Indicatii: Bioprestarium este indicat ca terapie de substitutie in hipertensiunea arteriala esentiala si/sau boala coronariana stabila, la pacienti a caror afectiune este deja controlata cu perindopril si amlodipina, administrate separat, in doze similare.

Bioprestarium 5 mg/5 mg comprimate
Bioprestarium 5 mg/10 mg comprimate
Bioprestarium 10 mg/5 mg comprimate
Bioprestarium 10 mg/10 mg comprimate

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Un comprimat contine perindopril arginina 5 mg echivalent cu perindopril 3,395 mg si besilat de amlodipina 6,935 mg echivalent cu amlodipina 5 mg
Un comprimat contine perindopril arginina 5 mg echivalent cu perindopril 3,395 mg si besilat de amlodipina 13,870 mg echivalent cu amlodipina 10 mg
Un comprimat contine perindopril arginina 10 mg echivalent cu perindopril 6,790 mg si besilat de amlodipina 6,935 mg echivalent cu amlodipina 5 mg
Un comprimat contine perindopril arginina 10 mg echivalent cu perindopril 6,790 mg si besilat de amlodipina 13,870 mg echivalent cu amlodipina 10 mg
Excipient: lactoza monohidrat.
Pentru lista completa a excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimat.
Comprimate de forma alungita, de culoare alba, gravate cu 5/5 pe una dintre fete si pe cealalta fata. Comprimate de forma patrata, de culoare alba, gravate cu 5/10 pe una dintre fete si – ” pe cealalta fata. Comprimate de forma triunghiulara, de culoare alba, gravate cu 10/5 pe una dintre fete si “; pe cealalta fata.
Comprimate de forma rotunda, de culoare alba, gravate cu 10/10 pe una dintre fete si pe cealalta fata.

 4. DATE CLINICE

4.1 Indicatii terapeutice

Bioprestarium este indicat ca terapie de substitute in hipertensiunea arteriala esentiala si/sau boala coronariana stabila, la pacienti a caror afectiune este deja controlata cu perindopril si amlodipina,
administrate separat, in doze similare.

4.2 Doze si mod de administrare

Administrare orala.
Un comprimat pe zi, administrat in doza unica, de preferat dimineata si inainte de masa.
Combinatia fixa nu este indicata ca terapie de initiere .
Daca este necesara o schimbare a dozajului, doza de Bioprestarium poate fi modificata sau trebuie avuta in vedere stabilirea treptata individuala a dozei fiecarei componente a combinatiei medicamentoase.

Pacienti cu insuficienta renala si varstnici (vezi pct. 4.4 si 5.2)

Eliminarea perindoprilatului este redusa la varstnici si la pacientii cu insuficienta renala.
De aceea, urmarirea medicala obisnuita va include monitorizarea frecventa a concentratiilor
plasmatice ale creatininei si potasiului.
Bioprestarium poate fi administrat la pacienti cu clearance al creatininei Clcr > 60ml /min si nu se recomanda pacientilor cu Clcr < 60 ml /min. La acesti pacienti, se recomanda stabilirea treptata a dozei individuale pentru fiecare componenta in parte.
Modificarile concentratiei plasmatice de amlodipina nu sunt corelate cu gradul afectarii renale. Pacienti cu insuficienta hepatica: vezi pct. 4.4 si 5.2
Nu s-a stabilit inca o schema de dozaj pentru pacientii cu afectare hepatica. De aceea, Bioprestarium trebuie administrat cu precautie.
Copii si adolescenti
Bioprestarium nu trebuie utilizat la copii si adolescenti, deoarece eficacitatea si tolerabilitatea perindoprilului si amlodipinei, in monoterapie sau combinatie, nu a fost stabilita la copii si adolescenti.

4.3 Contraindicatii
Datorate perindoprilului:
– Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA,
– Antecedente de edem angioneurotic asociat cu terapia anterioara cu inhibitor al ECA,
– Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic,
– Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).

Datorate amlodipinei:
– Hipotensiune arteriala severa,
– Hipersensibilitate la amlodipina sau la orice alte dihidropiridine,
– Soc, inclusiv soc cardiogen,
– Obstructia tractului de ejectie al ventriculului stang (de exemplu, stenoza aortica de grad mare),
– Angina pectorala instabila (cu exceptia anginei Prinzmetal),
– Insuficienta cardiaca dupa infarct miocardic acut (in primele 28 de zile).
Datorate Bioprestarium:
Toate contraindicatiile legate de fiecare componenta in parte, asa cum au fost prezentate mai sus, trebuie luate in considerare, de asemenea, la combinatia fixa de Bioprestarium.

– Hipersensibilitate la oricare dintre excipienti.

