in considerare intreruperea temporara a tratamentului cu atorvastatina.

Inhibitorii proteazei
Administrarea concomitenta de atorvastatina si inhibitori de proteaza, cunoscuti inhibitori ai citocromului P450 3A4, a fost asociata cu cresterea de aproximativ doua ori a concentratiei plasmatice de atorvastatina. Se recomanda monitorizarea lipidemiei, pentru determinarea celei mai mici doze eficace de atorvastatina.

Clorhidrat de diltiazem
Administrarea concomitenta de atorvastatina 40 mg si diltiazem 240 mg a determinat cresterea cu 51% a ASC a atorvastatinei. Dupa initierea tratamentului cu diltiazem sau la cresterea dozelor, se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti.

Sucul de grapefruit
Acesta contine una sau mai multe componente care inhiba CYP3A4 si poate determina cresterea concentratiei plasmatice a medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Consumul a 240 ml suc de grapefruit a dus la cresterea ASC a atorvastatinei cu 37% si la scaderea ASC pentru metabolitul activ orto-hidroxi cu 20,4%. Consumul unor cantitati mari de suc de grapefruit (peste 1,2 litri pe zi, timp de 5 zile) a determinat cresterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei si de 1,3 ori pentru inhibitorii activi ai
HMG-CoA-reductazei (atorvastatina si metabolitii sai). De aceea, nu se recomanda consumul de cantitati mari de suc de grapefruit in timpul tratamentului cu atorvastatina.

Inductori ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450
Administrarea concomitenta de atorvastatina 40 mg si inductori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu efavirenz, rifampicina, sunatoare) poate determina scaderi variabile ale concentratiilor plasmatice de atorvastatina.
Datorita mecanismelor duale de interactiune ale rifampicinei, (inductia sistemului enzimatic a citocromului P450 3A4 si inhibitia recaptarii transportorului OATP1B1 la nivelul hepatocitului), administrarea concomitenta de atorvastatina si rifampicina este recomandata, deoarece administrarea intarziata de atorvastatina dupa administrarea rifampicinei a fost asociata cu o scadere semnificativa a concentratiilor plasmatice de atorvastatina.

Verapamil si amiodarona
Nu au fost efectuate studii de interactiune cu atorvastatina si verapamil sau amiodarona. Atat verapamilul, cat si amiodarona inhiba activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitenta cu atorvastatina poate duce la cresterea expunerii la atorvastatina. Se recomanda monitorizarea lipidemiei, pentru determinarea celei mai mici doze eficace de atorvastatina.

Ezetimib
Utilizarea in monoterapie a ezetimib este asociata cu miopatia. De aceea, riscul miopatiei poate fi crescut in cazul utilizarii concomitente de ezetimib si atorvastatina.

Alte tratamente concomitente

Gemfibrozil/derivatii acidului fibric
Utilizarea in monoterapie a fibratilor este asociata ocazional cu miopatia. Riscul miopatiei induse de atorvastatina poate fi crescut in cazul utilizarii concomitente ai derivatilor acidului fibric (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitenta de gemfibrozil 600 mg de doua ori pe zi, a determinat o crestere cu 24 % a expunerii la atorvastatina.

Digoxina
La administrarea de doze repetate de digoxina si atorvastatina 10 mg, nu sunt influentate concentratiile plasmatice la starea de echilibru ale digoxinei. Totusi, concentratiile de digoxina au crescut cu aproximativ 20% atunci cand digoxina a fost administrata zilnic concomitent cu 80 mg atorvastatina. Aceasta interactiune se poate explica prin inhibarea unei proteine membranare de transport -glicoproteina P. Pacientii tratati cu digoxina trebuie monitorizati cu atentie.
Contraceptive orale
Administrarea concomitenta de atorvastatina si contraceptive orale a determinat cresterea concentratiei de noretisterona si etinilestradiol . Aceste cresteri trebuie luate in considerare in alegerea dozelor de contraceptive.

