Indicatii: Tratamentul episoadelor de depresie majora. Tratamentul tulburarilor de panica insotite sau nu de agorafobie.

CIPRALEX 5 mg comprimate filmate
CIPRALEX 10 mg comprimate filmate
CIPRALEX 15 mg comprimate filmate
CIPRALEX 20 mg comprimate filmate

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Cipralex 5 mg: fiecare comprimat filmat contine escitalopram 5 mg (sub forma de oxalat). Cipralex 10 mg: fiecare comprimat filmat contine escitalopram 10 mg (sub forma de oxalat). Cipralex 15 mg: fiecare comprimat filmat contine escitalopram 15 mg (sub forma de oxalat). Cipralex 20 mg: fiecare comprimat filmat contine escitalopram 20 mg (sub forma de oxalat).

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimate filmate.

Cipralex 5 mg: comprimate filmate rotunde, albe, biconvexe, marcate pe o fata cu „EK”.
Cipralex 10 mg: comprimate filmate, albe, ovale, cu sant median si marcate cu literele „E”s.i „L” pe
una din fete, pe fiecare din jumatatile despartite de santul median .
Cipralex 15 mg: comprimate filmate, albe, ovale, cu sant median si marcate cu literele „E”s.i „M” pe una din fete, pe fiecare din jumatatile despartite de santul median .
Cipralex 20 mg: comprimate filmate, albe, ovale, cu sant median si marcate cu literele „E”s.i „N” pe una din fete, pe fiecare din jumatatile despartite de santul median .

Comprimatele filmate a 10, 15 si 20 mg pot fi divizate in doua parti egale.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Tratamentul episoadelor de depresie majora. Tratamentul tulburarilor de panica insotite sau nu de agorafobie. Tratamentul tulburarilor de anxietate sociala (fobia sociala). Tratamentul tulburarilor de anxietate generalizata. Tratamentul tulburarilor obsesiv-compulsive.

 4.2 Doze si mod de administrare

Nu a fost demonstrata siguranta in administrarea unor doze zilnice mai mari de 20 mg. Cipralex se administreaza in doza zilnica unica si poate fi administrat cu sau fara alimente.
Episoade de depresie majora
Doza obisnuita este de 10 mg o data pe zi. In functie de raspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescuta la maximum 20 mg pe zi.

In general, sunt necesare 2-4 saptamani pentru a se obtine un raspuns antidepresiv. Dupa ce simptomele dispar, este necesara continuarea tratamentului o perioada de cel putin 6 luni pentru consolidarea raspunsului.

Tulburari de panica insotite sau nu de agorafobie
Se recomanda o doza initiala de 5 mg escitalopram pentru prima saptamana inainte de a se creste doza la 10 mg pe zi. Doza poate fi crescuta ulterior pana la maximum 20 mg pe zi, in functie de raspunsul individual al pacientului.
Eficacitatea maxima se obtine dupa aproximativ 3 luni. Tratamentul dureaza cateva luni. Tulburari de anxietate sociala
Doza recomandata este de 10 mg o data pe zi. De obicei, sunt necesare 2 – 4 saptamani pentru a se obtine ameliorarea simptomatologiei.
In functie de raspunsul individual, doza poate fi ulterior redusa la 5 mg sau crescuta la maximum 20
mg.

Tulburarile de anxietate sociala constituie o afectiune cu evolutie cronica si se recomanda tratament timp de 12 saptamani pentru consolidarea raspunsului. Tratamentul pe termen lung la cei care au raspuns la terapie a fost studiat timp de 6 luni si poate fi luat in considerare pentru fiecare pacient in parte, pentru a preveni recaderile; beneficiile tratamentului trebuie reevaluate la intervale regulate.

Tulburarile de anxietate sociala constituie o terminologie de diagnostic bine definita a unei afectiuni specifice, care nu trebuie confundata cu o atitudine excesiv de rezervata. Farmacoterapia este indicata numai daca tulburarile interfera semnificativ cu activitatea profesionala si sociala.

Nu a fost evaluat locul acestui tratament comparativ cu terapia comportamentala cognitiva. Farmacoterapia este o parte din strategia terapeutica generala.

Tulburari de anxietate generalizata
Doza initiala este de 10 mg o data pe zi. In functie de raspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescuta la maximum 20 mg pe zi.

Tratamentul pe termen lung al celor care au raspuns la terapie a fost studiat cel putin 6 luni la pacienti carora li s-au administrat 20 mg pe zi. Beneficiile tratamentului si doza trebuie reevaluate la intervale regulate (vezi pct. 5.1).

Tulburari obsesiv-compulsive (TOC)
Doza initiala este de 10 mg o data pe zi. In functie de raspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescuta la maximum 20 mg pe zi.

