Indicatii: Tratamentul cancerului de prostata avansat in asociere cu terapia cu un analog al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH) sau castrare chirurgicala (in doza zilnica de 50 mg bicalutamida).
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Un comprimat filmat contine bicalutamida 50 mg. Excipient: un comprimat contine lactoza monohidrat 60 mg.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, albe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Cancer de prostata avansat
Tratamentul cancerului de prostata avansat in asociere cu terapia cu un analog al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH) sau castrare chirurgicala (in doza zilnica de 50 mg bicalutamida).
Cancer de prostata avansat local
Bicalutamida (in doza zilnica de 150 mg) este indicata, fie in monoterapie, fie ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale sau radioterapiei la pacientii cu cancer de prostata avansat local care prezinta risc mare de progresie a bolii (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze si mod de administrare
Adulti de sex masculin, inclusiv varstnici
Cancer de prostata avansat
Un comprimat de 50 mg o data pe zi.
Medicamentul se administreaza pe cale orala. Comprimatele trebuie inghitite intregi cu lichid. Tratamentul cu Bicalutamid trebuie inceput cu cel putin 3 zile inaintea inceperii tratamentului cu analog LHRH sau concomitent cu castrarea chirurgicala.
Cancer de prostata avansat local
Trei comprimate de 50 mg (150 mg) o data pe zi.
Medicamentul se administreaza pe cale orala. Comprimatele trebuie inghitite intregi cu lichid. Bicalutamid 150 mg trebuie administrat continuu cel putin 2 ani sau pana la progresia bolii.
Copii si adolescenti
Bicalutamida nu este indicata la copii si adolescenti. Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala. Nu exista experienta privind utilizarea bicalutamidei la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance -ul creatininei < 30 ml /min) (vezi pct. 4.4).
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa se poate produce cresterea acumularii (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicatii
Femei Copii
Hipersensibilitate la bicalutamida sau la oricare dintre excipienti. Antecedente de toxicitate hepatica asociata cu utilizarea bicalutamidei.
Administrarea concomitenta de terfenadina, astemizol sau cisaprida cu bicalutamida este contraindicata (vezi pct. 4.5).
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Inceperea tratamentului trebuie facuta sub supravegherea directa a unui medic specialist si, ulterior, pacientii trebuie tinuti sub supraveghere regulata.
Bicalutamida este metabolizata in ficat. Rezultatele studiilor sugereaza ca eliminarea bicalutamidei poate fi incetinita la pacientii cu insuficienta hepatica severa si aceasta poate conduce la o crestere a acumularii bicalutamidei. De aceea, bicalutamida trebuie utilizata cu atentie la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa.
Rar, au fost observate leziuni hepatice severe in urma utilizarii bicalutamidei (vezi pct. 4.8). Terapia cu bicalutamida trebuie intrerupta, daca modificarile sunt severe.
Pentru depistarea posibilelor modificari hepatice sunt necesare testari periodice ale functiei hepatice. Este de asteptat ca majoritatea modificarilor sa apara in primele 6 luni de tratament cu bicalutamida.
Deoarece nu exista suficienta experienta privind utilizarea bicalutamidei la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance -ul creatininei < 30 ml /min), bicalutamida trebuie utilizata cu atentie la acesti pacienti.
La pacientii cu afectiuni cardiace este recomandata monitorizarea periodica a functiei cardiace.
Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza , deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament .
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Nu au fost demonstrate interactiuni farmacologice sau farmacocinetice intre bicalutamida si analogii
LHRH.
Studiile in vitro au aratat ca enantiomerul R al bicalutamidei este un inhibitor al CYP 3A4 cu efecte inhibitoare mai reduse asupra activitatii CYP 2C9, 2C19 si 2D6.
Desi studiile in vitro au indicat posibilitatea ca bicalutamida sa inhibe citocromul 3A4, un anumit numar de studii clinice au aratat ca pentru majoritatea medicamentelor metabolizate de catre citocromul P450 scala acestei inhibari este probabil clinic nesemnficativa.
Cu toate acestea, pentru medicamentele cu un indice terapeutic ingust metabolizate in ficat, inhibarea CYP 3A4 determinate de bicalutamida poate avea o anumita relevanta. De aceea, utilizarea concomitenta a terfenadinei, astemizolului si cisapridei este contraindicata.
Trebuie acordata atentie administrarii concomitente a bicalutamidei cu medicamente cum sunt ciclosporina si blocantele canalelor de calciu. Este posibil sa fie necesara reducerea dozelor pentru aceste medicamente, in special daca apar manifestari ale cresterii efectelor sau unor reactii adverse ale medicamentelor. In cazul ciclosporinei este recomandata monitorizarea atenta a concentratiei plasmatice si a starii clinice a pacientului la initierea sau intreruperea terapiei cu bicalutamida.
Este necesara prudenta in cazul administrarii bicalutamidei la pacientii care utilizeaza medicamente care inhiba procesele de oxidare la nivelul ficatului, de exemplu, cimetidina sau ketoconazol. Aceasta poate duce la cresterea valorilor concentratiei plasmatice a bicalutamidei, care teoretic ar putea conduce la o crestere a reactiilor adverse.