Colestipol
Concentratiile plasmatice de atorvastatina si ale metabolitilor sai activi au fost mai mici (cu aproximativ 25%) la administrarea concomitenta de colestipol si atorvastatina. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai mari in cazul administrarii concomitente de colestipolul si atorvastatina, decat in cazul monoterapiei cu oricare dintre cele doua medicamente.
Antiacide
Administrarea concomitenta de atorvastatina cu o suspensie orala de antiacid care contine hidroxid de magneziu si hidroxid de aluminiu ca substante active, a determinat scaderea concentratiei plasmatice a atorvastatinei si a metabolitilor sai activi cu aproximativ 35%; totusi, scaderea LDL -colesterolului nu a fost influentata.
Warfarina
Administrarea concomitenta de atorvastatina si warfarina a determinat scaderea minora a timpului de protrombina in timpul primelor zile de administrare, cu revenire la valorile normale in decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatina. Cu toate acestea, pacientii tratati warfarina trebuie supravegheati cu grija in cazul asocierii atorvastatinei la schema terapeutica .

Fenazona
Administrarea concomitenta de doze repetate de atorvastatina si fenazona nu a evidentiat niciun efect detectabil sau a evidentiat un efect mic asupra clearance -ului fenazonei.

Cimetidina
Intr-un studiu de interactiune medicamentoasa realizat cu cimetidina si atorvastatina, nu au fost observate interactiuni.

Amlodipina
Intr-un studiu de interactiune medicamentoasa la subiecti sanatosi, realizat cu atorvastatina 80 mg si amlodipina 10 mg, a rezultat o crestere cu 18 % a expunerii la atorvastatina.

Altele
In cadrul studiilor clinice in care atorvastatina a fost administrata concomitent cu medicamente antihipertensive sau antidiabetice orale, nu au fost observate interactiuni semnificative.

4.6 Sarcina si alaptarea

Atoris este contraindicat in timpul sarcinii si al alaptarii. Femeile de varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace. Siguranta administrarii de atorvastatina in timpul sarcinii si alaptarii nu este dovedita pana in prezent.

Exista dovezi din studiile la animale ca inhibitorii HMG-CoA reductazei pot influenta dezvoltarea embrionilor si fetilor. Administrarea de atorvastatina in doze mai mari de 20 mg/kg si zi (expunere clinica sistemica) la femele de sobolan in perioada gestatiei si alaptarii afecteaza supravietuirea postnatala si dezvoltarea puilor.

La sobolan, concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi sunt similare concentratiilor din lapte. La om , nu se cunoaste daca atorvastatina sau metabolitii sai sunt excretati in laptele matern.

4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Atoris prezinta o influenta neglijabila asupra capacitatii de conducere a vehiculelor sau de a folosi utilaje.

4.8 Reactii adverse

Cele mai frecvente reactii adverse care se pot astepta sunt simptome la nivelul tractului gastro¬intestinal, incluzand constipatie, flatulenta, dispepsie si durere abdominala. De obicei, acestea se remit pe parcursul tratamentului.
In timpul studiilor clinice, mai putin de 2% dintre pacienti au renuntat la tratament din cauza reactiilor adverse ale atorvastatinei.

Pe baza datelor obtinute in studiile clinice si din experienta dupa punerea pe piata au fost observate evenimentele adverse la Atoris mentionate in lista de mai jos.

Estimarea frecventei evenimentelor a fost facuta utilizand urmatoarele criterii conventionale: frecvente (>1/100, <1/10), mai putin frecvente (>1/1000, <1/100); rare (>1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000).
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: durere abdominala, constipatie, flatulenta, dispepsie, greata , diaree. Mai putin frecvente: anorexie, varsaturi.

Tulburari hematologice si limfatice Mai putin frecvente: trombocitopenie .

Tulburari ale sistemului imunitar Frecvente: reactii alergice. Foarte rare: anafilaxie.

Tulburari endocrine
Mai putin frecvente: alopecie, hiperglicemie, hipoglicemie, pancreatita.