4.4 Atemtionari si precautii speciale pentru utilizare
Toate atentionarile legate de fiecare componenta in parte, prezentate mai jos, trebuie luate in considerare, de asemenea, la combinatia fixa de Bioprestarium.
Datorate perindoprilului Atentionari speciale Hipersensibilitate/Edem angioneurotic:
Edemul angioneurotic al fetei, extremitatilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei si/sau laringelui a fost raportat, rar, la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate sa apara in orice moment pe parcursul tratamentului. In astfel de cazuri, tratamentul cu Bioprestarium trebuie imediat intrerupt si monitorizarea corespunzatoare trebuie initiata si continuata pana la remiterea completa a simptomelor.
In situatiile in care edemul a fost limitat la fata si buze, afectiunea a fost rezolvata in general fara tratament , desi antihistaminicele au fost utile in ameliorarea simptomelor.
Edemul angioneurotic asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Cand exista edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, de natura sa determine obstructia cailor aeriene, trebuie administrata imediat terapia de urgenta. Aceasta poate include administrarea de adrenalina si/sau mentinerea libera a cailor aeriene. Pacientul trebuie monitorizat medical atent, pana la aparitia remisiunii complete si sustinute a simptomelor.

Pacientii cu antecedente de edem angioneurotic care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al ECA, pot avea un risc crescut de aparitie a edemului angioneurotic in timpul administrarii de inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).

Edemul angioneurotic intestinal a fost raportat, rar, la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA. Acesti pacienti au prezentat dureri abdominale (cu sau fara greata sau varsaturi); in unele cazuri, nu a existat un edem facial anterior si valorile esterazei C-1 au fost normale. Edemul angioneurotic a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus TC abdominal sau ecografia abdominala sau abordarea chirurgicala si simptomele au disparut odata cu intreruperea inhibitorului ECA. Edemul angioneurotic intestinal trebuie inclus in diagnosticul diferential al pacientilor tratati cu inhibitori ai ECA cu dureri abdominale (vezi pct. 4.8).

Reactii anafilactoide in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL ):

Rar, pacientii care urmeaza tratament cu inhibitori ai ECA in timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mica (LDL ), au avut reactii anafilactoide care au pus viata in pericol. Aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu inhibitori ai ECA inaintea fiecarei afereze.

Reactii anafilactoide in timpul desensibilizarii:

Pacienti care urmeaza tratament cu inhibitori ai ECA in timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de himenoptera) au prezentat reactii anafilactoide. La aceeasj pacienti, aceste reactii au fost evitate cand tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar intrerupt, dar acestea au reaparut dupa o readministrare inadecvata.

Neutropenie /Agranulocitoza /Trombocitopenie/Anemie :

Neutropenia/agranulacitoza, trombocitopenia si anemia au fost raportate la pacienti aflati sub tratament cu inhibitori ai ECA. La pacientii cu functia renala normala si fara alti factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atentie la pacientii cu boala vasculara de colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamida sau la care exista o combinatie a acestor factori de risc, in special daca exista in prealabil o functie renala afectata. Unii dintre acesti pacienti au dezvoltat infectii grave, care in cateva cazuri nu au raspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Daca perindoprilul este utilizat la acesti pacienti, este recomandata monitorizarea periodica a numarului de leucocite si pacientii trebuie instruiti sa raporteze orice semn de infectie.
Precautii pentru utilizare Hipotensiunea arteriala:
Inhibitorii ECA pot determina o scadere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arteriala simptomatica este rara la pacientii cu hipertensiune arteriala necomplicata si apare mai ales la pacientii cu depletie volemica, de exemplu, in urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau varsaturilor sau la pacientii cu hipertensiune arteriala severa renin-dependenta (vezi pct. 4.5 si 4.8). La pacientii cu risc crescut de hipotensiune arteriala simptomatica, tensiunea arteriala, functia renala si kaliemia trebuie atent monitorizate in timpul tratamentului cu Bioprestarium.
Aceleasi consideratii sunt valabile la pacientii cu ischemie coronariana sau boala cerebrovascular la care scaderea excesiva a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident cerebrovascular.

Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in clinostatism si, daca este necesar, trebuie sa i se administreze perfuzie intravenoasa cu solutie de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un raspuns hipotensiv tranzitor nu reprezinta o contraindicatie pentru dozele urmatoare, care pot fi administrate, de obicei, fara dificultate de indata ce valorile tensionale au crescut dupa expansiunea volemica.
Stenoza aortica si mitrala/cardiomiopatie hipertrofica:
Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril trebuie administrat cu precautie la pacientii cu stenoza de valva mitrala si obstructie la nivelul tractului de ejectie al ventriculului stang, cum sunt stenoza aortica sau cardiomiopatia hipertrofica.
Insuficienta renala:
In caz de insuficienta renala (clearance -ul creatininei < 60 ml /min), se recomanda stabilirea treptata a dozei individuale a fiecarei componente (vezi pct. 4.2).
Monitorizarea de rutina a potasiului si creatininei reprezinta o parte a practicii medicale normale pentru pacientii cu insuficienta renala. (vezi pct. 4.8).
La unii pacienti cu stenoza de artera renala bilaterala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic, care au fost tratati cu inhibitori ai ECA, s-a observat o crestere a uremiei si creatininemiei, de obicei reversibila dupa intreruperea tratamentului. Aceasta este, in special, probabila la pacienti cu insuficienta renala. Daca hipertensiunea renovasculara este, de asemenea, prezenta, exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala. Unii pacienti hipertensivi fara boala renovasculara preexistenta aparenta au dezvoltat o crestere a uremiei si creatininemiei, de obicei minora si tranzitorie, in special cand perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Aceasta situatie este mai posibil sa apara la pacienti cu insuficienta renala preexistenta.
Insuficienta hepatica:
Rar, inhibitorii ECA au fost asociati cu un sindrom care debuteaza cu icter colestatic si progreseaza spre necroza hepatica fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este cunoscut. Pacientii care urmeaza tratament cu inhibitori ai ECA si care dezvolta icter sau cresteri marcate ale valorilor enzimelor hepatice, trebuie sa intrerupa inhibitorii ECA si sa fie supusj unei monitorizari corespunzatoare (vezi pct. 4.8).
Rasa:
Inhibitorii ECA determina o frecventa mai mare a edemului angioneurotic la pacientii din rasa neagra decat la cei din celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la populatia din rasa neagra decat la cei din celelalte rase, posibil datorita unei prevalente mai mari a hiporeninemiei la populatia hipertensiva de rasa neagra.
Tusea:
Tusea a fost raportata la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductiva, persistenta si dispare la intreruperea tratamentului. Tusea indusa de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerata ca parte a diagnosticului diferential al tusei.

Chirurgie /Anestezie :

La pacientii care urmeaza a fi supusi unei interventii chirurgicale importante sau in timpul anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arteriala, Bioprestarium poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberarii compensatorii de renina. Tratamentul trebuie intrerupt cu o zi inaintea interventiei chirurgicale. Daca apare hipotensiune arteriala si se considera ca se datoreaza acestui mecanism, aceasta poate fi corectata prin expansiune volemica.

Hiperkaliemia:

Cresteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Pacientii cu risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei, includ pacientii cu insuficienta renala, degradarea functiei renale, varstnici (> 70 ani), cu diabet zaharat, evenimente intercurente, in special deshidratare, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica si pe cei care utilizeaza concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona , eplerenon, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenti de sare cu continut de potasiu; sau acei pacienti care iau alte medicamente asociate cu cresteri ale potasiului seric (de exemplu, heparina ). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituentilor de sare cu continut de potasiu, in special de catre pacientii cu insuficienta renala, poate duce la o crestere semnificativa a potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Daca utilizarea concomitenta a perindoprilului si a medicamentelor mai sus mentionate este considerata adecvata, administrarea trebuie facuta cu precautie si kaliemia monitorizata frecvent (vezi pct. 4.5).

Pacienti cu diabet zaharat:

La pacientii cu diabet zaharat tratati cu antidiabetice orale sau insulina, controlul glicemic trebuie monitorizat cu atentie in cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Datorate amlodipinei:
Precautii pentru utilizare
Pacienti cu insuficienta hepatica:
Similar altor antagonisti de calciu, timpul de injumatatire plasmatica a amlodipinei este mai mare la pacientii cu insuficienta hepatica. De aceea, medicamentul trebuie administrat cu precautie la acesti pacienti si enzimele hepatice monitorizate atent.

Pacienti cu insuficienta cardiaca:
Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie sa fie tratati cu precautie.
In cadrul unui studiu pe termen lung controlat placebo (PRAISE-2) pentru amlodipina la pacienti cu insuficienta cardiaca de etiologie nonischemica clasa III-IV NYHA, amlodipina a fost asociata cu cresterea cazurilor de edem pulmonar, in ciuda absentei diferentelor semnificative privind incidenta agravarii insuficientei cardiace comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).
Datorate Bioprestarium Precautii pentru utilizare Excipienti:
Datorita prezentei lactozei, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza , deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament .

Interactiuni

Nu este recomandata utilizarea concomitenta de Bioprestarium cu litiu, diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu sau dantrolen (vezi pct. 4.5).

