Indicatii: in transplant : Prevenirea rejectului transplantului de organe solide. Capsulele de Ciclosporina IDL se pot administra in monoterapie sau in asociere cu doze mici de corticosteroizi sau alte imunosupresoare pentru prevenirea rejetului transplantului alogen

Ciclosporina IDL 25 mg, capsule moi
Ciclosporina IDL 50 mg, capsule moi
Ciclosporina IDL 100 mg, capsule moi

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Capsule care contin ciclosporina 25 mg, 50 mg respectiv 100 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1
O capsula Ciclosporina IDL 25 mg contine ricinoleat de macrogolglicerina 149,5 mg si sorbitol 6,7 mg. O capsula Ciclosporina IDL 50 mg contine ricinoleat de macrogolglicerina 299.7 mg si sorbitol 14.1 mg.
O capsula Ciclosporina IDL 100 mg contine ricinoleat de macrogolglicerina 599.4 mg si sorbito l21.6 mg.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Capsule moi
Capsulele de 25 mg sunt capsule moi, de culoare ros.u-brun, ovale, inscriptionate cu „CSH25″ cu cerneala alba.
Capsulele de 50 mg sunt capsule moi, de culoare gri, ovale inscriptionate cu „CSH50″ cu cerneala alba.

Capsulele de 100 mg sunt capsule moi, de culoare alba, ovale, inscriptionate cu „CSH100″cu cerneala neagra.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Indicatii in transplant
Transplant de organ
Prevenirea rejetului transplantului de organe solide. Capsulele de Ciclosporina IDL se pot administra in monoterapie sau in asociere cu doze mici de corticosteroizi sau alte imunosupresoare pentru prevenirea rejetului transplantului alogen de rinichi, ficat, inima, inima si plaman, plaman, pancreas, respectiv rinichi si pancreas. Tratamentul rejetului transplantului renal la pacientii la care s-a administrat in prealabil alt tratament imunosupresor. Transplant de mdduvd osoasa
Prevenirea rejetului grefei dupa transplantul de maduva osoasa. Preventia si tratamentul bolii grefa-contra-gazda (graft-versus-host disease GVHD ).

Indicatii non-transplant
Psoriazis
Tratamentul este rezervat pentru pacientii cu psoriazis sever la care tratamentul conventional este ineficient sau inadecvat.

Dermatita atopica
Forme severe, rezistente la tratament de dermatita atopica la adult.

Sindrom nefrotic
Sindrom nefrotic rezistent la tratamentul cu corticosteroizi, datorat glomerulonefritei cu modificari minime, glomerulosclerozei focale sau segmentare, atat la adult cat si la copil. Ciclosporina IDL poate fi folosit pentru a induce si mentine remisiunea.

Poliartrita reumatoida
Poliartrita reumatoida severa, activa la adultii la care tratamentul cu dozajul recomandat de inhibitori de prostaglandin-sintetaza conventionali nu este suficient de eficace si la care tratamentul cu medicamente antireumatice cu actiune lenta, cum ar fi metotrexat sau saruri de aur, este contraindicat sau nu este tolerat sau nu este considerat suficient de eficace.

 4.2 Doze si mod de administrare

Recomandarile de dozaj furnizate au caracter orientativ..
Doza zilnica de Ciclosporina IDL trebuie administrata in doua prize.

Indicatii in transplant
Monitorizarea de rutina a valorilor concentratiei sanguine de ciclosporina este esentiala . Rezultatele obtinute folosesc ca orientare pentru identificarea dozei necesare pentru atingerea concentratiei dorite (vezi pct. „Atentionari si precautii speciale pentru utilizare”)

Transplant de organ
Tratamentul cu Ciclosporina IDL trebuie initiat cu maximum 12 ore inainte de transplant in doza de 10 pana la 15 mg/kg greutate corporala, administrata in doua prize.
Ca regula generala, tratamentul trebuie continuat cu o doza de 10 pana la 15 mg/kg pe zi administrata in doua prize pentru una sau doua saptamani postoperator. Doza trebuie apoi redusa treptat pana la atingerea unei doze de 2 pana la 6 mg/kg pe zi.
Cand ciclosporina este administrata impreuna cu alte imunosupresoare (de exemplu, cu corticosteroizi sau ca parte a unei terapii triple sau cvadruple), se pot folosi pentru tratamentul initial doze mai mici (de exemplu, 3 pana la 6 mg/kg pe zi, administrate oral , in doua prize).
Transplantul de maduva osoasa
Doza initiala trebuie administrata in ziua dinaintea transplantului. Este de obicei preferat un tratament initial cu un concentrat de ciclosporina administrat intr-o solutie perfuzabila. Daca tratamentul este initiat prin administrare orala, doza recomandata de Ciclosporina IDL este de 12,5-15 mg/kg pe zi, divizata in doua prize.
Tratamentul de intretinere trebuie sa continue cu Ciclosporina IDL in doza de 12,5 mg/kg si zi, administrata in doua prize, pentru cel putin trei dar preferabil sase luni inainte de a scadea doza spre zero. In unele cazuri nu este posibila oprirea tratamentului cu ciclosporina inainte de un an de la transplantul de maduva . Cresterea dozelor de ciclosporina poate fi necesara in cazul unor tulburari gastro-intestinale care pot diminua absorbtia.
In cazul unor pacienti poate apare boala grefa-contra-gazda (GVHD ) la intreruperea tratamentului cu Ciclosporina IDL. Boala raspunde de obicei favorabil la reluarea tratamentului cu Ciclosporina IDL. Doza recomandata este cea indicata in cazul transplantului de maduva osoasa.
Daca dupa oprirea administrarii ciclosporinei apare GVHD , de obicei aceasta raspunde la reluarea tratamentului. In cazul unei forme usoare, cronice de GVHD trebuie folosite doze mici de Ciclosporina
IDL.