Tulburari psihice
Frecvente: insomnie.
Mai putin frecvente: amnezie.

Tulburari ale sistemului nervos Frecvente: cefalee, ameteli, parestezie, hipoestezie. Mai putin frecvente: neuropatie periferica. Foarte rare: disgeuzie.

Tulburari oculare
Foarte rare: tulburari vizuale.

Tulburari hepatobiliare Rare: hepatita, icter colestatic. Foarte rare: insuficienta hepatica.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Frecvente: eruptii cutanate tranzitorii, prurit. Mai putin frecvente: urticarie.
Foarte rare: edem angioneurotic, eruptie buloasa (inclusiv eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson si necroliza toxica epidermica).

Tulburari acustice si vestibulare Mai putin frecvente: tinitus. Foarte rare: surditate .

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Frecvente: mialgie , artralgie, dureri dorsale. Mai putin frecvente: miopatie , crampe musculare. Rare: miozita , rabdomioliza. Foarte rare: ruptura de tendon.

Tulburari ale aparatului genital si sdnului Mai putin frecvente: impotenta . Foarte rare: ginecomastie.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie, dureri toracice, edem periferic.
Mai putin frecvente: stare generala de rau, crestere in greutate.
Investigatii diagnostice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacientii tratati cu atorvastatina au fost observate cresteri ale transaminazelor plasmatice. De obicei, acestea au fost usoare, tranzitorii si nu au necesitat intreruperea tratamentului. Cresteri semnificative clinic (>3 ori valoarea normala) ale transaminazelor serice au fost observate la 0,8% din pacientii tratati cu Atoris. Aceste cresteri au fost proportionate cu doza si au fost reversibile la toti pacientii

In cadrul studiilor clinice, la 2,5% din pacientii tratati cu atorvastatina, s-a produs cresterea de mai mult de 3 ori peste limita superioara a valorilor normale ale creatin-fosfokinazei (CPK), similar cu alti inhibitori de HMG-CoA-reductaza. La 0,4% din pacientii tratati cu Atoris cresterea a fost de mai mult de 10 ori peste limita superioara a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

4.9 Supradozaj

Nu exista tratament specific pentru supradozajul cu Atoris. In caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic si, daca este necesar, se recurge la tratament de sustinere. Trebuie monitorizate testele hepatice si valorile plasmatice ale CPK. Datorita legarii in proportie mare a substantei de proteinele plasmatice, nu se asteapta ca hemodializa sa determine o crestere semnificativa a clearance -ului atorvastatinei.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, codul ATC: C10AA05
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzima care controleaza viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A in mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. In ficat, trigliceridele si colesterolul sunt incorporate in lipoproteine cu densitate foarte mica (VLDL) si eliberate in plasma pentru a fi distribuite in tesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mica (LDL ) rezulta din VLDL si sunt apoi catabolizate in principal prin receptorii cu afinitate mare pentru LDL (receptorii-LDL ).

Atorvastatina scade colesterolemia si valoarea lipoproteinelor din plasma prin inhibarea HMG-CoA-reductazei si, consecutiv, a sintezei colesterolului in ficat si creste numarul receptorilor LDL din membrana celulara hepatica, astfel incat se accelereaza captarea si catabolizarea LDL . Atorvastatina scade sinteza de LDL si numarul particulelor de LDL . Atorvastatina produce o crestere continua a activitatii receptorilor LDL , asociata cu imbunatatirea calitativa a particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace in ceea ce priveste reducerea LDL -colesterolului la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, pacienti care in mod normal nu raspund la o medicatie hipolipemianta obisnuita.

Intr-un studiu privind relatia doza -raspuns s-a demonstrat ca atorvastatina scade valoarea colesterolului total (30-46%), a LDL colesterolului (41-61%), a apolipoproteinei B (34-50%) si a trigliceridelor (14-33%) si, in acelasi timp, determina in proportii variabile cresterea HDL colesterolului si a apolipoproteinei A1.