Sarcina si alaptarea

Nu este recomandata utilizarea de Bioprestarium in timpul alaptarii (vezi pct. 4.6). Tratamentul cu Bioprestarium nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu Bioprestarium este considerata esentiala , pacientele care isi planifica o sarcina trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. La depistarea sarcinii, tratamentul cu Bioprestarium trebuie intrerupt imediat si, daca este cazul, trebuie inceputa terapie alternativa (vezi pct. 4.3 si 4.6).
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Datorate perindoprilului
Asocieri care nu sunt recomandate:
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenti de sare cu continut de potasiu:

Inhibitorii ECA atenueaza pierderea de potasiu indusa de diuretice. Diureticele care economisesc potasiu, de exemplu, spironolactona , triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu sau substituentii de sare cu continut de potasiu pot duce la cresteri semnificative ale concentratiei plasmatice a potasiului si, ca atare, nu sunt recomandate (vezi pct. 4.4). Daca administrarea concomitenta este recomandata, datorita hipokaliemiei demonstrate, acestea trebuie utilizate cu prudenta si cu monitorizarea frecventa a concentratiei plasmatice a potasiului.

Litiu:

Cresteri reversibile ale concentratiilor plasmatice de litiu si toxicitate (neurotoxicitate severa) au fost raportate in timpul administrarii concomitente de litiu si inhibitori ai ECA. Administrarea concomitenta de perindopril si litiu nu este recomandata. Daca aceasta asociere se dovedeste a fi necesara, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).
Estramustina:
Risc de crestere a reactiilor adverse, cum este edemul angioneurotic (angioedemul). Asocieri care necesita prudenta deosebita:
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS ), inclusiv acidul acetilsalicilic > 3 g/zi:
Administrarea unui antiinflamator nesteroidian poate duce la cresterea riscului de deteriorare a functiei renale, incluzand insuficienta renala acuta si cresterea kaliemiei, in special la pacientii cu functia renala deja diminuata. Combinatia trebuie administrata cu precautie, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati in mod corespunzator si functia renala monitorizata dupa initierea terapiei asociate si, in continuare, in mod periodic.

Medicamente antidiabetice (insulina, sulfonamide hipoglicemiante):

Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate duce la cresterea efectului hipoglicemiant la pacientii cu diabet zaharat in tratament cu insulina sau sulfonamide hipoglicemiante. Aparitia episoadelor hipoglicemice este foarte rara (se produce probabil o imbunatatire a tolerantei la glucoza cu o reducere consecutiva a necesarului de insulina).

Asocieri care trebuie luate in considerare:

Diuretice:

Pacientii care utilizeaza diuretice si, in special cei cu depletie volemica si/sau salina, pot prezenta o scadere excesiva a tensiunii arteriale la initierea terapiei cu inhibitori ai ECA. Posibilitatea aparitiei efectului hipotensor poate fi redusa prin intreruperea administrarii diureticului, cresterea aportului de lichide sau sare, inaintea initierii terapiei cu doze mici si crescute progresiv de perindopril.
Simpatomimeticele:
Simpatomimeticele pot sa scada efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Aur :
Reactii nitritoide (simptomele includ hiperemie faciala, greata , varsaturi si hipotensiune arteriala) au fost raportate, rar, la pacientii in tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu ) in asociere cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Datorate amlodipinei

Asocieri care nu sunt recomandate:
Dantrolen (perfuzie): La animale, s-au observat fibrilatii ventriculare letale dupa administrarea de verapamil si dantrolene i.v. Prin extrapolare, asocierea amlodipinei cu dantrolen trebuie evitata.

Asocieri care necesita prudenta deosebita:
Inductorii CYP3A4 (rifampicina, Hypericum perforatum, medicamente anticonvulsivante, adica carbamazepina, fenobarbital, fenitoina , fosfenitoina, primidona): asocierea cu acestia poate duce la scaderea concentratiei plasmatice a amlodipinei, datorita cresterii metabolismului hepatic al amlodipinei de catre acesti inductori. Asocierea amlodipinei cu inductorii CYP3A4 trebuie facuta cu prudenta si, daca este necesar, dozele de amlodipina pot fi adaptate.
Inhibitorii CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol): asocierea cu acestia poate duce la cresterea concentratiei plasmatice a amlodipinei si, in consecinta, a reactiilor adverse ale acesteia. Asocierea amlodipinei cu itraconazol sau ketoconazol trebuie facuta cu precautie si, daca este nevoie, dozele de amlodipina trebuie adaptate.