Studiile in vitro, au demonstrat ca bicalutamida poate deplasa anticoagulantul cumarinic, warfarina , de pe locul de legare de proteinele plasmatice. De aceea, este recomandat sa se monitorizeze cu atentie timpul de protrombina, daca se initiaza utilizarea bicalutamidei la pacienti tratati deja cu anticoagulante cumarinice.
4.6 Sarcina si alaptarea
Bicalutamida este contraindicata la femei si nu trebuie administrata la femeile gravide sau mamele care alapteaza.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Totusi, trebuie notat ca in mod ocazional pot aparea ameteala sau somnolenta (vezi pct. 4.8). Pacientii afectati trebuie sa fie precauti.
4.8 Reactii adverse
Foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 si <1/10); mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100); rare (>1/10000 si <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimate din datele disponibile).
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Mai putin frecvente: boala pulmonara interstitiala
Tulburari gastro-intestinale Frecvente: diaree, greata Rare: varsaturi
Tulburari renale si ale cailor urinare Mai putin frecvente: hematurie
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Frecvente: prurit, piele uscata
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: bufeuri3, astenie
Tulburari ale sistemului imunitar
Mai putin frecvente: reactii de hipersensibilitate , inclusiv edem angioneurotic si urticarie Tulburari hepatobiliare
Frecvente: modificari hepatice (valori serice crescute ale transaminazelor, bilirubinemie,
hepatomegalie , colestaza si icter)1
Rare: insuficienta hepatica severa, insuficienta hepatica2
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Foarte frecvente: sensibilitate a sanilor, ginecomastie3
Tulburari psihice
Mai putin frecvente: depresie
1 Modificarile hepatice sunt rar severe si au fost de obicei trecatoare, disparand sau atenuandu-se la continuarea terapiei sau dupa intreruperea acesteia (vezi pct. 4.4).
2 Insuficienta hepatica a aparut foarte rar la pacientii tratati cu bicalutamida, dar o relatie cauzala nu a fost stabilita cu certitudine. Trebuie avute in vedere testari periodice ale functiei hepatice (vezi si pct.
4.4).
3 Pot fi reduse prin castrare concomitenta.
Suplimentar, urmatoarele reactii adverse au fost raportate in studiile clinice in timpul tratamentului cu bicalutamida asociata sau nu cu un analog LHRH:
Tulburari cardiace
Foarte rare: insuficienta cardiaca, angina pectorala, defecte de conducere, inclusiv prelungire a intervalului PR si QT, aritmie si modificari nespecifice ale ECG
Tulburari hematologice si limfatice
Frecvente: anemie
Foarte rare: trombocitopenie
Tulburari ale sistemului nervos Frecvente: ameteala, somnolenta Mai putin frecvente: insomnie
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Mai putin frecvente: dispnee
Tulburari gastro-intestinale Frecvente: constipatie
Mai putin frecvente: uscaciunea gurii, tulburari gastro-intestinale, dispepsie, flatulenta
Tulburari renale si ale cailor urinare Mai putin frecvente: nicturie
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: eruptii cutanate tranzitorii, eruptii cutanate tranzitorii maculo-papulare, transpiratie, hirsutism , alopecie
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: diabet zaharat, crestere in greutate
Mai putin frecvente: anorexie, hiperglicemie, scadere in greutate
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: edem (la nivelul fetei, extremitatilor, trunchiului), dureri generalizate, dureri pelvine, frisoane
Mai putin frecvente: dureri abdominale, dureri toracice, cefalee, dureri de spate, dureri ale gatului Tulburari ale aparatului genital si sanului
Foarte frecvente: diminuarea libidoului, disfunctii erectile, impotenta
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate cazuri de supradozaj.
Deoarece bicalutamida apartine grupei compusilor anilidici, exista un risc teoretic de aparitie a methemoglobinemiei. Methemoglobinemia a fost observata la animale dupa supradozej. Ca urmare, un pacient cu intoxicatie acuta poate fi cianotic. Nu exista antidot specific ; tratamentul trebuie sa fie simptomatic.
Este improbabil ca dializa sa fie utila, deoarece bicalutamida se leaga puternic de proteinele plasmatice si nu este regasita nemodificata in urina . Sunt indicate masuri generale de sustinere, inclusiv monitorizarea frecventa a semnelor vitale.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti hormonali si substante inrudite, antiandrogeni, codul ATC:
L02BB03.
Bicalutamida este un antiandrogen nesteroidian, cu specificitate pentru receptorii androgeni si lipsit de orice alta activitate endocrina.
Acesta induce regresia cancerului de prostata prin blocare activitatii hormonilor androgeni la nivelul receptorilor. Din punct de vedere clinic, intreruperea utilizarii bicalutamidei poate duce la sindrom de abstinenta la anumiti pacienti.
Bicalutamida este un amestec racemic, la care activitatea antiandrogenica este datorata in cea mai mare parte enantiomerului (R).
