Indicatii: Reducerea presiunii intraoculare crescute (PIO) la pacientii cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculara.

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Un mililitru picaturi oftalmice, solutie contine tartrat de brimonidina 2 mg Un mililitru picaturi oftalmice, solutie contine 23 picaturi. Excipienti: clorura de benzalconiu 0,05 mg/ml .

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Picaturi oftalmice, solutie.
Solutie limpede, usor galbuie, usor vascoasa, lipsita de impuritati.

 4. DATE CLINICE

4.1 Indicatii terapeutice

Reducerea presiunii intraoculare crescute (PIO) la pacientii cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculara.
– Ca monoterapie la pacientii la care tratamentul topic cu beta-blocante este contraindicat.
– Ca terapie adjuvanta, in asociere cu alte medicamente care scad presiunea intraoculara, atunci cand presiunea intraoculara tinta nu este atinsa cu un singur medicament (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze si mod de administrare

Doza recomandata la adulti si adolescenti (inclusiv varstnici)
Doza recomandata este de o picatura in ochiul afectat de doua ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore. Nu este necesara nicio ajustare a dozei in cazul utilizarii la pacientii varstnici. Similar altor picaturi oftalmice, pentru a reduce absorbtia sistemica, se recomanda ca sacul lacrimal sa fie comprimat la nivelul unghiului palpebral (ocluzia canalului nazo-lacrimal) timp de un minut. Aceasta manevra trebuie efectuata imediat dupa administrarea fiecarei picaturi.
Daca este utilizat mai mult de un medicament oftalmic topic, diferitele medicamente trebuie instilate la intervale de 5-15 minute.

Utilizarea in insuficienta hepatica si renala
Nu a fost studiata administrarea brimonidinei la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la copii si adolescenti
Nu au fost efectuate studii clinice la adolescenti (varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani).
Nu este recomandata utilizarea de brimonidina la copiii cu varsta sub 12 ani si este contraindicata la
sugari si nou-nascuti (cu varsta mai mica de 2 ani) (vezi pct. 4.3, 4.4 si 4.9). Este cunoscut faptul ca pot aparea reactii adverse severe la nou-nascuti. Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea brimonidinei la copii.

4.3 Contraindicatii
– Hipersensibilitate la tartrat de brimonidina sau la oricare dintre excipienti.
– Nou-nascuti si sugari (vezi pct. 4.8).
– Pacienti carora li se administreaza terapie antidepresiva cu inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO) si pacienti cu tratament antidepresiv care afecteaza transmisia noradrenergica (de exemplu antidepresive triciclice si mianserina).

4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Copiii cu varsta de 2 ani si peste, in special cei cu varsta cuprinsa intre 2-7 ani si/sau cu greutate corporala <20 kg, trebuie tratati cu precautie si trebuie monitorizati datorita incidentei mari a somnolentei (vezi pct. 4.8).
Se recomanda prudenta in tratamentul pacientilor cu boli cardiovasculare severe, instabile sau necontrolate prin tratament .

In studiile clinice, unii pacienti (12,7%) au prezentat o reactie oculara de tip alergic la brimonidina (pentru detalii, vezi pct. 4.8). Daca sunt observate reactii alergice, tratamentul cu brimonidina trebuie intrerupt.

Brimonidina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu depresie , insuficienta vasculara cerebrala sau insuficienta coronariana, sindrom Raynaud, hipotensiune arteriala ortostatica sau tromboangeita obliteranta.
Brimonidina nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala; se recomanda precautie in cazul tratamentului acestor pacienti.

Excipientul din acest medicament , clorura de benzalconiu poate determina iritarea ochilor. Trebuie evitat contactul cu lentilele de contact moi. Indepartati lentilele de contact inainte de administrare si asteptati cel putin 15 minute inainte de reinsetie. Este cunoscut faptul ca acest conservant determina modificarea de culoare a lentilelor de contact moi.