Asocieri care trebuie luate in considerare:
Beta-blocante utilizate in insuficienta cardiaca (bisoprolol, carvedilol, metoprolol ): Risc de hipotensiune arteriala, deprimare a activitatii cardiace la pacienti cu insuficienta cardiaca, latenta sau necontrolata (efect inotrop negativ aditiv). In plus, beta-blocantele pot reduce la minimum reflexul simpatic in cazul unei afectari hemodinamice excesive.
In monoterapie, amlodipina a fost administrata in siguranta cu diuretice tiazidice, beta-blocante, inhibitori ai ECA, nitrati cu actiune de lunga durata, nitroglicerina sublinguala , digoxina , warfarina , atorvastatin, sildenafil , medicamente antiacide (gel de hidroxid de aluminiu, hidroxid de magneziu , simeticona), cimetidina, antiinflamatoare nesteroidiene, antibiotice si medicamente hipoglicemice orale.
Intr-adevar, studii specifice efectuate cu anumite medicamente nu au evidentiat influente asupra amlodopinei:
– administrarea concomitenta a amlodipinei cu cimetidina nu modifica farmacocinetica amlodipinei.
– atunci cand s-au asociat sildenafil cu amlodipina, fiecare substanta si-a exercitat in mod independent efectul de scadere a tensiunii arteriale.
– sucul de grepfrut: administrarea concomitenta a 240 ml suc de grepfrut cu o doza orala unica de 10 mg amlodipina la 20 de voluntari sanatosi nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii amlodipinei.
Mai mult, studii specifice efectuate cu anumite medicamente au aratat ca amlodipina nu influenteaza parametrii farmacocinetici ai acestora:
– atorvastatin: administrarea concomitenta a mai multor doze de 10 mg amlodipina cu 80 mg de atorvastatin nu a modificat semnificativ starea de echilibru a parametrilor farmacocinetici ai atorvastatinului.
– digoxina : administrarea concomitenta de amlodipina cu digoxina nu a modificat valorile plasmatice ale digoxinei sau clearance -ul renal al digoxinei la voluntarii sanatosi.
– warfarina : la voluntarii sanatosi de sex masculin, administrarea concomitenta de amlodipina nu a modificat semnificativ efectul warfarinei asupra timpului de reactie a protrombinei.
– ciclosporina: studiile de farmacocinetica cu ciclosporina au demonstrat ca amlodipina nu modifica in mod semnificativ farmacocinetica ciclosporinei.

Asocieri care necesita prudenta deosebita:
Baclofen . Potentarea efectului antihipertensiv. Monitorizare a tensiunii arteriale si functiei renale si, daca este necesar, stabilirea treptata a dozei medicamentului antihipertensiv.

Asocieri care trebuie luate in considerare:
– Medicamente antihipertensive (cum sunt , beta-blocantele) si vasodilatatoare:
Asocierea acestor medicamente poate mari efectul hipotensiv al perindoprilului si amlodipinei. Asocierea cu nitroglicerina si alti nitrati sau alte medicamente vasodilatatoare poate scadea si mai mult tensiunea arteriala si, de aceea, trebuie abordata cu prudenta.
– Corticosteroizi, tetracosactida: scaderea efectului antihipertensiv (retentie de sare si apa datorita corticosteroizilor).
– Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin , tamsulosin, terazosin): cresterea efectului antihipertensiv si risc crescut de hipotesiune arteriala ortostatica.
– Amifostina: poate mari efectul antihipertensiv al amlodipinei.
– Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice: efect antihipertensiv crescut si risc crescut de hipotesiune arteriala ortostatica.

4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina :
Datorate perindoprilului
Utilizarea Bioprestarium nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea Bioprestarium este contraindicata in al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Rezultatele epidemiologice privind riscul de teratogenicitate in urma expunerii la inhibitori ai ECA in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; totusi, o crestere usoara a riscului nu poate fi exclusa. In cazul in care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este esentiala , pacientele care isi planifica o sarcina trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranta stabilit pentru utilizarea pe perioada sarcinii. Daca sarcina a fost diagnosticata, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie intrerupt imediat si, daca este cazul, se poate initia un tratament alternativ. Se cunoaste ca expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA in cursul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina produce fetotoxicitate la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios , intarziere a osificarii craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Daca expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit in al doilea trimestru de sarcina, este recomandata investigarea ecografica a functiei renale si a osificarii craniului.
Sugarii ai caror mame au luat inhibitori ai ECA trebuie observati atent pentru hipotensiune arteriala (vezi pct.
4.3 si 4.4).

Datorate amlodipinei

Datele obtinute pe un numar limitat de sarcini expuse nu au indicat nicio reactie adversa a amlodipinei si a altor antagonisti ai receptorilor de calciu asupra sanatatii fatului. Ar putea exista, totusi, riscul intarzierii nasterii. Studiile la animale nu au indicat efecte teratogene (vezi pct. 5.3).
In consecinta, Bioprestarium nu este recomandat in primul trimestru de sarcina. Daca o sarcina este planificata sau contirmata, trecerea la un tratament alternativ trebuie facuta cat mai repede posibil.
Bioprestarium este contraindicat in al doilea si al treilea trimestru de sarcina.
Daca expunerea la Bioprestarium a intervenit in al doilea trimestru de sarcina, este recomandata investigarea ecografica a functiei renale si a osificarii craniului.
Sugarii care au fost expusi in uter la inhibitori ai ECA trebuie observati atent pentru hipotensiune arteriala, oligurie si hiperkaliemie.