Bicalutamid 150 mg a fost studiata ca tratament la pacientii cu cancer de prostata localizat (T1-T2, N0 sau NX, M0) sau avansat local (T3-T4, orice N, M0; T1-T2, N+, M0), fara metastaze, intr-o analiza combinata a 3 studii clinice placebo-controlate, dublu-orb la 8113 pacienti, la care bicalutamida a fost administrata ca terapie hormonala imediata sau ca adjuvant la prostatectomia radicala sau radioterapie (in principal cu fascicul de radiatie externa). Dupa o perioada de urmarire medie de 7,4 ani, 27,4 % dintre pacientii tratati cu bicalutamida, respectiv 30,7 % dintre pacientii carora li s-a administrat placebo, au prezentat o evolutie obiectiva a bolii.
O scadere a riscului de evolutie a bolii a fost observata la majoritatea grupurilor de pacienti, dar a fost mai evidenta la pacientii cu cel mai mare risc de progresie a bolii. Prin urmare, clinicienii pot decide ca strategia medicala optima la pacientii cu risc mic de progresie a bolii, in special in cazul terapiei adjuvante dupa prostatectomie radicala, este amanarea terapiei hormonale pana la aparitia semnelor de progresie a bolii.
In general, in intervalul mediu de urmarire de 7,4 ani nu s-au observat diferente in ceea ce priveste intervalul de supravietuire generala, procentul de mortalitate fiind de 22,9% (RR = 0,99; II 95% intre 0,91 si 1,09). Totusi, au fost observate anumite diferente in analiza subgrupurilor.
Supravietuirea fara progresia bolii si supravietuirea globala la pacientii cu boala avansata local sunt prezentate in tabelele urmatoare:
La pacientii cu boala localizata, carora li s-a administrat numai bicalutamida, nu s-au observat diferente semnificative in supravietuirea fara progresia bolii. La acesti pacienti s-a observat, de asemenea, chiar o tendinta de scadere a supravietuirii, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (RR=1,16, II 95% 0,99 pana la 1,37). Luand in considerare aceste date, profilul risc-beneficiu al administrarii bicalutamidei nu este considerat favorabil la acest grup de pacienti.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Bicalutamida este bine absorbita in urma administrarii pe cale orala. Nu exista dovezi ale unui efect relevant clinic al alimentelor asupra biodisponibilitatii.
Enantiomerul (S) este eliminat relativ repede comparativ cu enantiomerul (R), acesta din urma avand un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ o saptamana.
In urma administrarii bicalutamidei pe termen lung, valorile concentratiei plasmatice maxime de enantiomer (R) sunt de aproximativ 10 ori mai mari comparativ cu valorile masurate dupa o doza unica de 50 mg bicalutamida.
O schema de dozaj cu 50 mg bicalutamida pe zi va determina in concentratii plasmatice ale enantiomerului (R) la starea de echilibru de 9 ug/ml si ca urmare a timpului lung de injumatatire plasmatica, starea de echilibru va fi atinsa dupa aproximativ o luna de tratament .
Farmacocinetica enantiomerului (R) nu este influentata de varsta, insuficienta renala sau insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Exista dovezi ca enantiomerul (R) este eliminat mai lent din plasma la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Bicalutamida se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (amestecul racemic 96%, enantiomerul (R) > 99 %) si este metabolizata marcat (prin oxidare si glucuronoconjugare). Metabolitii sai sunt eliminati pe cale renala si biliara in proportii aproximativ egale.
Intr-un studiu clinic, valoarea medie a concentratiei de enantiomer (R) in lichidul seminal al barbatilor carora le-a fost administrata bicalutamida (150 mg pe zi) a fost de 4,9 ug/ml . Cantitatea de bicalutamida potential transferata partenerei in timpul actului sexual este mica (circa 0,3 ug/kg). Aceasta cantitate este sub pragul care a putut determina modificari la urmasi animalelor de laborator.
5.3 Date preclinice de siguranta
Bicalutamida este un antagonist al receptorilor hormonilor androgeni la animalele de laborator si la om .
Principala actiune farmacologica secundara este inductia la nivel hepatic a oxidazelor cu functii mixte dependente de citocromul P450. Inductia enzimatica nu a fost observata la oameni. Modificarile organelor tinta la animale sunt clar legate de actiunea farmacologica principala si secundara a bicalutamidei. Acestea includ involutia tesuturilor dependente de androgeni; adenoame cu celule foliculare tiroidiene, hiperplazii si neoplazii sau cancer hepatic si al celulelor Leydig , anomalii ale diferentierii sexuale a urmasilor de gen masculin, tulburare reversibila a fertilitatii la masculi. Studiile de genotoxicitate nu au demonstrat un potential mutagen al bicalutamidei. Nici una dintre reactiile adverse observate in studiile la animale nu se considera a avea vreo relevanta pentru tratamentul pacientilor cu cancer de prostata avansat.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Nucleu:
Lactoza monohidrat Amidonglicolat de sodiu tip A Povidona K30, Stearat de magneziu
Film:
Dioxid de titan (E 171) Hipromeloza, Macrogol 400.
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Blistere din Al/PVC sau Al/PVC-PVDC a 28, 30 sau 100 de comprimate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare
Fara cerinte speciale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Stada Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germania