Avand in vedere ca TOC este o afectiune cronica, pacientii trebuie sa fie tratati o perioada suficienta pentru a se asigura ca nu mai prezinta simptomatologie .
Beneficiile tratamentului si doza trebuie reevaluate la intervale regulate (vezi pct. 5.1). Pacienti varstnici (cu varsta >65 ani)
Trebuie luate in considerare un tratament initial cu jumatate din doza recomandata uzual si o doza maxima mai mica (vezi pct. 5.2).
La pacientii varstnici nu s-a studiat eficacitatea Cipralex in tulburarile de anxietate sociala. Copii si adolescenti (<18 ani)
Cipralex nu trebuie utilizat in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4.).
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata nu este necesara ajustarea dozelor. Este necesara prudenta la pacientii cu insuficienta renala severa (ClCR sub 30 ml /min) (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata se recomanda o doza initiala de 5 mg pe zi in primele doua saptamani de tratament . In functie de raspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescuta la 10 mg pe zi. La pacientii cu reducere severa a functiei hepatice se recomanda precautii si stabilire treptata, foarte atenta, a dozei (vezi pct. 5.2).

Pacienti cu activitate scazuta a CYP2C19
La pacientii cu activitate scazuta a CYP2C19, se recomanda o doza initiala de 5 mg pe zi in primele doua saptamani de tratament . In functie de raspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescuta la 10 mg pe zi (vezi pct. 5.2 ).

Intreruperea tratamentului
Trebuie evitata intreruperea brusca a tratamentului. Pentru intreruperea tratamentului cu escitalopram doza trebuie redusa treptat pe o perioada de cel putin una – doua saptamani pentru a se evita reactiile posibile asociate intreruperii tratamentului (vezi pct. 4.4 si 4.8). Daca apar simptome greu de tolerat dupa reducerea dozelor sau intreruperea tratamentului, atunci trebuie luata in considerare revenirea la dozele administrate anterior. Ulterior, medicul poate continua reducerea dozelor, dar mai lent.

 4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la escitalopram sau la oricare dintre excipienti.

Este contraindicat tratamentul concomitent cu inhibitorii neselectivi, ireversibili ai monoaminooxidazei (Inhibitori-MAO ), datorita riscului sindromului serotoninergic, cu agitatie, tremor, hipertermie etc.(vezi pct.4.5).

Asocierea de escitalopram cu inhibitori reversibili ai MOA-A (ex. moclobemida) sau cu inhibitori neselectivi reversibili ai MAO – linezolid este contraindicata datorita riscului de instalare brusca a sindromului serotoninergic (vezi pct.4.5).

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

In cazul administrarii medicamentelor din clasa inhibitorilor selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) sunt valabile urmatoarele atentionari si trebuie luate urmatoarele precautii speciale:

Utilizarea la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.
Cipralex nu trebuie utilizat in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. In studiile clinice in care copiii si adolescentii au fost tratati cu antidepresive comparativ cu placebo, la cei tratati cu antidepresive s-au observat mai frecvent comportament suicidar (tentativa de suicid si idei suicidare) si ostilitate (predominant agresivitate, manifestari de opunere si furie ). Daca, pe baza necesitatii clinice, se ia decizia de a administra acest tratament , pacientul trebuie sa fie atent monitorizat pentru aparitia simptomelor de suicid. In plus, nu sunt disponibile date referitoare la siguranta pe termen lung la copii si adolescenti privind cresterea, maturizarea si dezvoltarea cognitiva si comportamentala.

Anxietate paradoxala
Unii pacienti cu tulburari de panica pot prezenta accentuarea simptomelor de anxietate la inceputul tratamentului cu antidepresive. Aceasta reactie paradoxala diminua de obicei in cursul a doua saptamani de tratament continuu. Se recomanda o doza initiala mica pentru a reduce probabilitatea de aparitie a efectul anxiogen (vezi pct. 4.2).
Convulsii
Tratamentul trebuie intrerupt la pacientii la care apar convulsii. La pacientii cu epilepsie instabila ISRS trebuie evitati, iar cei cu epilepsie controlata necesita supraveghere atenta. Administrarea ISRS trebuie intrerupta daca se observa o crestere a frecventei convulsiilor.

Manie
ISRS trebuie utilizati cu precautie la pacientii cu manie /hipomanie in antecedente. Administrarea acestor medicamente trebuie intrerupta la toti pacientii care intra in faza de manie .

Diabet zaharat
Tratamentul cu ISRS poate modifica controlul glicemiei la pacientii cu diabet zaharat (hipoglicemie sau hiperglicemie). Poate fi necesara ajustarea dozelor de insulina si/sau antidiabetice orale.