Alaptarea :
Nu exista o experienta clinica in privinta utilizarii perindoprilului sau amplodipinei, in monoterapie sau asociere, pe perioada alaptarii. De aceea, utilizarea Bioprestarium nu este recomandata femeilor care alapteaza.

4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele Bioprestarium asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie sa se tina seama ca, ocazional, pot aparea ameteli sau oboseala.

4.8 Reactii adverse

Urmatoarele reactii adverse au fost observate in timpul tratamentului cu perindopril sau amlodipina, administrate separat, si clasificate conform conventiei MedDRA in functie de aparate, sisteme si organe si a urmatoarelor frecvente:
Foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 si <1/10); mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100); rare (>1/10000 si <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

4.9 Supradozaj

Nu exista informatii in ceea ce priveste supradozajul cu Bioprestarium.
In cazul amlodipinei, experienta privind supradozajul intentional la om este limitata. Supradozajul sever poate determina vasodilatatie periferica excesiva cu hipotensiune arteriala sistemica marcata si probabil prelungita. Orice hipotensiune arteriala datorata supradozajului cu amlodipina necesita monitorizarea cardiologica intr-o unitate de terapie intensiva. Daca nu exista contraindicatii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular si a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefica pentru inlaturarea efectelor blocarii canalelor de calciu. Amlodipina nu este dializabila.
In cazul perindoprilului, datele disponibile legate de supradozaj la om sunt limitate. Simptomele de supradozaj cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arteriala, soc circulator, tulburari electrolitice, insuficienta renala, hiperventilatie, tahicardie , palpitatii, bradicardie, ameteli, anxietate si tuse .
Tratamentul recomandat in caz de supradozaj consta in administrarea intravenoasa de solutie de clorura de sodiu . Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in decubit dorsal si cu membrele inferioare ridicate. Atunci cand se poate, poate fi, de asemenea, luata in considerare administrarea unei perfuzii cu angiotensina II si/sau administrarea intravenoasa de catecolamine. Perindoprilul poate fi eliminat din circulatia sistemica prin hemodializa (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicata pentru bradicardia rezistenta la tratament . Semnele vitale, valorile serice ale electrolitilor si creatininemia trebuie monitorizate continuu.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai ECA si blocanti ai canalelor de calciu, codul ATC: C09BB… (neatribuit inca).

Perindopril:
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei care transforma angiotensina I in angiotensina II (Enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidaza care permite conversia angiotensinei I in angiotensina vasoconstrictoare II, determinand si degradarea bradikininei, o substanta vasodilatatoare, in heptapeptida inactiva. Inhibarea ECA determina o reducere a cantitatii de angiotensina II din plasma, care conduce la cresterea activitatii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberarii de renina) si scade secretia de aldosteron. Deoarece ECA inactiveaza bradikinina, inhibarea ECA determina, de asemenea, cresterea activitatii sistemului kalicreina-kinina circulant si local (si astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism sa contribuie la actiunea inhibitorilor ECA de scadere a tensiunii arteriale si sa fie responsabil partial pentru anumite reactii adverse ale acestora (de exemplu, tuse ).
Perindoprilul actioneaza prin metabolitul sau activ, perindoprilat. In vitro, ceilalti metaboliti nu prezinta inhibarea activitatii ECA.

Hipertensiunea arteriala

Perindoprilul este activ in toate stadiile hipertensiunii arteriale: usoara, moderata, severa; se observa o scadere a tensiunii arteriale sistolice si diastolice, atat in clinostatism, cat si in ortostatism.

Perindoprilul scade rezistenta vasculara periferica, determinand scaderea tensiunii arteriale. In consecinta, creste fluxul sangvin periferic, fara efect asupra frecventei cardiace.

De regula, fluxul sanguin renal creste, in timp ce rata de filtrare glomerulara (RFG) este de obicei neschimbata.
Efectul antihipertensiv este maxim dupa 4-6 ore de la o doza unica si este sustinut pe o perioada de cel putin 24 ore: efectul antihipertensiv inainte de doza urmatoare este de 87-100% din efectul maxim. Scaderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacientii care raspund la tratament , normalizarea tensiunii arteriale este atinsa intr-o luna si este mentinuta fara aparitia tahifilaxiei. Intreruperea tratamentului nu determina efect de rebound.

Perindopril reduce hipertrofia ventriculara stanga.