Indicatii non-transplant

Psoriazis
Datorita variabilitatii acestei boli, tratamentul trebuie individualizat. Pentru a induce remisiunea, doza initiala recomandata de ciclosporina este de 2,5 mg/kg si zi, administrata oral , in doua prize. Daca nu apare nici o ameliorare dupa 1 luna, doza zilnica se poate creste treptat, dar fara a depasi 5 mg/kg. Tratamentul trebuie intrerupt daca nu se obtine un raspuns adecvat in 6 saptamani la doze de 5 mg/kg si zi, sau daca dozele eficace nu sunt compatibile cu recomandarile de siguranta la administrare furnizate in continuare (vezi „Atentionari si precautii speciale pentru utilizare”).
Pentru tratamentul de intretinere, doza de ciclosporina trebuie stabilita individual pana la doza minima eficace, care nu trebuie sa depaseasca 5 mg/kg si zi administrata oral , in doua prize. Daca sunt obtinute rezultate satisfacatoare, tratamentul cu Ciclosporina IDL se poate reduce treptat cu cate 0,5-1 mg/kg greutate corporala. Daca continua ameliorarea clinica, tratamentul cu Ciclosporina IDL trebuie intrerupt.
In cazul posibilelor recaderi, administrarea Ciclosporina IDL trebuie reluata de la doza eficace observata anterior. La unii pacienti poate fi necesar un tratament de intretinere. Doza in cazul tratamentului de intretinere trebuie determinata individual la cea mai mica doza eficace posibila, fara a depasi 5 mg/kg si zi, administrata oral , in doua prize.

Dermatita atopica
Datorita variabilitatii tabloului clinic, tratamentul trebuie individualizat.
Doza recomandata de ciclosporina este de 2,5-5 mg/kg si zi administrata oral , in doua prize. Daca la doza initiala de 2,5 mg/kg si zi nu este atins un raspuns clinic favorabil in 2 saptamani, doza trebuie crescuta rapid la un maxim de 5 mg/kg si zi. In cazurile foarte severe, controlul rapid si adecvat al bolii este mai probabil la o doza initiala de 5 mg/kg pe zi administrata oral , in doua prize. Dupa obtinerea unor rezultate satisfacatoare, doza trebuie scazuta treptat si, daca este posibil, trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului cu Ciclosporina IDL. Eventualele recaderi se pot trata cu o noua cura de tratament .
Desi o cura de tratament de 8 saptamani ar trebui sa fie suficienta pentru disparitia simptomelor, tratamentul pe perioade de pana la un an pare sa fie eficient si bine tolerat, in conditiile respectarii masurilor de monitorizare recomandate.

Sindrom nefrotic
Pentru a induce remisiunea, doza recomandata este de 5 mg/kg si zi administrata oral , in doua prize pentru adulti, si de 6 mg/kg si zi administrata oral divizat in doua prize pentru copii, daca (cu exceptia proteinuriei) functia renala este normala. La pacientii cu alterarea functiei renale, doza initiala nu trebuie sa depaseasca 2,5 mg/kg si zi, oral .
In glomeruloscleroza focala segmentara poate fi benefica administrarea concomitenta de ciclosporina si corticosteroizi in doze mici.
In absenta eficacitatii dupa 3 luni de tratament cu Ciclosporina IDL pentru glomerulonefrita cu
modificari minime sau glomeruloscleroza focala segmentara, tratamentul trebuie intrerupt.
Pentru tratamentul de intretinere doza maxima recomandata este de 5 mg/kg si zi, oral , la adulti, sau de
6 mg/kg si zi, oral la copii. Dozele trebuie reduse individual lent, conform eficacitatii (proteinurie) si
sigurantei la administrare (in primul rand creatinina serica), pana la doza minima eficienta.
Pentru tratamentul de intretinere dozele trebuie reduse pana la valoaorea cea mai mica dar inca eficace.

Poliartrita reumatoida
Pentru primele 6 saptamani de tratament , doza recomandata este de 2,5 mg/kg si zi, administrata oral , divizata in doua prize.
Daca raspunsul clinic este inadecvat doza se poate creste treptat pe baza tolerabilitatii.
Pentru intretinere, tratamentul trebuie ajustat pana la doza minima eficace posibila. In general, doza de
intretinere trebuie sa fie de 3-4 mg/kg si zi.
Doza maxima este de 5 mg/kg si zi, dar experienta cu doze mai mari de 4 mg/kg si zi este limitata. Ciclosporina IDL se poate administra in asociere cu corticosteroizi in doze mici si/sau cu antiinflamatoare nesteroidiene (vezi „Atentionari si precautii speciale in utilizare”). Daca dupa 3 luni de tratament la doza maxima permisa sau tolerabila raspunsul este considerat inadecvat, tratamentul trebuie intrerupt.
Doza zilnica totala de Ciclosporina IDL trebuie administrata intotdeauna divizata in doua prize.

Datorita posibilelor interferente cu sistemul enzimatic al citocromului P450, capsulele nu se pot administra cu suc de grepfrut. Capsulele trebuie inghitite intregi.

Copii:
Experienta administrarii ciclosporinei la copii este inca limitata. Varstnici
Experienta administrarii ciclosporinei la varstnici este de asemenea limitata, dar nu s-au raportat inca probleme pentru acest grup de varsta la administrarea dozelor recomandate.

 4.3 Contraindicatii

Generale:
Hipersensibilitate la substanta activa (ciclosporina) sau la oricare dintre excipienti.
Pentru modul de administrare in cazul pacientilor cu insuficienta renala, vezi pct. 4.4, „Atentionari si
precautii specifice in utilizare).
Administrarea concomitenta de tacrolimus este contraindicata in mod special.

Suplimentar, in psoriazis, poliartrita reumatoida si dermatita atopica: (a se citi mai intai contraindicatiile generale)
Tulburari functionale renale, hipertensiune arteriala diagnosticata, infectii sau malignitati diagnosticate. Preparatele fitoterapeutice care contin sunatoare (Hypericum perforatum) nu se pot administra in timpul tratamentului cu Ciclosporina IDL, deoarece pot duce la scaderea concentratiei plasmatice si scaderea eficacitatii Ciclosporina IDL (vezi pct. 4.5, “Interactiuni cu alte medicamente si alte interactiuni”).