Suicid/ideatie suicidara sau agravarea starii clinice
Depresia se asociaza cu cresterea riscului de ideatie suicidara, auto-vatamare si suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se mentine pana la aparitia unor semne consistente de remisiune. Data fiind posibilitatea ca situatia sa nu se amelioreze in primele saptamani de tratament , pacientii trebuie monitorizati indeaproape pana la aparitia ameliorarii. Experienta clinica generala demonstreaza ca riscul de suicid se poate accentua in primele faze ale recuperarii.

Exista si alte afectiuni psihice pentru care se prescrie mediacmentul Cipralex si care se pot si ele asocia cu un risc crescut de aparitie a unor evenimente legate de suicid. In plus, aceste astfel de afectiuni pot coexista cu tulburari depresive majore si din aceasta cauza tratamentul pacientilor cu alte afectiuni psihice trebuie sa respectate aceleasi precautii ca in cazul pacientilor cu tulburare depresiva majora.

Este cunoscut faptul ca pacientii cu antecedente de evenimente legate de suicid, sau cei cu manifestari semnificative de ideatie suicidara anterior initierii tratamentului prezinta un risc mai accentuat de ideatie suicidara sau tentativa de suicid trebuind sa fie monitorizati cu atentie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacientii adulti au aratat existenta unui risc accentuat de comportament suicidar in cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienti cu varsta sub 25 de ani.
Terapia medicamentoasa a pacientilor, si mai ales a celor aflati in situatie de risc accentuat, trebuie sa fie insotita de supraveghere atenta, cu precadere in etapele incipiente al tratamentului si dupa modificarea dozelor.
Pacientilor (si celor care ii ingrijesc) trebuie sa li se atraga atentia cu privire la necesitatea monitorizarii oricarei agravari a starii clinice, a aparitiei oricarui comportament sau ideatii cu tenta de suicid precum si la obligatia de solicitare a sfatului medicului imediat dupa aparitia unor astfel de simptome.

Acatisie/stare de neliniste psihomotorie
Utilizarea de ISRS/INSRS a fost asociata cu aparitia acatisiei, caracterizata prin stare de neliniste neplacuta sau deranjanta si necesitatea de a se misca des, insotita de incapacitatea de a sedea sau de a sta in picioare. Aceasta stare poate sa apara mai ales in primele cateva saptamani de tratament . La pacientii care dezvolta aceste simptome, cresterea dozei poate fi daunatoare.

Hiponatremie
In cursul utilizarii ISRS s-a raportat rar hiponatremia datorata probabil secretiei inadecvate de hormon antidiuretic (ADH ), care, in general, a disparut la intreruperea tratamentului. Se recomanda precautii la pacientii cu acest risc, cum sunt varstnicii, pacientii cu ciroza sau pacientii tratati concomitent cu medicamente care sunt cunoscute ca avand efect hiponatremic.

Hemoragii
In cursul tratamentului cu ISRS au fost raportate cazuri de sangerari subcutanate anormale, cum sunt echimoze si purpura. Se recomanda precautii la pacientii care utilizeaza ISRS, in special daca utilizeaza concomitent anticoagulante orale, medicamente care sunt cunoscute ca afecteaza functia plachetara (de exemplu: medicamente antipsihotice atipice si fenotiazine , majoritatea medicamentelor antidepresive triciclice, acidul acetilsalicilic si antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS ), ticlopidina si dipiridamolul) si la pacientii cu tendinta de sangerare.

TEC (terapie electroconvulsivanta)
Exista date clinice limitate privind administrarea concomitenta a ISRS si TEC, de aceea se recomanda precautie in aceste cazuri.

Sindromul serotoninergic
Se recomanda precautii in cazul administrarii concomitente de escitalopram si medicamente cu efecte serotoninergice, cum sunt sumatriptan sau alti triptani, tramadol si triptofan.
In cazuri rare, sindromul serotoninergic a fost raportat la pacienti care au utilizat ISRS concomitent cu medicamente serotoninergice. Aparitia unei asocieri de simptome, cum sunt agitatie, tremor, mioclonii si hipertermie poate indica dezvoltarea sindromului serotoninergic. In cazul in care apare aceasta simptomatologie , tratamentul cu ISRS si medicamente serotoninergice trebuie intrerupt imediat si trebuie initiat un tratament simptomatic.

Sunatoare (Hypericum perforatum)
Utilizarea concomitenta a ISRS cu preparate din plante care contin sunatoare (Hypericum perforatum) poate determina cresterea incidentei reactiilor adverse (vezi pct. 4.5 ).

Simptome asociate intreruperii tratamentului observate la oprirea acestuia
La oprirea administrarii apar frecvent simptome asociate intreruperii tratamentului, in special daca intreruperea se face brusc (vezi pct 4.8). In studiile clinice, evenimentele adverse raportate la oprirea tratamentului au aparut la aproximativ 25% dintre pacientii tratati cu escitalopram si la 15% dintre cei carora li s-a administrat placebo.