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Desi nu au fost efectuate studii specifice de interactiune cu brimonidina, trebuie luata in considerare posibilitatea unui efect aditiv sau de potentare in cazul utilizarii concomitente cu deprimantele SNC (alcool, barbiturice, opiacee , sedative sau anestezice).

Nu exista date cu privire la concentratia plasmatica a catecolaminelor circulante dupa administrarea de brimonidina. Totusi, la pacientii tratati cu medicamente care pot influenta metabolizarea si recaptarea aminelor circulante, de exemplu clorpromazina, metilfenidat, rezerpina, se recomanda precautie. La unii pacienti, dupa administrarea de brimonidina au fost observate scaderi ale tensiunii arteriale, nesemnificative din punct de vedere clinic. Se recomanda prudenta in cazul administrarii concomitente cu brimonidina a medicamentelor cum sunt medicamente antihipertensive si/sau glicozide cardiace.

Se recomanda prudenta atunci cand se incepe tratamentul sau se modifica doza medicamentelor sistemice (indiferent de forma farmaceutica) care pot interactiona cu agonistii a-adrenergici sau care interfera cu activitatea lor, de exemplu agonistii sau antagonistii receptorilor adrenergici, de exemplu izoprenalina, prazosin.

4.6 Sarcina si alaptarea

Siguranta utilizarii la gravide nu a fost stabilita. In studiile efectuate la animale, tartratul de brimonidina nu a determinat niciun efect teratogen . La iepuri, tartratul de brimonidina a determinat o
crestere a avorturilor preimplantare si o reducere a cresterii postnatale, la concentratii plasmatice mai mari decat cele atinse la om , in timpul terapiei. Brimonidina trebuie utilizata in timpul sarcinii numai in cazul in care beneficiul potential pentru mama depaseste riscul potential la fat.

Nu se cunoaste daca brimonidina se excreta in lapte, la om . La femelele de sobolan care alapteaza, substanta este excretata in lapte. Brimonidina nu trebuie utilizata de catre femeile care alapteaza.

4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Brimonidina are o influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Ea poate provoca oboseala si/sau stare de somnolenta, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Brimonidina poate determina vedere incetosata si/sau tulburari de vedere, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, in special in cursul noptii sau in conditii de luminozitate redusa. Pacientul trebuie sa astepte pana cand aceste simptome dispar inainte de a conduce sau de a folosi utilaje.
4.8 Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse raportate sunt xerostomia, hiperemia oculara si arsuri/intepaturi oculare, care apar la 22-25% dintre pacienti. Acestea sunt , de obicei, tranzitorii si in general, severitatea lor nu necesita intreruperea tratamentului.
Simptome de reactii alergice oculare (care au determinat intreruperea tratamentului la 11,5% din pacienti) au aparut la 12,7% dintre subiectii din studiile clinice, cu debut intre 3 si 9 luni la majoritatea pacientilor.

Reactiile adverse raportate, insemnand mai mult de un caz izolat sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventa reactiilor adverse este definita astfel: foarte frecvente (> 1 din 10), frecvente (> 1 din 100 si <1 din 10), mai putin frecvente (> 1 din 1000 si <1 din 100), rare (> 1 din 10000 si <1 din 1000), foarte rare (<1 din 10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cazurile in care brimonidina a fost utilizata ca parte a tratamentului medical al glaucomului congenital, simptome de supradozaj, cum ar fi pierderea constientei, hipotensiune arteriala, hipotonie , bradicardie, hipotermie, cianoza si apnee au fost raportate la nou-nascutii si sugarii carora li s-a administrat brimonidina (vezi pct. 4.3).
Intr-un studiu de faza III, desfasurat timp de 3 luni, la copii cu varste cuprinse intre 2-7 ani cu glaucom inadecvat controlat terapeutic cu beta-blocante, a fost raportata o incidenta mare a somnolentei (55%) la administrarea de brimonidina ca tratament adjuvant. La 8% dintre copii, aceasta a fost severa si la 13% a condus la intreruperea tratamentului. Incidenta somnolentei a scazut odata cu cresterea varstei, fiind mai putin frecventa in grupa copiilor de 7 ani (25%), dar a fost influentata mai mult de greutate, aparand cu frecventa mai mare la copiii cu greutate <20 kg (63%), comparativ cu cei cu greutate > 20 kg (25%) (vezi pct. 4.4).