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Ciclosporina IDL trebuie prescris numai de catre medicii cu experienta in administrarea terapiei imunosupresoare si care pot asigura monitorizarea corespunzatoare care include: examinari fizice periodice, masurari periodice ale tensiunii arteriale si evaluarea periodica a unor parametri de laborator relevanti. Pacientii cu transplant la care se administreaza Ciclosporina IDL trebuie tratati in unitati in care sunt disponibile servicii adecvate de laborator si personal medical cu experienta,pe specialitatile medicale necesare. Medicul responsabil pentru continuarea tratamentului trebuie sa obtina informatii detaliate asupra monitorizarii pacientului.

Similar altor imunosupresoare, ciclosporina creste posibilitatea de aparitie a bolilor limfoproliferative si maligne,in special ale pielii. Riscul crescut pare sa fie corelat mai degraba cu gradul si durata imunosupresiei decat cu administrarea unei medicatii specifice. Din acest motiv tratamentul cu diferite imunosupresoare trebuie administrat cu precautie, deoarece poate provoca tulburari limfoproliferative si tumori solide de organ, uneori cu consecinte letale.
Similar altor imunosupresoare, ciclosporina creste susceptibilitatea pacientilor la infectii bacteriene, fungice, parazitare si virale, adesea determinate de agenti patogeni oportunisti. Deoarece acestea pot avea consecinte letale, trebuie aplicate strategii preventive si terapeutice eficiente, in special la pacientii la care se administreaza tratamente imunosupresoare multiple prelungite.

Ciclosporina poate afecta functia renala. Monitorizarea atenta a concentratiei serice de creatinina si uree este necesara, si poate impune modificarea dozei. Cresterile concentratiei serice de creatinina si uree survenite in primele saptamani de tratament cu ciclosporina sunt in general dependente de doza si reversibile si raspund de obicei la scaderea dozei. In tratamentul pe termen lung, unii pacienti pot prezenta modificari structurale renale (de exemplu fibroza interstitiala) care, in cazul primitorilor de transplant renal, trebuie diferentiate de rejetul cronic .

Ciclosporina poate de asemenea afecta functia hepatica si poate fi necesara ajustarea dozei in functie de valorile bilirubinemiei si a enzimelor hepatice. Monitorizarea atenta si repetata a parametrilor pentru evaluarea functiilor renala si hepatica este prin urmare esentiala . Valorile anormale pot necesita scaderea dozelor. Este esentiala monitorizarea periodica a valorilor tensiunii arteriale; daca apare hipertensiune arteriala, aceasta trebuie tratata corespunzator.

Ciclosporina IDL creste riscul de hiperkalemie, in special la pacientii cu disfunctie renala. Este necesara prudenta la administrarea ciclosporinei impreuna cu diuretice economisitoare de potasiu, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, antagonisti de receptori ai angiotensinei II si medicamente care contin potasiu, precum si la pacientii cu dieta bogata in potasiu. Este recomandata in acest caz monitorizarea potasiului seric.

Ciclosporina creste eliminarea magneziului. Aceasta poate duce la hipomagnezemie simptomatica, in special in perioada peri-transplant . Monitorizarea valorilor magneziului seric este prin urmare recomandata in perioada peri-transplant , in special in prezenta semnelor/simptomelor neurologice. Daca este necesar, se recomanda administrarea unor suplimente de magneziu .

Este necesara prudenta la tratarea pacientilor cu hiperuricemie.

In timpul tratamentului cu Ciclosporina IDL, vaccinarea poate fi mai putin eficace, si este necesara evitarea administrarii de vaccinuri vii atenuate.
Aparitia edemului pulmonar non-cardiogen ca urmare a sindromului de fragilitate capilara este posibila. Ciclosporina creste riscul de hipertensiune intracraniana benigna.
In cazul hipertensiunii intracraniene benigne administrarea de ciclosporina trebuie intrerupta pentru a evita riscul pierderii permanente a vederii.

In cazuri rare s-a notat o crestere usoara si tranzitorie a lipidelor plasmatice. Este prin urmare recomandata masurarea lipidelor plasmatice inainte de initierea tratamentului si apoi la o luna dupa tratament . Daca creste concentratia lipidelor, se recomanda scaderea dozelor sau limitarea consumului alimentelor cu continut ridicat de grasimi.

Exista mai multe metode de determinare a valorilor ciclosporinei. Comparatia valorilor mentionate in literatura cu valorile obtinute de la pacient (cu posibilitatea existentei unor metode de determinare mai actuale) trebuie efectuata numai daca sunt disponibile informatii precise legate de metoda de identificare . Exista metode prin care se poate determina ciclosporina nemodificata (HPLC, teste imunologice monoclonale) si metode nespecifice prin care se pot identifica diferiti metaboliti. Rezultatele diferitelor metode de determinare nu sunt interschimbabile. Trebuie folosita o metoda conform instructiunilor de utilizare.
Daca este folosita plasma, valorile depind de temperatura la care s-a produs separarea de sangele integral. Valorile plasmatice pot varia de la o cincime pana la jumatate din valorilor sanguine.

Trebuie avut in vedere faptul ca valoarea concentratiei sanguine, serice sau plasmatice a ciclosporinei este numai unul dintre factorii multipli care determina tabloul clinic al pacientului. Determinarea serveste de asemenea numai ca reper pentru tratament , alaturi de alte teste de laborator si de alti parametri clinici.

Daca in cazul pacientilor cu transplant renal, parametrii functiei renale se deterioreaza progresiv in prezenta unor valori crescute sanguine cu un raspuns inadecvat la scaderea dozei, sunt necesare mai multe teste diagnostice dintre care efectuarea unei biopsii renale este obligatorie.

Administrarea tratamentului antihipertensiv la pacientii cu transplant de cord poate deveni esentiala . In cazul transplantului de maduva osoasa pacientul trebuie monitorizat continuu in timpul tratamentului cu Ciclosporina IDL, pentru semne de boala grefa-contra-gazda . Daca apar semne severe trebuie evaluata trecerea la alte medicamente imunosupresoare.