Aceste rezultate sunt valabile si la pacientii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, forme non-familiale de hipercolesterolemii, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienti cu diabet zaharat insulino-independent.

S-a dovedit faptul ca scaderea colesterolului total, LDL -colesterolului si apolipoproteinei B reduce riscul de evenimente cardiovasculare si mortalitatea cardiovasculara. Studiile de mortalitate si morbiditate cu atorvastatina nu au fost inca terminate.

Ateroscleroza
In studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid – Lowering – Reducerea aterosclerozei cu terapie hipolipemianta agresiva), efectul hipolipemiant intens al atorvastatinei 80 mg si cel standard al pravastatinei 40 mg in ateroscleroza coronariana, a fost evaluat prin ecografie intravasculara (ECIV), in cursul angiografiei, la pacienti cu boala coronariana acuta. In acest studiu randomizat, dublu-orb, multicentric si controlat, ECIV a fost realizata la momentul initial si la 18 luni de tratament , la 502 pacienti. In grupul cu atorvastatina (n=253) nu a existat nicio evolutie a aterosclerozei.
Modificarea procentuala mediana fata de momentul initial al volumului total al ateromului (criteriul principal de evaluare al studiului), a fost de -0,4% (p=0,98) in grupul cu atorvastatina si +2,7% (p=0,001) in grupul cu pravastatina (n=249). Comparativ cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost statistic semnificativ (p=0,02). Efectul tratamentului hipolipemiant intensiv asupra criteriilor finale de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizarii, infarct miocardic non-fatal, deces de cauza coronariana) nu a fost investigat in acest studiu.

In grupul cu atorvastatina, LDL -colesterolul a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l + 0,8 (78,9 mg/dl + 30) fata de valoare de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) de la momentul initial, iar in cazul grupului cu pravastatina LDL -C a fost redus la o medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) fata de 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul initial (p=<0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ concentratia medie a colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), concentratia medie a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) si concentratia medie a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001). Atorvastatina a dus la cresterea medie a HDL-coleterolului cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). In cazul grupului cu atorvastatina a fost inregistrata o reducere medie de 36,4% a proteinei C reactive, fata de 5,2%, in cazul grupului cu pravastatina (p<0,0001).

Rezultatele studiului au fost obtinute cu concentratia de 80 mg. De aceea, nu pot fi extrapolate pentru concentratii mai mici.
Profilurile de siguranta si tolerabilitate ale celor doua grupuri de tratament au fost comparabile. In acest studiu nu a fost investigat efectul scaderii semnificative a lipidelor cu atorvastatina asupra mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare. De aceea, semnificatia clinica a acestor modificari in ceea ce priveste preventia primara si secundara a evenimentelor cardiovasculare este necunoscuta.

Hipercolesterolemia familiala heterozigota la copii
Intr-un studiu dublu-orb, placebo controlat, urmat de o faza deschisa, 187 copii de sex masculin si de sex feminin, cu varsta intre 10-17 ani (varsta medie de 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (HF) sau hipercolesterolemie severa, au fost randomizati pentru atorvastatina (n=140) sau placebo (n=47), pentru o perioada de 26 saptamani, dupa care toti pacientii au primit atorvastatina timp de 26 saptamani. Criteriile de includere in studiu au fost: 1) valoare initiala a LDL -colesterolului >4,91 mmol/l sau 2) sau valoare initiala a LDL -colesterolului >4,14 mmol/l si antecedente familiale pozitive de HF sau afectiune prematura cardiovasculara, diagnosticata la una dintre rudele de gradul 1 sau II. Valorile medii initiale ale LDL -colesterolului au fost de 5,65 mmol/l (limite: 3,58-9,96 mmol/l) in grupul tratat cu atorvastatina, comparativ cu 5,95 mmol/l (limite: 4,14-8,39 mmol/l) in grupul cu placebo. Dozele zilnice de atorvastatina au fost de 10 mg in primele 4 saptamani si au fost crescute la 20 mg, in cazul in care valoarea LDL -colesterolului a fost de >3,36 mmol/l. In faza dublu-orb a studiului, dupa a 4-a saptamana de tratament , un numar de 80 (57,1%) de pacienti tratati cu atorvastatina a avut nevoie de cresterea dozei la 20 mg.
Atorvastatina a scazut semnificativ valorile plasmatice de colesterol total, LDL -colesterol, trigliceride si apolipoproteina B in cea de-a 26-a saptamana a fazei dublu-orb.