4.9 Supradozaj

Supradozajul oftalmic:
Nu exista experienta la adulti in ceea ce priveste supradozajul putin probabil dupa administrarea oftalmica. Cu toate acestea, simptomele supradozajului cu brimonidina (inclusiv pierderea constientei, hipotensiunea arteriala, hipotonia, bradicardia, hipotermia, cianoza si apneea) au fost raportate la nou-nascutii si sugarii carora li s-au administrat brimonidina, ca parte a tratamentului medical al glaucomului congenital.

Supradozajul sistemic ca rezultat al ingestiei accidentale:
Au existat doua cazuri de reactii adverse in urma ingestiei inadecvate a 9-10 picaturi de brimonidina de catre subiectii adulti. Pacientii au prezentat un episod de hipotensiune arteriala, urmat intr-unul din cazuri, la aproximativ 8 ore de la ingestie, de hipertensiune de rebound. Ambele cazuri raportate au avut o recuperare completa in decurs de 24 de ore. Nu s-a observat nici o reactie adversa la un al
treilea pacient care a ingerat oral o cantitate necunoscuta de brimonidina. La copii si adolescenti, au fost publicate sau raportate reactii adverse grave, ca urmare a ingestiei neadecvate de brimonidina. Pacientii au prezentat simptome de deprimare a sistemului nervos central, de obicei coma temporara sau nivel scazut al constientei, hipotonie , bradicardie, apnee si hipotermie si au necesitat tratament in sectia de terapie intensiva, cu intubare, daca a fost cazul. Toate cazurile raportate au avut o recuperare completa, de obicei, in decurs de 6-24 ore.

S-a raportat ca supradozajul pe cale orala a altor alfa2-agonisti provoaca semne si simptome cum sunt hipotensiune arteriala, astenie, varsaturi, letargie, sedare , bradicardie, aritmii, mioza, apnee, hipotonie , hipotermie, deprimare respiratorie si convulsii.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: simpatomimetice pentru terapia glaucomului; codul ATC: S01EA05.
Brimonidina este un agonist al receptorilor alfa2 adrenergici, de 1000 de ori mai selectiv pentru receptorii alfa2-adrenergici comparativ cu receptorii alfa1-adrenergici.
Aceasta selectivitate determina lipsa midriazei si a vasoconstrictiei in teritoriul microvascular . Administrarea topica a tartratului de brimonidina reduce presiunea intraoculara (PIO) la om , cu efect minim asupra parametrilor cardiovasculari sau pulmonari.

Datele limitate disponibile provenind de la pacienti cu astm bronsic nu evidentiaza reactii adverse. Brimonidina are o actiune cu debut rapid, cu atingerea efectului hipotensiv ocular maxim la doua ore dupa administrare. In doua studii cu durata de 1 an, brimonidina a redus PIO cu o valoare medie de aproximativ 4-6 mmHg .

Studiile fluorofotometrice efectuate la animale si la om sugereaza ca tartratul de brimonidina are un dublu mecanism de actiune. Se crede ca brimonidina poate reduce presiunea intraoculara prin reducerea formarii umorii apoase si prin cresterea fluxului uveoscleral.

Studiile clinice arata ca brimonidina este eficace in asociere cu beta-blocantele aplicate local. De asemenea, studiile pe termen scurt sugereaza faptul ca aceasta are un efect aditiv relevant din punct de vedere clinic in asociere cu travoprost (6 saptamani) si latanoprost (3 luni).