In reactiile de rejet dupa transplant de organ trebuie folosita, de exemplu, administrarea de corticosteroizi in bolus.

Precautii speciale in indicatii non-transplant :
Pacientilor cu functia renala redusa (cu exceptia pacientilor cu sindrom nefrotic la care este permis un grad de disfunctie renala), cu hipertensiune arteriala sau infectii care nu pot fi controlate si pacientilor cu orice forma de malignitate nu trebuie sa li se administreze nici o forma de ciclosporina.

Precautii suplimentare in psoriazis:
(A se citi mai intai prezentarea generala de la pct. 4.4.)

Tinand cont de gravitatea reactiilor adverse potentiale si raportate, administrarea pe termen lung a Ciclosporina IDL in psoriazis trebuie evitata.

Deoarece Ciclosporina IDL poate altera functia renala trebuie determinata cu exactitate (prin cel putin doua determinari inainte de initierea tratamentului) valoarea de baza a creatininei serice.

In primele trei luni de tratament , valoarea creatininei serice trebuie determinata la fiecare doua saptamani. Daca valoarea creatininei serice ramane stabila, aceste determinari trebuie efectuate ulterior lunar. Doza trebuie redusa cu 25-50% daca valoarea creatininei serice este cu mai mult de 30% peste valoarea de baza si ramane la acel nivel pentru mai mult de o determinare, chiar daca aceste valori sunt inca in intervalul normal. Daca scaderea dozei nu are efectul dorit in 1 luna, tratamentul cu Ciclosporina IDL trebuie oprit.

Intreruperea tratamentului cu Ciclosporina IDL este recomandata si daca in timpul tratamentului apare hipertensiune arteriala care nu poate fi controlata prin tratament adecvat.

Pacientii varstnici vor fi tratati cu Ciclosporina IDL numai in cazul unui psoriazis debilitant iar functia lor renala trebuie monitorizata cu atentie sporita.
Incidenta malignitatilor (in special cutanate) a fost raportata la pacientii cu psoriazis care au fost tratati cu ciclosporina si medicamente imunosupresoare conventionale.
Se recomanda insistent inspectarea regulata a tegumentelor si examinarea histologica a leziunilor suspecte. Modificarile cutanate care nu sunt tipice pentru psoriazis si in care se suspecteaza forme maligne sau pre-maligne trebuie analizate histologic si efectuate biopsii inainte de inceperea tratamentului cu Ciclosporina IDL.
In unele cazuri in care pacientii cu psoriazis au fost tratati cu ciclosporina, au aparut boli limfoproliferative. Acestea au raspuns bine la intreruperea medicatiei.

O atentie deosebita trebuie acordata in cazul pacientilor sub tratament imunosupresor tratati in prealabil cu PUVA sau cu lumina UVB timp indelungat, deoarece aceasta creste si mai mult riscul aparitiei formelor cutanate maligne la acesti pacienti. Pacientii care sunt tratati cu Ciclosporina IDL nu trebuie tratati cu PUVA- sau cu lumina UVB. Dupa finalizarea tratamentului cu Ciclosporina IDL, se va acorda un interval fara tratament de 2-3 zile inainte de a initia orice terapie cu PUVA- sau fototerapie UVB.

In tratamentul psoriazisului nu exista corelatii certe intre concentratiile ciclosporinei si rezultatele tratamentului. Dozarea pentru Ciclosporina IDL se va face prin urmare conform instructiunilor parametrilor clinici si de laborator pentru eficacitate si siguranta la administrare.

In cazul ineficacitatii inexplicabile precum si in cazul reactiilor adverse neasteptate, este indicata dozarea valorilor ciclosporinei pentru a evidentia tratamentul inadecvat,.

Precautii suplimentare in dermatita atopica:
(A se citi mai intai prezentarea generala de la pct. 4.4.)

Deoarece Ciclosporina IDL poate altera functia renala trebuie determinata cu exactitate (prin cel putin doua determinari inainte de initierea tratamentului) valoarea de baza a creatininei serice.

In primele trei luni de tratament , valoarea creatininei serice trebuie determinata la fiecare doua saptamani. Daca valoarea creatininei serice ramane stabila, aceste determinari trebuie efectuate ulterior lunar. Doza trebuie redusa cu 25-50% daca valoarea creatininei serice creste cu mai mult de 30% peste valoarea de baza si ramane la acel nivel pentru mai mult de o determinare, chiar daca aceste valori sunt inca in intervalul normal. Daca scaderea dozei nu are efectul dorit in 1 luna, tratamentul cu Ciclosporina IDL trebuie oprit.

Intreruperea tratamentului cu Ciclosporina IDL este recomandata si daca in timpul tratamentului apare hipertensiune arteriala care nu poate fi controlata prin tratamentul adecvat.

Pacientii varstnici trebuie tratati cu Ciclosporina IDL numai in cazul unei dermatite atopice debilitante, iar functia lor renala trebuie monitorizata cu atentie sporita.

Limfadenopatia benigna este asociata frecvent cu exacerbarile dermatitei atopice si dispare intotdeauna spontan sau la ameliorarea formei clinice.

In timpul tratamentului cu ciclosporina, limfadenopatia aparuta trebuie evaluata periodic. Daca limfadenopatia persista, desi boala este ameliorata, trebuie efectuata o biopsie ca precautie pentru a exclude posibilitatea unui limfom.

Inainte de initierea tratamentului cu Ciclosporina IDL trebuie vindecate toate infectiile active cu herpes simplex. Aparitia acestor infectii in timpul tratamentului cu Ciclosporina IDL nu este un motiv absolut de intrerupere a tratamentului decat in formele severe ale infectiei.
Infectiile cutanate cu Staphylococcus aureus nu sunt o contraindicatie absoluta pentru tratamentul cu ciclosporina, dar necesita control cu antibacteriene adecvate. Administrarea orala de eritromicina , cunoscuta ca putand creste concentratia sanguina a ciclosporinei (vezi pct. 4.5, „Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune”), trebuie evitata sau daca nu exista alte alternative, administrarea concomitenta trebuie insotita de monitorizarea atenta a ciclosporinei sanguine.