Riscul aparitiei simptomelor asociate intreruperii tratamentului poate fi dependent de cativa factori care includ durata terapiei, dozele si rata reducerii dozelor. Reactiile cele mai frecvent raportate au fost: ameteli, tulburari senzoriale (incluzand parestezii si senzatii de soc electric), tulburari de somn (incluzand insomnie si vise intense), stare de agitatie sau anxietate, greata si/sau varsaturi, tremor, stare de confuzie, transpiratii, cefalee, diaree, palpitatii, instabilitate emotionala, iritabilitate si tulburari de vedere. In general, aceste simptome sunt usoare pana la moderate, desi, la unii pacienti pot fi severe ca intensitate.
Aceste simptome apar, de obicei, in cursul primelor cateva zile dupa intreruperea tratamentului, dar au existat raportari foarte rare privind astfel de simptome la pacienti care din neglijenta au omis o doza . In general, aceste simptome sunt autolimitante si dispar in decurs de 2 saptamani, in unele cazuri putand persista (2-3 luni sau mai mult). Ca urmare, se recomanda ca pentru oprirea tratamentului, doza de escitalopram sa se reduca treptat pe o perioada de cateva saptamani sau luni, in functie de situatia pacientului (vezi „Simptome asociate intreruperii tratamentului observate la oprirea acestuia”, pct. 4.2).

Boala coronariana
Datorita experientei clinice limitate, se recomanda precautii la pacientii cu boala ischemica coronariana (vezi pct. 5.3.).

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Interactiuni farmacodinamice

Asocieri contraindicate IMAO neselectivi ireversibili
S-au raportat cazuri de reactii grave la pacientii carora li s-a administrat un ISRS in asociere cu un inhibitor neselectiv ireversibil al monoaminooxidazei (IMAO) si la pacientii care au intrerupt recent tratamentul cu ISRS si au inceput tratamentul cu un astfel de IMAO (vezi pct. 4.3). In unele cazuri pacientii au dezvoltat sindrom serotoninergic (vezi pct. 4.8).
Este contraindicata asocierea escitalopramului cu IMAO neselectivi ireversibili. Tratamentul cu escitalopram poate fi inceput la 14 zile dupa incetarea tratamentului cu un IMAO ireversibil. Este necesara o perioada de cel putin 7 zile dupa intreruperea tratamentului cu escitalopram, inainte de a incepe tratamentul cu un IMAO neselectiv, ireversibil.

IMAO-A reversibili, selectivi (moclobemida)
Asocierea escitalopram cu un IMAO-A cum este moclobemida este contraindicata, datorita riscului aparitiei sindromului serotoninergic (vezi pct. 4.3). Daca o astfel de asociere se dovedeste necesara, trebuie initiata la doza minima recomandata si sub supraveghere clinica atenta.

Inhibitori MAO neselectivi, reversibili (linezolid )
Antibioticul linezolid este un inhibitor MAO reversibil, neselectiv si nu trebuie administrat pacientilor tratati cu escitalopram. Daca se demonstreaza ca asocierea este necesara, acesta trebuie sa se faca cu doze minime si sub monitorizare clinica atenta (vezi pct. 4.3)

Inhibitori MAO -B selectivi, ireversibili(selegilind)
Asocierea cu selegilina (un IMAO-B ireversibil), necesita precautii datorita riscului dezvoltarii sindromului serotoninergic. Dozele de selegilina de pana la 10 mg pe zi prezinta siguranta in cazul administrarii concomitente cu citalopram racemic.

Asocieri care necesita precautii la utilizare:

Medicamente serotoninergice
Administrarea in asociere cu medicamente serotoninergice (de exemplu: tramadol, sumatriptan si alti triptani) poate determina sindrom serotoninergic.
Medicamente care scad pragul convulsivant
ISRS pot scadea pragul convulsivant. Sunt necesare precautii la utilizarea concomitenta a altor medicamente care pot sa scada pragul convulsivant (cum sunt , antidepresivele (triciclice, ISRS), neurolepticele (fenotiazine , tioxantene si butirofenone), mefloquina, bupropiona si tramadolul).

Litiu, triptofan
S-a raportat intensificarea efectelor la utilizarea concomitenta a ISRS cu litiu sau triptofan, de aceea sunt necesare precautii in cazul acestor asocieri.