S-a demonstrat ca la om , perindoprilul are efect vasodilatator. Amelioreaza elasticitatea arterelor mari si scade raportul medie:lumen din arterele mici.
Pacienti cu boala coronariana stabila:

Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, international, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat pe o durata de 4 ani.
Doisprezece mii douasute optsprezece (12218) pacienti cu varsta peste 18 ani, au fost randomizati cu 8 mg perindopril tert-butilamina (echivalentul a 10 mg perindopril arginina) (n=6110) sau cu placebo (n=6108).
Populatia inclusa in studiu prezinta dovezi de boala coronariana fara niciun semn clinic de insuficienta cardiaca. In general, 90% dintre pacienti au avut in antecedente un infarct miocardic si/sau revascularizare coronariana. La majoritatea pacientilor s-a administrat medicatia de studiu alaturi de terapia conventionala, incluzand antiagregante plachetare, hipolipemiante si beta-blocante. Principalul criteriu de evaluare a eficacitatii a fost un criteriu compus din mortalitatea cardiovasculara, infarctul miocardic non-letal si/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu 8 mg perindopril tert-butilamina (echivalentul a 10 mg perindopril arginina) o data pe zi a determinat o reducere absoluta semnificativa a obiectivului final cu 1,9% (reducere riscului relativ cu 20%, II 95% [9,4; 28,6] – p<0,001).
La pacientii cu antecedente de infarct miocardic si/sau revascularizare, s-a observat o reducere absoluta de 2,2% corespunzator la RRR de 22,4% (II 95% [12,0; 31,6]-p<0,001) a obiectivului final comparativ cu placebo.

Amlodipina :
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor lente sau antagonist al ionului de calciu) si inhiba influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul muschiului neted cardiac si vascular .

Mecanismul actiunii antihipertensive a amlodipinei se datoreaza unui efect de relaxare directa asupra muschiului neted vascular . Mecanismul precis prin care amlodipina amelioreaza angina nu a fost complet determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemica totala prin urmatoarele doua actiuni:
– Amlodipina dilata arteriolele periferice si, astfel, reduce rezistenta periferica totala (postsarcina) a activitatii cardiace. Deoarece frecventa cardiaca ramane stabila, aceasta reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului si necesitatile de oxigen .
– Mecanismul de actiune a amlodipinei implica probabil si dilatarea arterelor coronare mari si a arteriolelor coronare atat in zonele normale cat si in cele ischemice. Aceasta dilatare creste cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacientii cu spasm coronarian (angina Prinzmetal sau angina vasospastica).
La pacienti cu hipertensiune arteriala, o doza zilnica unica reduce semnificativ tensiunea arteriala, atat in clinostatism, cat si in ortostatism pe o perioada de 24 de ore. Datorita instalarii trepatate a actiunii, hipotensiunea arteriala acuta nu reprezinta o caracteristica a administrarii amlodipinei.
La pacienti cu angina, o doza zilnica unica de amlodipina creste timpul total de efort, timpul pana la instalarea anginei si timpul pana la aparitia subdenivelarii cu 1 mm a segmentului ST si scade atat frecventa atacurilor de angina, cat si consumul de nitroglicerina .
Amlodipina nu a fost asociata cu niciun efect metabolic advers sau modificari al profilului lipidelor plasmatice si este indicata pentru utilizarea la pacienti cu astm bronsic, diabet zaharat si guta. Un studiu de morbiditate -mortalitate , randomizat, dublu-orb, numit “Tratamentul antihipertensiv si hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic” (Antihypertensive and Lipid -Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT) a fost efectuat cu scopul de a compara terapii cu medicamente noi: amlodipina 2,5-10 mg/zi (blocant al canalului de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de prima linie, si terapia cu un diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg/zi, in hipertensiunea arteriala usoara pana la moderata.
Un total de 33357 de pacienti hipertensivi, cu varsta de peste 55 de ani au fost randomizati si urmariti pe o perioada medie de 4,9 ani. Pacientii au avut cel putin un factor de risc suplimentar pentru boala coronariana, incluzand: antecedente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral cu > 6 luni inaintea inrolarii sau antecedente de alta boala cardiovasculara aterosclerotica, documentate (51,5%),
diabet zaharat tip II (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie de ventricul stang diagnosticata electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), fumat (21,9%).
Criteriul de evaluare principal a fost compus din boala coronariana letala sau infarct miocardic non-letal. Nu au fost diferente semnificative in ceea ce priveste criteriul de evaluare principal intre tratamentul pe baza de amlodipina si tratamentul pe baza de clortalidona: RR 0,98 (II 95% (0,90 -1,07) p=0,65). Dintre obiectivele secundare, incidenta insuficientei cardiace (componenta a unui obiectiv cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare la grupul cu amlodipina, comparativ cu grupul cu clortalidona (10,2 %, comparativ cu 7,7 %, RR 1,38, (II 95% [1,25 – 1,52] p<0,001). Totusi, nu a existat o diferenta semnificativa a mortalitatii de orice cauza intre terapia pe baza de amlodipina si cea pe baza de clortalidona, RR 0,96 (II 95% [0,89 – 1,02] p = 0,20).

5.2 Proprietati farmacocinetice

Proportia si durata absorbtiei perindoprilului si amlodipinei din Bioprestarium nu sunt semnificativ diferite de proportia si durata absorbtiei perindoprilului, respectiv, amlodipinei din formularile comprimatelor individuale.