Pacientii aflati in tratament cu Ciclosporina IDL sunt insistent sfatuiti sa evite expunerea excesiva la soare fara luarea unor masuri de protectie.

Tinand cont de posibilitatea riscului de aparitie a cancerelor cutanate, pacientii aflati in tratament cu Ciclosporina IDL capsule nu pot urma concomitent cu acesta tratament cu PUVA- sau fototerapie UVB. Dupa finalizarea tratamentului cu Ciclosporina IDL, este necesara pastrarea unui interval fara tratament de 2-3 zile inainte de a initia orice tratament cu PUVA- sau fototerapie UVB.

Inainte de initierea tratamentului cu Ciclosporina IDL trebuie efectuata biopsia oricarei leziuni cutanate atipice pentru boala de baza si care poate fi maligna sau pre-maligna. Pacientii cu modificari maligne sau premaligne ale pielii pot fi tratati cu Ciclosporina IDL numai dupa tratamentul corect al acestor leziuni si numai daca nu exista alte optiuni pentru un tratament eficace.

Precautii suplimentare in sindromul nefrotic:
(A se citi mai intai prezentarea generala de la pct. 4.4.)

Deoarece ciclosporina poate altera functia renala este necesara evaluarea periodica a functiei renale; doza de ciclosporina trebuie redusa cu 25-50% daca valoarea creatininei serice creste cu mai mult de 30% peste valoarea de baza si ramane la acel nivel pentru mai mult de o determinare. Daca scaderea dozei nu are efectul dorit in 1 luna, tratamentul cu Ciclosporina IDL trebuie oprit. Pacientii cu disfunctii renale la initierea tratamentului sunt expusi unui risc mai mare. Acestia trebuie tratati initial cu 2,5 mg/kg si zi, oral si trebui monitorizati foarte atent.
La unii pacienti poate fi dificila identificarea disfunctiei renale induse de ciclosporina deoarece aceste modificari pot fi provocate si de boala renala de baza.

Aceasta explica de ce in unele cazuri se pot observa modificari structurale renale la administrarea de ciclosporina chiar si fara cresterea valorilor creatininei serice. Din acest motiv biopsia renala este indicata in cazul sindromului nefrotic cand este necesara continuarea tratamentului cu Ciclosporina IDL pentru mai mult de un an. Daca sunt identificate leziuni vasculo-interstitiale, continuarea tratamentului cu Ciclosporina IDL este recomandata numai daca beneficiile clinice sunt considerabile si nu se pot obtine cu nici un alt tratament .
In unele cazuri la pacienti cu sindrom nefrotic tratati cu imunosupresoare (inclusiv ciclosporina) a fost raportata aparitia unor boli maligne (printre altele si limfom Hodgkin).

Precautii suplimentare in poliartrita reumatoidd: (A se cititi mai intai prezentarea generala de la pct. 4.4.)

Deoarece ciclosporina poate altera functia renala trebuie determinata cu exactitate (prin cel putin doua determinari inainte de initierea tratamentului) valoarea de baza a creatininei serice; creatinina serica trebuie monitorizata la fiecare 2 saptamani pentru primele 3 luni de tratament . Deoarece Ciclosporina IDL poate altera functia renala trebuie determinata cu exactitate (prin cel putin doua determinari inainte de initierea tratamentului) valoarea de baza a creatininei serice.

Daca creatinina serica are valori acceptabile si ramane stabila, evaluarea se poate face mai putin regulat, dar nu mai putin de odata la 4-8 saptamani in functie de stabilitatea bolii, medicatia concomitenta si alte boli. Sunt necesare evaluari mai frecvente daca dozele de Ciclosporina IDL sunt mari sau daca se administreaza concomitent si un antiinflamator nesteroidian sau daca sunt necesare cresteri ale dozei.
Doza de Ciclosporina IDL trebuie redusa cu 25-50% daca valoarea creatininei serice creste cu mai mult de 30% peste valoarea de baza si ramane la acel nivel pentru mai mult de o determinare. Daca apare cresterea creatininei serice cu mai mult de 50% este necesara cel putin injumatatirea dozei de 8 Ciclosporina IDL. Aceste recomandari sunt valabile chiar daca valorile sunt inca in intervalul normal. Daca scaderea dozei nu duce la scaderea creatininei serice in decurs de o luna, tratamentul cu Ciclosporina IDL trebuie intrerupt.

Intreruperea tratamentului cu Ciclosporina IDL este recomandata si daca in timpul tratamentului apare hipertensiune arteriala care nu poate fi controlata prin tratamentul antihipertensiv adecvat.

Similar tuturor tratamentelor imunosupresoare trebuie avut in vedere ca riscul aparitiei unor boli limfoproliferative este crescut. Este necesara prudenta deosebita in special la administrarea tratamentului cu Ciclosporina IDL in asociere cu metotrexat.
Pacientii cu boli ereditare rare de tip intoleranta la fructoza nu trebuie sa primeasca acest medicament . 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune Interactiuni cu alimente
Administrarea simultana cu suc de grepfrut creste biodisponibilitatea ciclosporinei. Interactiuni medicamentoase
Dintre multiplele medicamente care au fost raportate ca interactionand cu ciclosporina sunt enumerate in continuare acelea ale caror interactiuni sunt bine documentate si care se considera ca au implicatii clinice.
Diferite medicamente pot creste sau scadea concentratiile plasmatice sau sanguine ale ciclosporinei, de obicei prin inhibarea sau inductia unor enzime implicate in metabolizarea ciclosporinei, in special ale citocromului P450.

Medicamente care scad concentratia ciclosporinei
Barbiturice ; carbamazepina; fenitoina ; rifampicina; octreotid ; orlistat ; Hypericum perforatum (sunatoare); ticlopidina; nafcilina; sulfadimidina (perfuzie intravenoasa); probucol; troglitazona; terbinafina.