Sundtoare (Hypericum perforatum)
Utilizarea concomitenta a ISRS cu preparate din plante care contin sunatoare (Hypericum perforatum) poate duce la cresterea incidentei reactiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Hemoragii
In cazul utilizarii concomitente de escitalopram cu anticoagulante orale se poate produce alterarea efectului anticoagulant. La pacientii tratati cu anticoagulante orale trebuie supravegheata coagularea sanguina cand incep sau intrerup tratamentul cu escitalopram (vezi pct. 4.4).

Alcool etilic
Nu este de asteptat nici o interactiune de natura farmacodinamica sau farmacocinetica intre escitalopram si alcoolul etilic. Totusi, similar celorlalte medicamente cu efecte psihotrope, nu este recomandabil consumul de alcool etilic in cursul tratamentului cu escitalopram.

Interactiuni farmacocinetice
Influenta altor medicamente asupra farmacocineticii escitalopramului
Metabolizarea escitalopramului se face, in principal, prin intermediul CYP2C19. In masura mai mica pot contribui si CYP3A4 si CYP2D6. Metabolizarea metabolitului principal, S-DCT (escitalopram demetilat) pare sa fie catalizata partial de CYP2D6.

Administrarea concomitenta de escitalopram cu omeprazol 30 mg o data pe zi (un inhibitor CYP2C19) duce la o crestere moderata (cu aproximativ 50%) a concentratiei plasmatice de escitalopram.

Adminstrarea concomitenta de escitalopram cu cimetidina 400 mg de doua ori pe zi (inhibitor enzimatic general cu potenta moderata) duce la o crestere moderata (cu aproximativ 70%) a concentratiei plasmatice de citalopram.
De aceea, se impun precautii in cazul utilizarii concomitente cu inhibitori CYP2C19 (cum sunt : omeprazol , esomeprazol, fluvoxamina, lansoprazol, ticlopidina) sau cimetidina. Pe baza monitorizarii reactiilor adverse aparute in cazul tratamentului concomitent poate fi necesara o reducere a dozelor de escitalopram.

Efectul escitalopram asupra farmacocineticii altor medicamente
Escitalopramul este un inhibitor al enzimei CYP2D6. Se recomanda precautii in cazul asocierii de escitalopram cu medicamente a caror metabolizare este mediata in special de aceasta enzima si au un indice terapeutic mic, cum sunt flecainida, propafenona si metoprololul (cand sunt utilizate in insuficienta cardiaca) sau unele medicamente care actioneaza la nivelul SNC si sunt metabolizate in principal de CYP2D6, de exemplu: medicamente antidepresive, cum sunt desipramina, clomipramina si nortriptilina sau antipsihotice, cum sunt risperidona, tioridazina si haloperidolul. Este necesara ajustarea dozajului.

Administrarea concomitenta cu desipramina sau metoprolol determina in ambele cazuri dublarea concentratiilor plasmatice a celor doua substraturi CYP2D6.
Studiile in vitro au demonstrat ca escitalopramul poate, de asemenea, determina o usoara inhibitie a CYP2C19. Se recomanda precautii in cazul administrarii concomitente a medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP2C19.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina
Pentru escitalopram sunt disponibile numai date clinice limitate privind expunerea in timpul sarcinii. In studii privind toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate cu escitalopram la sobolan, s-au observat efecte embrio-fetotoxice, dar nu cresterea incidentei malformatiilor congenitale (vezi pct.
5.3.).
Cipralex nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar si numai dupa evaluarea atenta a raportului risc/beneficiu terapeutic.

Nou-nascutul trebuie supravegheat daca mama a continuat sa utilizeze Cipralex in ultima perioada de sarcina, in special in trimestrul al treilea. Trebuie evitata intreruperea brusca a tratamentului in timpul sarcinii.

In cazul administrarii de ISRS/INRS femeilor gravide in ultima perioada de sarcina s-au raportat urmatoarele simptome la nou-nascut: detresa respiratorie, cianoza, apnee, convulsii, instabilitate termica, tulburari ale suptului, varsaturi, hipoglicemie, hipertonie musculara, hipotonie musculara, accentuarea reflexelor, tremor, neliniste, iritabilitate, letargie, plans prelungit, somnolenta si dificultati de adormire. Aceste simptome pot fi datorate fie efectului serotoninergic, fie simptomelor de intrerupere a tratamentului. In majoritatea cazurilor complicatiile survin imediat sau curand (<24 ore) dupa nastere.