5.2 Proprietati farmacocinetice

a) Caracteristici generale
Dupa administrarea oftalmica a solutiei de 0,2%, de doua ori pe zi timp de 10 zile, concentratiile plasmatice au fost mici (valoarea medie a Cmax a fost 0,06 ng/ml ). A fost observata o usoara acumulare in sange, dupa instilatii multiple (de 2 ori pe zi timp de 10 de zile). Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp la starea de echilibru, pentru un interval de peste 12 ore (ASC 0-12 ore) a fost de 0,31 ng-ora/ml , comparativ cu 0,23 ng-ora/ml dupa prima doza . La om , dupa administrare topica, timpul mediu aparent de injumatatire plasmatica a fost de aproximativ 3 ore. La om , dupa administrare topica, brimonidina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 29 %.
Brimonidina se leaga reversibil de melanina in tesuturile oculare, in vitro si in vivo. Dupa 2 saptamani de instilari oculare, concentratiile de brimonidina in iris, corpul ciliar si corio-retina au fost de 3 pana la de 17 ori mai mari decat cele dupa o doza unica. Acumularea nu se produce in absenta melaninei. Semnificatia legarii de melanina la om nu este clara.
Cu toate acestea, in timpul examinarii biomicroscopice oculare, la pacientii tratati cu brimonidina pentru o perioada de pana la un an, nu au fost observate reactii adverse oculare semnificative, iar intr-un studiu de siguranta oculara, cu durata de un an, efectuat la maimute, carora li s-a administrat o doza de tartrat de brimonidina de patru ori mai mare decat doza recomandata la om , nu s-a observat nicio toxicitate oculara semnificativa.
La om , dupa administrarea orala, brimonidina este absorbita bine si eliminata rapid. Cea mai mare parte din doza (aproximativ 75% din doza ) a fost excretata in urina , sub forma de metaboliti, in decurs de cinci zile; in urina , nu a fost detectat medicament nemodificat. Studiile in vitro, in cadrul carora s-a utilizat tesut hepatic uman si animal, au indicat faptul ca metabolizarea este efectuata in proportie mare prin intermediul aldehidoxidazei si citocromului P450. Cu toate acestea, eliminarea sistemica pare sa fie realizata in principal prin metabolizare hepatica.

Profilul cinetic:
Dupa administrarea topica a unor doze unice de 0,08%, 0,2% si 0,5%, nu s-au observat deviatii mari, dependente de doza , ale Cmax plasmatice si ASC
b) Caracteristici la pacienti Caracteristici la pacientii varstnici:
Dupa administrarea unei doze unice, la varstnici (subiecti cu varsta de 65 de ani sau peste), Cmax, ASC si timpul aparent de injumatatire plasmatica ale brimonidinei sunt similare cu cele observate la adultii tineri, indicand faptul ca absorbtia sistemica si eliminarea brimonidinei nu sunt influentate de varsta. Pe baza datelor dintr-un studiu clinic cu durata de 3 luni, care a inclus pacienti varstnici, expunerea sistemica la brimonidina a fost foarte mica.
5.3 Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, potentialul carcinogen, toxicitatea asupra functiei de reproducere,

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipientilor
Clorura de sodiu Acid tartric
Tartrat de sodiu dihidrat
Hipromeloza
Clorura de benzalconiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea p-H-ului)
Apa pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
28 de zile dupa prima deschidere a flaconului

6.4 Precautii speciale pentru pastrare

A se pastra la temperaturi sub 25°C, in ambalajul original, pentru a fi protejat de lumina. Dupa prima deschidere, a se pastra la temperaturi sub 25°C. A nu se pastra la frigider.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Cutie cu un flacon din PEJD prevazut cu picurator din PEJD a 5 ml picaturi oftalmice, solutie Cutie cu 3 flacoane din PEJD prevazute cu picurator din PEJD a 5 ml picaturi oftalmice, solutie
Cutie cu un flacon din PEJD prevazut cu picurator din PEJD a 10 ml picaturi oftalmice, solutie 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fara cerinte speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
UNIMED PHARMA spol.s.r.o. Orieskova 11, 821 05 Bratislava Republica Slovaca