Medicamente care cresc concentratia ciclosporinei
Antibiotice macrolide (in principal eritromicina si claritromicina); ketoconazol, fluconazol, itraconazol; diltiazem , nicardipina, verapamil ; metoclopramida; contraceptive orale; danazol ; metilprednisolon (doze mari); alopurinol; amiodarona; acizi biliari si derivati.

Alte interactiuni medicamentoase relevante
Trebuie manifestata prudenta la administrarea ciclosporinei impreuna cu alte medicamente cu efecte sinergice nefrotoxice: aminoglicozide (incluzand gentamicina , tobramicina), amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametoxazol); medicamente antiinflamatoare ne-steroidiene (incluzand diclofenac , naproxen , sulindac); melfalan.

Administrarea concomitenta de nifedipina cu ciclosporina poate duce la cresterea frecventei hiperplaziei gingivale comparativ cu administrarea numai a ciclosporinei.

Administrarea concomitenta de diclofenac si ciclosporina duce la cresteri semnificative ale biodisponibilitatii diclofenacului, cu posibile implicatii asupra alterarii reversibile a functiei renale. Cresterea biodisponibilitatii diclofenacului este cel mai probabil rezultatul unei scaderi a metabolizarii la primul pasaj. Daca se administreaza antiinflamatoare nesteroidiene cu metabolizare minima la primul pasaj (de exemplu, acid acetilsalicilic) alaturi de ciclosporina, nu este de asteptat modificarea biodisponibilitatii acestora.
Ciclosporina poate reduce clearance -ul pentru digoxina , colchicina , lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina si prednisolon, si poate provoca intoxicatii digitalice sau creste riscul de aparitie a toxicitatii musculare induse de colchicina , lovastatina, pravastatina, simvastatina si atorvastatina incluzand crampe si slabiciune musculara, miozita si uneori rabdomioliza.

4.5 Recomandari

Daca nu se poate evita administrarea concomitenta a unor medicamente care interactioneaza cu ciclosporina, se vor respecta urmatoarele recomandari de baza:
In timpul administrarii concomitente a unui medicament care poate prezenta sinergie nefrotoxica, se va realiza monitorizarea atenta a functiei renale (in special prin creatinina serica). Daca apare o insuficienta renala semnificativa doza medicamentului administrat concomitent trebuie redusa sau trebuie luat in considerare un tratament alternativ.

Medicamente cunoscute ca reduc sau cresc biodisponibilitatea ciclosporinei:
La pacientii cu transplant este necesara masurarea frecventa a valorilor ciclosporinei si, la nevoie, ajustarea dozelor de ciclosporina, in special la introducerea sau retragerea medicamentului administrat concomitent. La pacientii fara transplant este discutabila monitorizarea valorilor ciclosporinei sanguine, deoarece la acesti pacienti este mai putin bine stabilita relatia dintre valorile sanguine si efectele clinice. Daca sunt administrate concomitent medicamente cunoscute pentru cresterea concentratiei ciclosporinei, poate fi mai indicata evaluarea frecventa a functiei renale si monitorizarea atenta a reactiilor adverse ale ciclosporinei decat determinarea concentratiilor sanguine.
Administrarea concomitenta de sunatoare (Hypericum perforatum) poate duce la scaderea valorilor plasmatice sau sanguine ale ciclosporinei ca urmare a inductiei enzimatice (hepatice) provocate de sunatoare. Prin urmare nu se recomanda administrarea de preparate fitoterapeutice care contin sunatoare concomitent cu Ciclosporina IDL. Efectul inductiv poate persista mai bine de doua saptamani de la intreruperea tratamentului cu sunatoare. Daca un pacient foloseste deja sunatoarea, se va intrerupe administrarea acesteia si se vor determina valorile sanguine ale ciclosporinei. Concentratiile de ciclosporina pot creste dupa renuntarea la administrarea sunatoarei. Poate fi necesara ajustarea dozelor de ciclosporina.

Administrarea concomitenta de nifedipina trebuie evitata la pacientii la care hiperplazia gingivala apare ca reactie adversa la ciclosporina.

Antiinflamatoarele nesteroidiene care sunt metabolizate intens la primul pasaj hepatic , cum este diclofenacul, se pot administra in doze mai mici decat cele in care ar fi prescrise in mod normal la pacientii la care nu se administreaza ciclosporina.
Daca se administreaza concomitent digoxina , colchicina , lovastatina, pravastatina, simvastatina sau atorvastatina si ciclosporina, sunt necesare evaluari medicale meticuloase pentru a identifica orice fenomen toxic in stadiu precoce, caz in care dozele se pot scade sau tratamentul se poate intrerupe.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina
Ciclosporina traverseaza placenta. ,Experienta legata de ciclosporina la femeile gravide este limitata. Datele disponibile de la primitorii de organ transplantat, nu arata un risc crescut de reactii adverse. comparativ cu alte medicamente imunosupresoare. Exista riscul nasterii premature sau hiperkalemiei la nou-nascut dupa tratamentul cu imunosupresoare.
Ciclosporina IDL nu s-a dovedit teratogena in studiile la animale, dar provoaca toxicitate embrionara la doze toxice materne (vezi pct. 5.3). Ciclosporina IDL trebuie administrata in timpul sarcinii numai daca beneficiile potentiale pentru mama justifica riscurile potentiale pentru fat. Alaptarea

Ciclosporina trece in laptele matern. Mamele aflate in tratament cu ciclosporina nu trebuie sa isi alapteze copiii.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

 4.8 Reactii adverse

Majoritatea reactiilor adverse asociate tratamentului cu ciclosporina sunt dependente de doza si raspund la reducerea dozei.
Pentru diferitele indicatii, spectrul global al reactiilor adverse este practic acelasi; exista totusi diferente legate de incidenta si severitate. Ca o consecinta a necesitatii dozelor initiale mai mari si a tratamentului de intretinere mai indelungat dupa transplant , reactiile adverse sunt mai frecvente si de obicei mai severe la pacientii cu transplant decat in cazul celorlalte indicatii.
Estimarea frecventei:
Foarte frecvente (>10%),
Frecvente (>1% pana la <10%),
Mai putin frecvente (>0,1% pana la <1%),
Rare (>0,01% pana la < 0,1%),
Foarte rare (<0,01%),

Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi):
Posibilitatea de aparitie a unor malignitati si/sau boli limfoproliferative creste in comparatie cu pacientii fara tratament imunosupresor, desi incidenta este aceeasi cu cea pentru pacientii tratati cu alta forma de tratament imunosupresor. Prezente si in psoriazis, artrita reumatoida si dermatita atopica.