Valorile medii ale LDL -colesterolului obtinute au fost de 3,38 mmol/l (limite: 1,81-6,26 mmol/l) in grupul atorvastatina, comparativ cu 5,91 mmol/l (limite: 3,93-9,96 mmol/l) in grupul placebo, in saptamana a 26-a a fazei dublu-orb a studiului.

In acest studiu controlat limitat, nu s-a observat niciun efect aparent asupra cresterii si maturizarii sexuale la baieti sau asupra duratei menstruatiei la fete. Atorvastatina nu a fost studiata in studii clinice controlate la pacienti in perioada pre-pubertara sau la pacienti cu varsta mai mica de 10 ani. In studiile clinice controlate la copii, nu au fost studiate siguranta si eficacitatea atorvastatinei, administrata in doze mai mari de 20 mg. Nu a fost stabilita eficacitatea pe termen lung a atorvastatinei, in tratamentul in perioada copilariei, pentru reducerea morbiditatii si mortalitatii in perioada adulta.
Preventia bolii cardiovasculare
Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene fatale si non-fatale a fost evaluat in studiul ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), randomizat, dublu-orb, placebo-controlat. Pacientii au fost hipertensivi, cu varste intre 40 si 79 ani, fara infarct de miocard in antecedente sau tratament anterior pentru angina pectorala, cu concentratii de colesterol total <6,5
mmol/l (251 mg/dl).
Toti pacientii aveau cel putin 3 factori de risc cardiovascular pre-existenti: sex masculin, varsta >55 ani, fumatori, cu diabet zaharat, antecedente de BCI la rude de gradul intai, raport colesterol total/HDL colesterol >6, boala vasculara periferica, hipertrofie ventriculara stanga, eveniment cerebrovascular anterior, modificari anormale ECG specifice, proteinurie/albuminurie. Nu toti pacientii inclusi aveau un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacientii au fost tratati cu terapie antihipertensiva (fie amlodipina, fie atenolol), la care s-a adaugat fie atorvastatina 10 mg pe zi (n = 5168), fie placebo (n = 5137).

Mortalitatea totala si mortalitatea cardiovasculara nu au fost reduse semnificativ (185 fata de 212 evenimente, p=0,17 si 74 fata de 82 evenimente, p=0,51). In analizele de subgrup in functie de sex (81% barbati, 19% femei), s-a observat un efect benefic al atorvastatinei la barbati, dar acesta nu a fost stabilit la femei, posibil din cauza unei rate mici a evenimentelor in subgrupul cu femei. Mortalitatea globala si cardiovasculara a fost mai mare la paciente (38 fata de 30 si 17 fata de 12), dar aceste valori nu au fost semnificative statistic A existat o interactiune semnificativa a tratamentului in functie de terapia antihipertensiva de la momentul initial. Criteriul final principal de evaluare (BCI fatala plus IM non fatal) a fost redus semnificativ de atorvastatina la pacientii tratati cu amlodipina (RR 0,47 (0,32¬0,69), p = 0,00008), dar nu si la cei tratati cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287). Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare fatale si non-fatale a fost, de asemenea, evaluat intr-un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, studiul CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacientii cu diabet zaharat de tip 2, cu varsta cuprinsa intre 40 si 75 de ani, fara antecedente de boala cardiovasculara si cu LDL -colesterol <4,14 mmol/l (160 mg/dl) si trigliceride <6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toti pacientii prezentau cel putin unul dintre urmatorii factori de risc: hipertensiune arteriala, fumator in prezent, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pe baza diferentei ratelor de aparitie a evenimentelor pe parcursul unei monitorizari mediane de 3,9 ani. IMA = infarct miocardic acut; CABG = operatie de by-pass aorto-coronarian; BCI = boala coronariana ischemica; IM = infarct miocardic; PTCA= angioplastie coronariana percutanata.