Perindopril:
Dupa administrare orala, absorbtia perindoprilul este rapida si concentratia plasmatica maxima este atinsa intr-o ora. Timpul de injumatatire plasmatica pentru perindopril este egal cu 1 ora.

Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrata ajunge in curentul sanguin ca si metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe langa perindoprilatul activ, perindoprilul are alti 5 metaboliti, toti inactivi. Concentratia plasmatica maxima de perindoprilat este atinsa in decurs de 3 pana la 4 ore.

Ingestia de alimente scade conversia in perindoprilat, prin urmare biodisponibilitatea, de aceea, perindoprilul arginina trebuie administrat pe cale orala, in priza unica, dimineata, inainte de masa.

S-a demonstrat o relatie liniara intre doza de perindopril si concentratia sa plasmatica.

Volumul de distributie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, in principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependenta de concentratie . Perindoprilatul este eliminat prin urina , iar timpul de injumatatire plasmatica al fractiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultand starea de echilibru dupa 4 zile.

Eliminarea perindoprilatului este scazuta la varstnici, si, de asemenea, la pacientii cu insuficienta cardiaca sau insuficienta renala. De aceea, urmarirea medicala obisnuita va include monitorizarea frecventa a creatininei si potasiului.

Clearance-ul perindoprilatului prin dializa este de 70 ml /min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificata la pacientii cu ciroza: clearance -ul hepatic al moleculei parentale este redus la jumatate. Totusi, cantitatea de perindoprilat formata nu este redusa si, de aceea, nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Amlodipina :
Dupa administrarea orala a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbita cu concentratii plasmatice maxime intre 6-12 ore dupa administrarea dozei. Biodisponibilitatea absoluta a fost estimata intre 64 si 80%. Volumul de distributie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influentata de alimente. Studiile in vitro au indicat ca aproximativ 97,5% din amlodipina circulanta este legata de proteinele plasmatice.
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore si corespunde unei doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizata extensiv de catre ficat in metaboliti inactivi. Aproximativ 60% din doza administrata este excretata in urina si 10 % ca amlodipina nemodificata.
Utilizarea la varstnici: timpul pana la atingerea concentratiilor plasmatice maxime de amlodipina este similar la varstnici si la tineri. Clearance-ul de amlodipina tinde sa fie scazut avand ca rezultat cresteri ale ASC si a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare la pacientii varstnici. Dozajul recomandat la varstnici este acelasi, dar marirea dozei trebuie sa se faca cu precautie.

Utilizarea la pacientii cu insuficienta renala: vezi pct. 4.2
Utilizarea la pacientii cu disfunctie hepatica: ca la toti antagonistii de calciu, timpul de injumatatire plasmatica a amlodipinei este prelungit la pacientii cu disfunctie hepatica.

5.3 Date preclinice de siguranta

Perindopril:
In studiile de toxicitate orala cronica (sobolani si maimute), organul tinta a fost rinichiul, cu afectare reversibila.

In studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.

Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere (sobolani, soareci, iepuri si maimute) nu au aratat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Totusi, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca si clasa terapeutica , au aratat ca determina reactii adverse asupra dezvoltarii fetale tardive, determinand moarte fetala si afectiuni congenitale la rozatoare si iepure: au fost observate leziuni renale si o crestere a mortalitatii peri- si postnatale.
Nu s-au observat efecte carcinogene in studiile pe termen lung la sobolani si soareci.

Amlodipina :
Studiile de toxicitate la animale au demonstrat ca nu exista riscuri speciale la om in ceea ce priveste siguranta farmacologica, genotoxicitatea, carcinogenitatea, fertilitatea si studiile cu doze repetate. Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere la sobolani au indicat o durata prelungita a sarcinii si o crestere a mortalitatii peri- si postnatale.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipientilor

Lactoza monohidrat Celuloza microcristalina (E 460) Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551) Stearat de magneziu (E 470B)

6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate
2 ani

6.4 Precautii speciale pentru pastrare
A se pastra flaconul bine inchis pentru a fi protejat de umiditate. A se pastra in ambalajul original.

6.5 Natura si continutul ambalajului
5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 sau 50 comprimate in flacon din PP, alb, opac, cu capac din PEJD continand deshidratant si flow reducer din PEJD.
Cutie cu 1 flacon a 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 sau 50 comprimate.
Cutie cu 2 flacoane a cate 28, 30 sau 50 comprimate.
Cutie cu 3 flacoane a cate 30 comprimate.
Cutie cu 4 flacoane a cate 30 comprimate.
Cutie cu 10 flacoane a cate 50 comprimate.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fara cerinte speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Les Laboratoires Servier
22 rue Garnier, 92200 Neuilly-sur-Seine, Franta