Tulburari hematologice si limfatice:
Anemie usoara si/sau retentie de fluide apar in unele cazuri.
S-a mai raportat trombocitopenie , uneori impreuna cu anemie hemolitica microangiopatica si insuficienta renala (sindrom hemolitic uremic),(pot duce la pierderea functiei renale).

Tulburari ale sistemului imunitar:
In unele cazuri apare edemul facial.

Tuburari endocrine: Ginecomastie .
Tulburari metabolice si de nutritie: Foarte frecvente: Hiperlipidemie .
Frecvente: Hiperuricemie , hiperkaliemie, hipomagneziemie. Rare: Hiperglicemie .
Pana in prezent nu au fost evidentiate clinic modificari functionale ale celulelor beta. La pacientii cu transplant de pancreas tratati cu ciclosporina si prednisolon s-a observat alterarea tolerantei la glucoza dependenta de doza si reversibila. Acest efect poate fi pus pe seama rezistentei la insulina indusa de ciclosporina.

Tulburari ale sistemului nervos: Foarte frecvente: Tremor, cefalee
Frecvente: Senzatie de arsura la nivelul mainilor si picioarelor (apare de obicei in prima saptamana de tratament )
Rare: Semne de encefalopatie, cum ar fi convulsii, confuzie, dezorientare , scaderea responsivitatii, agitatie, insomnie, tulburari vizuale, cecitate corticala, coma, pareze, ataxie cerebeloasa, parestezii.

Rare: Polineuropatie motorie.
Foarte rare: Edem de disc optic , incluzand edem papilar cu posibila alterare a vederii secundar hipertensiunii intracraniene benigne.

Tulburari acustice si vestibulare Rare: Surditate de perceptie

Tulburari cardiovasculare:
Foarte frecvente: Hipertensiune arteriala

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Rare: Detresa respiratorie acuta, dispnee si wheezing ca urmare a sindromului de fragilitate capilara. Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: Anorexie , greata , varsaturi, durere anormala, diaree Rare: Pancreatita .

Tulburari hepatobiliare:
Frecvente: Insuficienta hepatica functionala.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat :
Frecvente: Hipertricoza, hipertrofie gingivala. Mai putin frecvente: eruptii cutanate alergice.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:
Frecvente: Crampe musculare, mialgie Rare: Slabiciune musculara, miopatie .

Tulburari renale si ale cailor urinare
Foarte frecvente: Disfunctie renala (vezi pct. 4.4 „Atentionari si precautii speciale pentru utilizare”)

Tulburari ale aparatului genital si sanului Rare: Tulburari menstruale.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: Frecvente: Oboseala
Mai putin frecvente: Edeme, crestere ponderala.

 4.9 Supradozaj

Simptome: In caz de supradozaj au fost observate urmatoarele reactii adverse: insuficienta renala si hipertensiune (intracraniana).
Tratament: Daca este absolut necesar, trebuie luate masuri generale de sustinere a functiilor vitale. Deoarece ciclosporina nu se elimina mai eficient prin dializa sau hemoperfuzie decat prin administrarea de carbune activat, eliminarea se poate face numai prin intermediul unor masuri nespecifice, cum ar fi lavajul gastric. De asemenea, inducerea varsaturilor in primele cateva ore de la administrare poate fi benefica
Tratamentul simptomatic trebuie administrat in toate cazurile de supradozaj.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Imunosupresoare selective;codul ATC: L04A A01.

Ciclosporina (cunoscuta si sub numele de ciclosporina A) este un polipeptid ciclic care contine 11 aminoacizi.
Este un imunosupresor puternic care, conform studiilor la animale, creste sansa de viabilitate sustinuta in cazul unei varietati de transplanturi alogene.

Din studiile preclinice se poate trage concluzia ca ciclosporina inhiba aparitia reactiilor celulare, inclusiv rejetul transplanturilor alogene, hipersensibilitatea cutanata intarziata, encefalomielita alergica experimentala, artrita adjuvanta Freund, reactiile grefa-contra-gazda precum si formarea de anticorpi dependenta de celulele T. La nivel celular, ciclosporina inhiba sinteza si eliberarea de limfokine, inclusiv interleukina 2 (factorul de crestere pentru celulele T, TCGF). Se pare ca ciclosporina blocheaza limfocitele dormante in stadiile G0 sau G1 ale ciclului celular si inhiba eliberarea de limfokine indusa de antigen in celulele T activate.

Toate informatiile disponibile sugereaza ca ciclosporina are un efect specific si reversibil asupra limfocitelor. Spre deosebire de citostatice, ciclosporina nu are efecte clinice asupra hematopoiezei.

Transplantul de organe solide a fost efectuat cu succes la oameni, in cazuri in care ciclosporina s-a administrat pentru a preveni rejetul si de asemenea pentru a trata boala grefa-contra-gazda si rejetul. In cazul multor altor boli in care mecanismele imunologice joaca un rol important, tratamentul cu ciclosporina a fost incununat de succes.

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Ciclosporina IDL este o forma de prezentare pre-concentrata de ciclosporina, care sufera un proces de micro-emulsificare in prezenta apei, fie sub forma de bautura, fie sub forma de secretii gastrointestinale. Comparativ cu medicamentele fara principiul de micro-emulsificare, Ciclosporina IDL prezinta o mai mica variabilitate farmacocinetica intra-individuala si o mai buna corelare intre concentratia minima la starea de echilibru si cantitatea totala de ciclosporina absorbita (ASCb). Evaluarea de rutina a concentratiilor sanguine de ciclosporina ramane totusi esentiala pentru Ciclosporina IDL. In schema de administrare pentru Ciclosporina IDL nu este necesara temporizarea meselor. La dozele semnificative clinic Ciclosporina IDL prezinta o corelatie liniara intre doza administrata si cantitatea totala de ciclosporina absorbita (ASCb). Cantitatea de ciclosporina absorbita in timpul zilei prezinta o variabilitate relativ redusa; aceasta este aplicabila atat in terapia de intretinere cat si in legatura cu cantitatile absorbite de la o zi la alta.

Rezultatele diferitelor studii au indicat ca monitorizarea ariei de sub curba timp-concentratie in primele 4 ore de la administrarea dozei de ciclosporina (ASC0-4) duce la o mai buna apreciere a cantitatii de ciclosporina absorbita decat in cazul monitorizarii standard (C0).

Rezultatul studiilor suplimentare a indicat ca valoarea scazuta a concentratiei de ciclosporina la 2 ore dupa administrare (C2) se coreleaza bine cu (ASC0-4) la primitorii de transplant .
Prin urmare monitorizarea valorilor (C2) ale ciclosporinei poate fi folosita pentru ajustarea individuala a dozelor de Ciclosporina IDL capsule la pacientii cu transplant .

Ciclosporina IDL capsule este rapid absorbit: Tmax mediu este de 1,2 ore. La pacientii cu transplant renal stabil tratati cu dozele uzuale, Cmax mediu este 968 ng/ml iar ASCb mediu este de 3343ng.h/ml .

Distributie
In mare masura ciclosporina se distribuie in alte tesuturi decat sangele, cu un volum mediu de distributie de 3,5l/Kg.
In sange, 33-47% este prezent in plasma, 4-9% este in limfocite, 5-12% in granulocyte, si 41-58% in eritrocite.
La concentratii mai mari apare saturarea absorbtiei in leucocite si eritrocite. In plasma, aproximativ 90% este legata de proteine, predominant lipoproteine.
Distributia sanguina a ciclosporinei se poate modifica in functie de hematocritul pacientului si profilul lipo-proteic.

Biotransformare si eliminare
Ciclosporina este biotransformata extensiv in aproximativ 15 metaboliti.

Biotransformarea are loc in special prin intermediul sistemului mono-oxigenaza dependent de citocromul P450 din ficat si cele mai importante modalitati de biotransformare constau din mono- si di-hidroxilarea si N-demetilarea diferitelor portiuni ale moleculei. Medicamentele care induc sau inhiba sistemul enzimatic al citocromului P-450 cresc sau scad concentratiie ciclosporinei. Toti metabolitii identificati pana in prezent contin structura peptidica intacta a compusului nemodificat, unii dintre acestia exercitand o slaba activitate imunosupresoare (pana la o zecime din cea a substantei nemodificate). Excretia are loc in bila, numai 6% din doza administrata oral fiind excretata in urina ; numai 0,1% din compusul initial este excretat nemodificat prin urina .

Cinetica de eliminare a ciclosporinei variaza in general si este dependenta de evolutia bolii, de tipul de organ transplantat si de tratamentul asociat. Prin urmare, se recomanda evaluarea periodica a valorilor sanguine.
Informatiile raportate referitoare la timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a ciclosporinei prezinta o variabilitate mare, in functie de metoda folosita si de populatia investigata. Timpul de injumatatire terminal variaza intre 6,3 ore la voluntari sanatosi si 20,4 ore la pacientii cu boala hepatica severa.

 5.3 Date preclinice de siguranta

Ciclosporina nu a demonstrat efecte mutagene sau teratogene in sisteme de testare adecvate. La dozele toxice pentru mama ciclosporina a fost embriotoxica si fetotoxica asa cum o arata cresterea mortalitatii pre- si post-natale si scaderea greutatii la nastere in legatura cu intarzierea dezvoltarii scheletice.

In doua studii de cercetare publicate, iepurii expusi la ciclosporina intrauterin au prezentat un numar redus de nefroni, hipertrofie renala, hipertensiune arteriala sistemica si insuficienta renala progresiva pana la varsta de 35 saptamani.

Femelele de sobolan gestante la care s-au administrat intravenos 12 mg/kg si zi (dublul echivalentului dozei recomandate intravenos la oameni) au nascut feti cu incidenta crescuta a defectului de sept ventricular.

Studiile de carcinogeneza au fost efectuate la masculi si femele de sobolan si soareci. In studiul la soareci cu durata de 78 saptamani, la doze de 1, 4 si 16 mg/kg si zi, s-a identificat tendinta semnificativa statistic de depasire a valorilor de control pentru aparitia limfoamelor limfocitare la femele, si a carcinoamelor hepatocelulare la masculi, pentru doza medie. In studiul cu durata de 24 saptamani efectuat la sobolani cu doze zilnice de 0,5, 2 si 8 mg/zi, s-a observat pentru schema de dozare inferioara depasirea valorilor de control la aparitia adenoamelor celulelor insulare pancreatice. Carcinoamele hepatocelulare si adenoamele celulelor insulare pancreatice nu au fost dependente de doza .

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Continutul capsulei Monocaprilat de glicerina Ricinoleat de macrogolglicerina Caprilocaproil de macrogolgliceride Trigliceride cu lant mediu a-Tocoferol (vitamina E) (E306)

Capsula Gelatina (E485) Glicerina (E422)
Sorbitol (E420)
Apa (purificata)
Oxid rosu de fer (E172) (capsule de 25 mg) Oxid negru de fer (E172) (capsule de 50 mg) Dioxid de titan (E171) (capsule de 50 mg si 100 mg)

Cerneala de inscriptionare Alba (25 mg – 50 mg) Polipropilen glicol Shellac
Neagra (100 mg) Pigment negru 11 Pigment rosu 101 Oxid galben de fer Shellac

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

30 luni.

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

A se pastra la temperaturi sub 30 °C.
A se pastra in ambalajul original pentru a fi protejat de lumina.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

30, 50, 60, 100, 250 capsule in blistere din OPA-Al-PVC/Al Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Nu este cazul.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

IDL
36 avenue Hoche 75008 Paris Franta