Nu au existat dovezi ale vreunei diferente in ceea ce priveste efectul tratamentului in functie de sexul, varsta sau concentratia de LDL -colesterol de la momentul initial ale pacientului. A fost observata o tendinta favorabila in ceea ce priveste rata de mortalitate (82 de decese in grupul cu placebo fata de 61 de decese in grupul cu atorvastatina, p=0,0592).

AVC recurent
In studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Colesterol Levels – Preventia Accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea agresiva a valorilor colesterolului), a fost evaluat efectul atorvastatinei in doza de 80 mg pe zi sau placebo asupra accidentelor vasculare cerebrale la 4731 pacienti cu AVC (accident vascular cerebral) sau AIT (atac ischemic tranzitoriu) in ultimele 6 luni, fara antecedente de de BCI (boala coronariana ischemica). Pacienti au fost 60% barbati, cu varste intre 21 si 92 ani (in medie 63 ani) si cu valori initiale medii ale LDL -colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). In timpul tratamentului cu atorvastatina, valoarea medie a LDL -colesterolului a fost de 73
mg/dl (1,9 mmol/l) si de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) in timpul tratamentului cu placebo. Perioada medie de urmarire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina in doza de 80 mg a redus riscul criteriului principal final de evaluare al AVC fatal sau non-fatal cu 15% (RR 0,85; 95% II, 0,72-1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% II, 0,71-0,99; p=0,03 dupa ajustarea la factorii bazali) comparativ cu placebo. Mortalitatea generala a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatina comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Intr-un studiu retrospectiv, atorvastatina in doza de 80 mg a redus incidenta accidentului vascular ischemic (218/2365, 9,2% fata de 274/2366, 11,6%, p=0,01) si a crescut incidenta accidentului vascular hemoragic (55/2365, 2,3% fata de 33/2366, 1,4%, p=0.02) comparativ cu placebo.
• Riscul accidentului vascular hemoragic a crescut la pacientii care au fost inclusi in studiul cu accident vascular hemoragic in antecedente (7/45 in grupul atorvastatina comparativ cu 2/48 in grupul placebo; RR 4,06; 95% II, 0,84-19,57) iar riscul accidentului vascular ischemic a fost similar (3/45 in grupul atorvastatina comparativ 2/48 in grupul placebo; RR 1,64; 95% II, 0,27-9,82).
• Riscul accidentului vascular hemoragic a crescut la pacientii care au fost inclusi in studiu cu infarct lacunar in antecedente (20/708 in grupul atorvastatina fata de 4/701 in grupul placebo; RR 4,99; 95% II, 1,71-14,61), insa riscul accidentului vascular ischemic a fost, de asemenea, scazut la acesti pacienti (79/708 in grupul atorvastatina fata de 102/701 in grupul placebo; RR 0,76; 95% II, 0,57¬1,02). Este posibil ca riscul total de accident vascular sa fie mai mare la pacientii cu infarct lacunar in antecedente, care primesc tratament cu atorvastatina 80 mg pe zi.
Mortalitatea generala a fost de 15,6% (7/45) in grupul atorvastatina fata de 10,4% (5/48) in subgrupul pacientilor cu accident vascular hemoragic in antecedente. In subgrupul pacientilor cu infarct lacunar in antecedente, mortalitatea generala a fost de 10,9% (77/708) in grupul atorvastatina fata de 9,1% (64/701) in grupul placebo.