Alaptarea
La om , este de asteptat ca escitalopramul sa fie excretat in lapte. In consecinta, alaptarea nu este recomandata in timpul tratamentului.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Desi nu s-a dovedit ca escitalopramul afecteaza intelectul sau performantele psihomotorii, orice medicament psihoactiv poate afecta capacitatea intelectuala sau indemanarea. Pacientii trebuie atentionati cu privire la riscul potential de a fi influentata capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

 4.8 Reactii adverse

Reactiile adverse sunt mai frecvente in primele 1 – 2 saptamani de tratament si de obicei scad in intensitate si frecventa pe parcursul continuarii tratamentului.
Reactiile adverse cunoscute pentru ISRS si raportate, de asemenea, pentru escitalopram fie in cadrul studiilor clinice controlate, fie ca evenimente adverse raportate spontan dupa punerea pe piata a medicamentului, sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa.
Frecventele sunt cele din studiile clinice; acestea nu sunt corectate cu placebo. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 pana la <1/10), mai putin frecvente (>1/1000 pana la <1/100), rare (>1/10000 pana la <1/1000), foarte rare (<1/10000), sau cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In timpul sau la scurt timp dupa incetarea tratamentului cu escitalopram , s-au raportat cazuri de ideatie suicidara si comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4.4).

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate pentru clasa terapeutica a ISRS: neliniste psihomotorie/acatisie (vezi pct. 4.4) si anorexie.
In perioada de dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT, in special la pacienti cu afectiuni cardiace preexistente. Nu s-a stabilit relatia cauzala.

Simptome asociate intreruperii tratamentului observate la oprirea acestuia
De regula, oprirea tratamentului cu ISRS/INRS (in special cand se face brusc) duce la aparitia
simptomelor asociate intreruperii tratamentului. Reactiile raportate cel mai frecvent sunt : ameteli,
tulburari senzoriale (incluzand parestezii si senzatii de soc electric), tulburari de somn (incluzand insomnie si vise intense), agitatie sau anxietate, greata si/sau varsaturi, tremor, stare de confuzie, transpiratii, cefalee, diaree, palpitatii, instabilitate emotionala, iritabilitate si tulburari de vedere. In general, aceste evenimente sunt usoare pana la moderate si sunt autolimitante, totusi la unii pacienti pot fi mai severe si/sau cu durata mai lunga. De aceea, se recomanda ca tratamentul cu escitalopram sa se intrerupa progresiv prin reducerea treptata a dozelor (vezi pct. 4.2 si 4.4).

 4.9 Supradozaj

Toxicitate
Datele clinice privind supradozajul cu escitalopram sunt limitate si multe cazuri implica supradozaj concomitent al altor medicamente. In majoritatea cazurilor, rapoartele au evidentiat faptul ca simptomele au lipsit sau au fost usoare. Au fost rar raportate cazuri letale de supradozaj al escitalopramului in monoterapie; in majoritatea cazurilor au fost implicate supradozaje ale altor medicamente utilizate concomitent. Au fost utilizate doze cuprinse intre 400 si 800 mg escitalopram in monoterapie, fara nici un simptom sever.

Simptome
Simptomele raportate in cazurile de supradozaj cu escitalopram includ simptome legate in principal de sistemul nervos central (variind de la ameteli, tremor si agitatie la cazuri rare de sindrom serotoninergic, convulsii si coma), de tractul gastro-intestinal (greata /varsaturi), de aparatul cardiovascular (hipotensiune arteriala, tahicardie , prelungirea intervalului QT si aritmie) si la nivelul balantei hidroelectrolitice (hipokaliemie , hiponatremie ).

Tratament
Nu exista antidot specific . Se stabileste si se mentine permeabila calea respiratorie, se asigura mentinerea adecvata a oxigenarii si a functiei respiratorii. Trebuie luate in considerare efectuarea de spalaturi gastrice si utilizarea de carbune activat. Trebuie efectuate spalaturi gastrice cat mai curand dupa ingestia orala a medicamentului. Se recomanda monitorizarea cardiaca si a semnelor vitale impreuna cu masuri generale de sustinere a functiilor vitale.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antidepresive, inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei Cod ATC: N06AB10

Mecanism de actiune
Escitalopramul este un inhibitor selectiv al recaptarii serotoninei (5-HT) cu afinitate mare pentru situsurile principale de legare. De asemenea, se leaga de un situs alosteric la nivelul transportorului de serotonina , cu o afinitate de 1000 de ori mai mica.

Escitalopramul nu are sau are o afinitate mica pentru o serie de receptori, incluzand receptorii 5-HT1A, 5-HT2, DA D1 si D2, receptorii a1-, a2-, p-adrenergici, receptorii histaminergici H1, receptorii colinergici muscarinici, receptorii benzodiazepinici si opioizi.

Inhibarea recaptarii 5-HT este singurul mecanism de actiune care explica efectele farmacologice si clinice ale escitalopramului.

Eficacitate clinica
Episoade de depresie majord
Escitalopramul s-a dovedit eficace in tratamentul de faza acuta al episoadelor de depresie majora in trei din patru studii dublu-orb, controlate cu placebo, de scurta durata (8 saptamani). Intr-un studiu privind profilaxia recaderilor, de lunga durata, 274 de pacienti care au raspuns pe parcursul primei faze deschise de tratament de 8 saptamani, la tratamentul cu escitalopram 10 sau 20 mg pe zi, au fost
tratati aleator in continuare cu escitalopram in aceeasi doza sau cu placebo, in urmatoarele 36 de saptamani. In acest studiu, pacientii carora li s-a administrat in continuare escitalopram au avut un timp de recadere semnificativ mai lung in timpul celor 36 de saptamani, comparativ cu cei carora li s-a administrat placebo.
Tulburdri de anxietate sociald
Escitalopramul a fost eficace atat in trei studii cu durata scurta (12 saptamani), cat si intr-un studiu de 6 luni de profilaxie a recaderilor in tulburari de anxietate sociala. Intr-un studiu de 24 saptamani, de stabilire a dozei, a fost demonstrata eficacitatea dozelor de 5, 10 si 20 mg escitalopram.
Tulburdri de anxietate generalizatd
Escitalopramul in doze de 10 si 20 mg pe zi a fost eficace in patru din patru studii controlate cu placebo.

In totalitatea datelor colectate din trei studii cu proiect similar comparand 421 pacienti tratati cu escitalopram si 419 pacienti carora li s-a administrat placebo, 47,5%, respectiv 28,9% persoane au raspuns si 37,1%, respectiv 20,8% au prezentat recaderi. Efectul sustinut a fost remarcat din saptamana 1.

Mentinerea eficacitatii escitalopramului 20 mg pe zi a fost demonstrata in a 24-a pana in a 76-a saptamana, intr-un studiu randomizat, de mentinere a eficacitatii la 373 pacienti care au raspuns in cursul primelor 12 saptamani de tratament deschis.
Tulburdri obsesiv-compulsive
Intr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, escitalopramul 20 mg pe zi a fost separat de placebo prin scorul total Y-BOCS dupa 12 saptamani. Dupa 24 saptamani, ambele doze de escitalopram 10 mg si 20 mg pe zi au fost superioare comparativ cu placebo.

Prevenirea recaderilor a fost demonstrata pentru escitalopram in doze de 10 si 20 mg pe zi la pacientii care au raspuns la escitalopram in a 16 saptamana de perioada deschisa si care au intrat intr-o perioada de tratament placebo-controlat, dublu-orb, randomizat, cu durata de 24 saptamani.

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Absorbtie
Absorbtia este aproape completa si independenta de ingestia de alimente. (Timpul mediu pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime (valoarea medie a Tmax) este de 4 ore dupa doze repetate). Similar citalopramului racemic, biodisponibilitatea absoluta a escitalopramului este de asteptat sa fie de aproximativ 80%.

Distributie
Volumul aparent de distributie (Vdp/F) dupa administrare orala este de aproximativ 12 pana la 26 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice este sub 80% atat pentru escitalopram, cat si pentru principalii sai metaboliti.

Biotransformare
Escitalopramul este metabolizat la nivel hepatic in metabolitii escitalopram demetilat si escitalopram didemetilat. Ambii metaboliti sunt farmacologic activi. Ca alternativa, azotul poate fi oxidat formand N-oxid-metabolit . Atat substanta activa, cat si metabolitii acesteia se excreta partial sub forma de glucuronoconjugati. Dupa administrarea de doze repetate, concentratiile medii ale metabolitilor demetil si didemetil reprezinta, de regula, 28-31%, respectiv <5% din concentratia escitalopramului. Biotransformarea escitalopramului in metabolitul escitalopram demetil este mediata initial de catre CYP2C19. Sunt posibile si contributiile enzimelor CYP3A4 si CYP2D6.

Eliminare
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t1/2p) dupa doze repetate este de aproximativ 30 de ore, iar clearance -ul plasmatic oral (Cloral) este de aproximativ 0,6 l/min. Metabolitii principali au un timp de injumatatire plasmatica semnificativ mai mare. Se considera ca escitalopram si metabolitii principali se elimina atat pe cale hepatica (prin metabolizare), cat si pe cale renala, astfel ca cea mare parte din doza se excreta sub forma de metaboliti in urina .

Farmacocinetica este liniara. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse dupa aproximativ 1 saptamana. Valoarea concentratiei plasmatice la starea de echilibru este de aproximativ 50 nmol/l (cu un interval de 20-125 nmol/l) si se obtine dupa o doza zilnica de 10 mg.

Pacienti varstnici (>65 ani)
Escitalopramul pare sa se elimine mai lent la pacientii varstnici fata de cei tineri. La voluntarii varstnici sanatosi, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) este cu aproximativ 50% mai mare fata de voluntarii tineri sanatosi (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata (clase A si B Child-Pough), timpul de injumatatire al escitalopramului a fost de aproximativ doua ori mai lung si expunerea a fost cu aproximativ 60% mai mare decat la subiectii cu functii hepatice normale (vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala
La pacientii cu functie renala redusa (Clcr 10-53 ml /min), pentru citalopram racemic s-au observat valori mai mari ale timpului de injumatatire plasmatica si o usoara crestere a expunerii. Nu au fost studiate concentratiile plasmatice ale metabolitilor, dar acestea pot fi crescute (vezi pct. 4.2).
Polimorfism
S-a observat ca metabolizatorii mai lenti, cu activitate mai mica a CYP2C19 au concentratii plasmatice duble de escitalopram fata de metabolizatorii mai rapizi. Nu au fost observate modificari semnificative ale expunerii pentru metabolizatorii mai lenti, cu activitate mai mica a CYP2D6 (vezi
pct. 4.2).

 5.3 Date preclinice de siguranta

Nu a fost efectuat intregul set de studii preclinice uzuale cu escitalopram, deoarece studiile toxicocinetice si toxicologice cu escitalopram si citalopram la sobolan au indicat profile similare. Ca urmare, toate informatiile privind citalopramul pot fi extrapolate la escitalopram.

Escitalopramul si citalopramul au produs toxicitate cardiaca, inclusiv insuficienta cardiaca congestiva, dupa cateva saptamani de tratament , in studii toxicologice comparative efectuate la sobolan in care s-au utilizat doze care au produs efecte toxice generale. Cardiotoxicitatea pare sa se coreleze mai curand cu concentratiile plasmatice maxime decat cu expunerea sistemica (ASC). Concentratiile plasmatice maxime fara reactii adverse au fost mai mari (de 8 ori) fata de cele atinse in practica clinica, in timp ce valorile ASC pentru escitalopram a fost numai de 3-4 ori mai mare decat valorile obtinute in practica clinica. Valorile ASC pentru enantiomerul S al citalopramului au fost de 6-7 ori mai mari decat cele atinse in cazul practicii clinice. Aceste rezultate sunt probabil datorate influentei exagerate asupra aminelor biogene, adica efectelor farmacologice principale pana la secundare, determinand efecte hemodinamice (reducerea fluxului coronarian) si ischemie . Totusi, mecanismul exact al cardiotoxicitatii la sobolan nu este clar. Experienta clinica cu citalopram si cea din studiile clinice cu escitalopram nu evidentiaza ca aceste rezultate au corelare clinica.

Dupa tratamentul prelungit cu escitalopram si citalopram la sobolan s-a observat o crestere a continutului de fosfolipide in unele tesuturi, de exemplu la nivelul plamanului, epididimului si ficatului. Modificarile observate in epididim si ficat au fost observate la expuneri similare celor de la om . Efectul este reversibil dupa incetarea tratamentului. Acumularea de fosfolipide (fosfolipidoza) a fost observata la animale in cazul utilizarii multor medicamente cu caracter cationic amfifilic. Nu se stie daca acest fenomen are relevanta semnificativa la om .
In studiile de toxicitate asupra dezvoltarii efectuate la sobolan, au fost observate efecte embriotoxice (reducerea greutatii fetale si intarzierea reversibila in osificare) la expuneri (exprimate prin ASC) mai mari fata de valorile din practica clinica. Nu s-a observat o frecventa crescuta de aparitie a malformatiilor congenitale. Un studiu pre- si post-natal a indicat o supravietuire redusa in cursul perioadei de alaptare pentru expuneri (exprimate prin ASC) mai mari fata de cele atinse in timpul utilizarii clinice.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Nucleu:
Celuloza microcristalina silicificata (celuloza microcristalina/dioxid de siliciu coloidal anhidru) Talc,
Croscarmeloza sodica, Stearat de magneziu .

Film:
Opadry OY-S-28849 White RM 116 (hipromeloza 5 mPa.s., macrogol 400, dioxid de titan (E 171)).

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

Nu sunt necesare conditii speciale de pastrare.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Blister: transparent; PVC-PE-PVdC/ Al, cutie;
14, 28, 56, 98 comprimate filmate – doze unitare; 49×1, 56×1, 98×1, 100×1, 500×1 comprimate filmate (5, 10, 15 si 20 mg)

Blister: alb; PVC-PE-PVdC/ Al, cutie;
14, 20, 28, 50, 100, 200 comprimate filmate (5, 10, 15 si 20 mg)

Flacon din polipropilena cu: 100 comprimate filmate (5, 10, 15 si 20 mg), 200 comprimate filmate (5
si 10 mg)
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea rezidurilor

Fara cerinte speciale

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

H. Lundbeck A/S
Ottiliavej 7-9
DK-2500 Copenhaga Valby
Danemarca