5.2 Proprietati farmacocinetice

Absorbtie
Dupa administrarea orala, atorvastatina este absorbita rapid; concentratiile plasmatice maxime (Cmax) se ating in decurs de 1-2 ore. Absorbtia creste proportional cu doza de atorvastatina. Dupa administrare pe cale orala, comprimatele filmate de atorvastatina prezinta o biodisponibilitate de 95% – 99% comparativ cu solutia orala. Biodisponibilitatea absoluta a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar biodisponibilitatea sistemica a activitatii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemica mica este atribuita clearance -ului pre-sistemic in mucoasa gastro-intestinala si/sau metabolizarii la primul pasaj hepatic .
Distributie
Volumul mediu de distributie este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leaga in proportie de aproximativ 98% de proteinele plasmatice.

Metabolizare
Atorvastatina este metabolizata de citocromul P450 3A 4 in derivati orto- si para-hidroxilati si diferiti metaboliti de beta-oxidare. Pe langa alte cai de metabolizare, acesti produsi sunt metabolizati in continuare prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG-CoA reductazei de catre metabolitii orto- si para-hidroxilati este echivalenta cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie din circulatie pentru HMG-CoA reductaza este atribuita metabolitilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminata in principal prin bila dupa metabolizarea hepatica si/sau extrahepatica. Totusi, medicamentul nu pare a fi supusa unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de injumatatire plasmatica al activitatii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 pana la 30 de ore, datorita metabolitilor activi.
Grupe speciale de populatie
• Varstnici: Concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi sunt mai mari la subiectii varstnici sanatosi comparativ cu adultii tinerii sanatosi, in timp ce efectele asupra lipidelor au fost comparabile cu cele de la pacientii mai tineri.
• Copii si adolescenti: Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii.
• Sex : Concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si metabolitilor sai activi sunt diferite la femei, fata de barbati (femei: concentratia plasmatica maxima este cu aproximativ 20% mai mare si ASC este cu 10% mai mica). Aceste diferente nu au semnificatie clinica si nu exista diferente clinic semnificative in ceea ce priveste efectul asupra concentratiei lipidelor in sange, intre barbati si femei.
• Insuficienta renala: Afectiunile renale nu influenteaza concentratiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi.
• Insuficienta hepatica: Concentratiile plasmatice de atorvastatina si ale metabolitilor activi sunt crescute semnificativ (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacientii cu boala hepatica alcoolica cronica (Childs-Pugh B).

5.3 Date preclinice de siguranta

Atorvastatina nu a fost carcinogena la sobolani. Dozele maxime testate au fost de aproximativ 63 ori mai mari fata de doza maxima utilizata la om (80 mg pe zi), raportate in mg/kg si de aproximativ 8-16 ori mai mari in ceea ce priveste valorile ASC(0-24), determinate prin activitatea inhibitorie totala. Intr-un studiu la soareci cu durata de 2 ani, incidenta adenomului hepatocelular la masculi si a carcinomului hepatocelular la femele a fost crescuta in cazul dozei maxime utilizate, care a fost de 250 ori mai mare decat doza maxima utilizata la om , calculata in mg/kg. Expunerea sistemica a fost de 6¬11 ori mai mare raportat la ASC(0-24).
Atorvastatina nu a manifestat potential mutagen sau clastogen in cadrul a 4 teste efectuate in vitro, cu sau fara activare metabolica, precum si in cadrul unui test in vivo. In experientele efectuate la animale, atorvastatina in doze de pana la 175 mg si 225 mg/kg si zi, nu a afectat fertilitatea animalelor de sex masculin sau feminin, si nu a manifestat nici efecte teratogene.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipientilor
Nucleu:
Hidroxid de sodiu Laurilsulfat de sodiu Hidroxipropilceluloza Lactoza monohidrat Celuloza microcristalina Croscarmeloza sodica Crospovidona Stearat de magneziu

Film:
Alcool polivinil Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3000 Talc
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precautii speciale pentru pastrare

A se pastra in ambalajul original, pentru a fi protejat de lumina si umiditate.

6.5 Natura si continutul ambalajului

Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 si 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fara cerinte speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

KRKA, d. d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia