Indicatii: Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar.

 

2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

5 mg: Fiecare comprimat filmat contine simvastatina 5 mg.
10 mg: Fiecarecomprimat filmat contine simvastatina 10 mg.
20 mg: Fiecarecomprimat filmat contine simvastatina 20 mg.
40 mg: Fiecarecomprimat filmat contine simvastatina 40 mg.
80 mg: Fiecare comprimat filmat contine simvastatina 80 mg.

Excipienti:
5 mg: Fiecare comprimat filmat contine lactoza monohidrat 76,63 mg. 10 mg: Fiecarecomprimat filmat contine lactoza monohidrat 71,64 mg. 20 mg: Fiecare comprimat filmat contine lactoza monohidrat 142,86 mg. 40 mg: Fiecare comprimat filmat contine lactoza monohidrat 285,76 mg. 80 mg: Fiecare comprimat filmat contine lactoza monohidrat 571,07 mg.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimate filmate.
Comprimate filmate convexe, de culoare galben- brun, marcate cu “7152” pe una din fete si cu “93” pe cealalta fata.
Comprimate filmate convexe, de culoare roz deschis, marcate cu “7153” pe una din fete si cu “93” pe cealalta fata.
20 mg: Comprimate filmate convexe, de culoare cafenie, marcate cu “7154” pe una din fete si cu “93” pe cealalta fata.
40 mg: Comprimate filmate convexe, de culoare rosie, marcate cu “7155” pe una din fete si cu “93” pe cealalta fata.
80 mg: Comprimate filmate, in forma de capsula, de culoare caramizie, marcate cu “7156” pe una din fete si cu “93” pe cealalta fata.

 4 DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar, cand raspunsul la regimul alimentar si la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu: exercitii fizice, scadere ponderala) nu este adecvat.
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote ca adjuvant al regimului alimentar si al altor tratamente de scadere a lipidemiei (de exemplu, LDL afereza) sau daca aceste tratamente nu sunt adecvate.
Preventie cardiovasculara
Scaderea mortalitatii cardiovasculare si a morbiditatii la pacientii cu afectiuni cardiovasculare aterosclerotice manifeste sau diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant pentru corectarea factorilor de risc si al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct.5.1).

 4.2 Doze si mod de administrare

Administrare orala.
Intervalul de dozaj este cuprins intre 5 – 80 mg pe zi, administrate oral in priza unica, seara. Ajustarea dozelor, daca este necesara, se va face la intervale de cel putin 4 saptamani, pana la maxim 80 mg pezi, administrata in priza unica, seara. Doza de 80 mg pe zi se recomanda numai la pacientii cu hipercolesterolemie severa si cu risc crescut de complicate cardiovasculare.

Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie sa urmeze un regim hipocolestrolemiant standard si va continua acest regim in timpul tratamentului cu simvastatina. Doza initiala uzuala recomandata este de 10-20 mg pe zi, administrata in priza unica, seara. Pacientii care necesita o reducere mai mare a LDL -C (mai mare de 45%) pot incepe tratamentul cu 20-40 mg pe zi, administrate in priza unica, seara. Ajustarea dozelor, daca este necesara, se va face conform recomandarilor de mai sus.

Hipercolesterolemie _ familiala homozigota
Ca urmare a rezultatelor obtinute in studii clinice controlate, dozele de simvastatina recomandate sunt de 40 mg pe zi seara sau 80 mg pe zi divizat in 3 prize de 20 mg, 20 mg si 40 mg seara. Simvastatina va fi utilizata ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, LDL afereza) la acesti pacienti sau daca aceste tratamente nu sunt disponibile.

Preventia cardiovasculara
La pacientii cu risc crescut de boala cardiaca coronariana (cu sau fara hiperlipidemie), doza uzuala recomandatade simvastatina este de 20 pana la 40 mg pe zi, administrata in priza unica, seara. Tratamentul medicamentos poate fi initiat simultan cu regimul alimentar si exercitiile fizice. Ajustarea dozelor, daca este necesara, se va face conform recomandarilor de mai sus.

Tratamentul concomitent
Simvastatina este eficace in monoterapie sau in asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Administrarea trebuie sa se faca fie cu cel putin 2 ore inainte de, fie dupa cel putin 4 ore de la administrarea chelatorilor acizilor biliari.
In cazul pacientilor care sunt tratati cu ciclosporina, danazol , gemfibrozil , alti fibrati (cu exceptia fenofibratului) sau doze hipolipemiante de niacina (>1 g pe zi) concomitent cu simvastatina, dozele de simvastatina nu vor depasi 10 mg pe zi. La pacientii care sunt tratati cu amiodarona sau verapamil concomitent cu Clerivas, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).

Dozaj in insuficienta renala
Nu este necesara modificarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala moderata. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance -ul creatininei <30 ml /min), dozele mai mari de 10 mg pe zi se vor administra cu atentie si, daca este imperios necesar, se vor introduce in terapie cu precautie.
Nu este necesara ajustarea dozelor.

Administrarea la copii si adolescenti
Simvastatina nu este recomandata pentru utilizare la copii, datorita insuficientei datelor privind siguranta si eficacitatea.

 4.3 Contraindicatii

– Hipersensibilitate la simvastatina sau la oricare dintre excipienti;
– Afectiuni hepatice active sau valori crescute ale transaminazelor serice de etiologie necunoscuta;
– Sarcina si alaptare (vezi pct.4.6);
– Administrarea concomitenta a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV , eritromicina , claritromicina, telitromicina si nefazodona) (vezi pct.4.5).

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Miopatie/rabdomioliza
Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate produce ocazional miopatii manifestate ca o durere , sensibilitate sau slabiciune musculara asociate cu valori ale creatinfosfokinazei (CPK) de 10 ori mai mari decat limita superioara a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma rabdomiolizei, asociata sau nu cu insuficienta renala secundara mioglobinuriei si fiind raportate cazuri foarte rare de deces. Riscul de aparitie al miopatiei este crescut de concentratiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductaza.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de aparitie al miopatiei/rabdomiolizei este dependent de doza . Intr-o baza de date pentru studii clinice, 41050 pacienti au fost tratati cu simvastatina. 24747 pacienti (aproximativ 60%) au urmat tratamentul pentru cel putin 4 ani. Incidenta miopatiei a fost de aproximativ 0,02% la pacientii tratati cu doze de 20 mg pe zi, 0,08% la pacientii tratati cu doze de 40 mg pe zi si 0,453% la pacientii tratati cu doze de 80 mg pe zi. In timpul acestor studii pacientii au fost atent monitorizati si anumite medicamente care ar fi putut determina interactiuni au fost contraindicate.

Masurarea creatinfosfokinazei
Creatinfosfokinaza (CPK) nu va fi masurata dupa exercitii fizice extenuante sau in prezenta altor cauze care ar putea determina cresterea valorilor acesteia, ceea ce ar face dificila interpretarea rezultatelor. Daca valorile initiale ale CPK sunt crescute semnificativ (>5 x LSVN), se vor efectua noi masuratori dupa 5-7 zile pentru a recontirma rezultatele.

Inainte de tratament
Toti pacientii care incep tratament cu simvastatina sau cei carora le sunt crescute dozele de simvastatina, vor fi avertizati asupra riscului de miopatie si vor fi sfatuiti sa raporteze prompt orice durere musculara a, sensibilitate sau slabiciune musculara inexplicabila. Sunt necesare precautii in cazul pacientilor cu factori predispozanti de rabdomioliza. Pentru a stabili o valoare initiala de referinta, trebuie masurata valoarea CPK inainte de inceperea tratamentului in urmatoarele situatii:
– varstnici (varsta > 70 ani);
– insuficienta renala ;
– hipotiroidism necontrolat;
– antecedente personale sau familiale de tulburari musculare ereditare;
– antecedente de toxicitate musculara la administrarea statinelor sau fibratilor;
– abuz de alcool etilic.
In asemenea situatii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu posibilele beneficii, si se recomanda monitorizarea clinica. Daca un pacient a prezentat anterior tulburari musculare la administrarea unui fibrat sau a unei statine , tratamentul cu o alta substanta din aceeasi clasa trebuie inceput cu precautie. Daca valorile de CPK sunt crescute semnificativ fata de valoarea initiala (>5 x LSVN), tratamentul nu trebuie inceput.

In cursul tratamentului
Daca in timpul tratamentului cu o statina, la un pacient apar dureri musculare, slabiciune sau crampe, se va masura valoarea CPK. Daca in absenta activitatii fizice sustinute, se observa ca aceste valori sunt crescute semnificativ (>5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit imediat. Daca simptomele musculare sunt severe si produc discomfort zilnic, chiar daca valoarea CPK este <5 x LSVN, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului. Daca indiferent de motiv se suspecteaza declansarea miopatiei, tratamentul trebuie intrerupt.

Daca simptomele dispar si valoarea CPK revine la normal, reintroducerea ulterioara a statinei sau introducerea unei statine alternative poate fi luata in considerare la cele mai mici doze si sub monitorizare stricta.

Tratamentul cu simvastatina va fi oprit temporar cu cateva zile inainte de interventii chirurgicale majore de electie si cand intervin conditii medicale sau chirurgicale majore.

Masuri de reducere a riscului de aparitie a miopatiei cauzate de interactiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5)
Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut semnificativ la administrarea concomitenta a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, eritromicina , claritromicina, telitromicina, inhibitori ai proteazei HIV si nefazodona), precum si cu gemfibrozil , ciclosporina si danazol (vezi pct. 4.2).

Riscul de aparitie a miopatiei si a rabdomiolizei este crescut, de asemenea de administrarea concomitenta a altor fibrati , a dozelor hipolipemiante de niacina (>1 g pe zi) sau de administrarea concomitenta a amiodaronei sau verapamilului cu doze mai mari simvastatina (vezi pct. 4.2 si pct. 4.5). Exista, de asemenea un risc usor crescut la administrarea concomitenta de diltiazem cu simvastatina in doze de 80 mg pe zi.

In consecinta, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicata administrarea concomitenta a simvastatinei cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV , eritromicina , claritromicina, telitromicina si nefazodona (vezi pct. 4.3 si pct. 4.5). Daca tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicina , claritromicina sau telitromicina nu poate fi evitat, administrarea de simvastatina se va intrerupe in timpul curei de tratament cu acestea. In plus, este necesara prudenta in cazul asocierii simvastatinei cu alti inhibitori mai slabi ai CYP3A4 : ciclosporina, verapamil , diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.5). Trebuie evitata ingestia concomitenta de suc de grapefruit si simvastatina.

Doza de simvastatina nu va depasi 10 mg zilnic la pacienti tratati concomitent cu ciclosporina, danazol , gemfibrozil , doze hipolipemiante de niacina (> 1 g/zi. Asocierea dintre simvastatina si gemfibrozil trebuie evitata, fiind permisa numai in cazul in care beneficiul terapeutic este mai mare decat riscul crescut al administrarii concomitente. Se va evalua atent beneficiul administrarii concomitente a simvastatinei in doze de 10 mg zilnic cu alti fibrati (cu exceptia fenofibratului), niacinei, ciclosporinei sau danazolului, comparativ cu riscurile potentiale ale acestor asocieri (vezi pct. 4.2 si pct.4.5).

Se impune precautie in cazul asocierii dintre fenofibrat si simvastatina, deoarece oricare dintre cele doua substante poate provoca miopatie , cand sunt administrate in monoterapie.
Se va evita administrarea concomitenta a simvastatinei in doze mai mari de 20 mg pe zi cu amiodarona sau verapamil , fiind permisa numai in cazul in care beneficiul terapeutic este mai mare decat riscul de aparitie al miopatiei (vezi pct. 4.2 si pct. 4.5).

Efecte hepatice
In studiile clinice, au fost raportate cateva cazuri de cresteri persistente ale valorilor concentratiilor plasmatice ale transaminazelor (pana la > 3 x LSVN) la pacienti adulti tratati cu simvastatina. Cand tratamentul cu simvastatina a fost intrerupt temporar sau definitiv la acesti pacienti, valorile transaminazelor au scazut de obicei lent, pana la valorile masurate inaintea tratamentului.

Se recomanda efectuarea testelor functionale hepatice inainte de inceperea tratamentui si apoi ori de cate ori este indicat din punct de vedere clinic.
Pacientii care a caror doza se stabileste prin crestere treptata la 80 mg pe zi ar trebui sa efectueze un test suplimentar inainte de stabilirea dozei, la 3 luni dupa stabilirea dozei la 80 mg, si apoi periodic (de exemplu, semestrial) in primul an de tratament . Se va acorda o atentie speciala pacientilor la care se produc cresteri ale concentratiilor plasmatice ale transaminazelor si, pentru acestia, se vor repeta masuratorile imediat si apoi mult mai frecvent. Daca se observa o crestere progresiva si persistenta a valorilor concentratiilor plasmatice ale transaminazelor, la valori de 3 ori mai mari decat LSVN, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt.

Simvastatina se va utiliza cu precautie la pacientii care consuma cantitati substantiale de alcool etilic.

Similar altor medicamente hipolipemiante, dupa tratamentul cu simvastatina au fost raportate cresteri moderate (<3 x LSVN) ale valorilor concentratiilor plasmatice ale transaminazelor. Aceste modificari au aparut imediat dupa initiarea tratamentului cu simvastatina, foarte des au fost tranzitorii, si nu au fost insotite de simptome clinice, nefiind necesara intreruperea administrarii.

Excipienti
Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza , deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie glucoza – galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament .

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Interactiuni _ farmacodinamice
Interactiuni cu medicamente hipolipemiante care pot produce miopatie atunci cand sunt administrate in monoterapie
Riscul de miopatie , inclusiv rabdomioliza, este crescut in timpul administrarii concomitente cu fibrati si niacina (acid nicotinic) (>1 g pe zi). In plus, exista o interactiune farmacocinetica cu gemfibrozilul care determina cresterea concentratiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos “Interactiuni farmacocinetice si pct. 4.2 si pct. 4.4). Daca simvastatina si fenofibratul sunt administrate concomitent, nu exista nici o dovada ca riscul de miopatie depaseste suma riscurilor individuale ale fiecareia dintre substante. Nu sunt disponibile date farmacocinetice si de farmacovigilenta adecvate pentru alti fibrati .

Interactiuni farmacocinetice
Recomandarile de prescriere in cazul interactiunii cu alte medicamente sunt prezentate in tabelul urmator (informatii suplimentare pot fi gasite la pct. 4.2, 4.3 si 4.4)

Interactiuni medicamentoase care conduc la un risc crescut de aparitie a miopatiei si a rabdomiolizei.

Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei
Interactiuni dependente de CYP3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei prin cresterea concentratiilor plasmatice active ale inhibitorilor de HMG-CoA reductaza in timpul tratamentului cu simvastatina. Acesti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, eritromicina , claritromicina, telitromicina, inhibitori ai proteazei HIV si nefazodona. Administrarea concomitenta de itraconazol a crescut de 10 ori expunerea la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a crescut de 11 ori expunerea la acidul simvastatinic.

De aceea, este contraindicata administrarea concomitenta a simvastatinei cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV , eritromicina , claritromicina, telitromicina si nefazodona. Daca tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicina , claritromicina sau telitromicina nu poate fi evitat, administrarea de simvastatina trebuie intrerupta in timpul curei de tratament cu acestea. Simvastatina se va asocia cu precautie cu alti inhibitori mai slabi ai CYP3A4: ciclosporina, verapamil , diltiazem (vezi pct. 4.2 si pct. 4.4).

Ciclosporina
Riscul de aparitie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut prin administrarea concomitenta a ciclosporinei, in special cu doze mari de simvastatina (vezi pct. 4.2 si pct. 4.4). De aceea, doza de simvastatina nu va depasi 10 mg pe zi la pacientii tratati concomitent cu ciclosporina. Desi mecanismul nu este complet inteles, ciclosporina creste ASC a inhibitorilor de HMG-CoA reductaza : Cresterea ASC a acidului simvastatinic este probabil ca urmare, in parte, datorata inhibarii CYP3A4.

Danazol
Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta a danazol cu doze mari de simvastatina (vezi pct. 4.2 si pct. 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creste ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil ca urmare a inhibarii glucuronoconjugarii (vezi pct. 4.2 si pct. 4.4).

Amiodarona si verapamil
Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta a amiodaronei sau a verapamilului cu doze mari de simvastatina (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu clinic in desfasurare, miopatia a fost raportata la 6% dintre pacientii tratati cu 80 mg simvastatina si amiodarona.

O analiza a studiilor clinice disponibile a aratat ca incidenta miopatiei la pacientii tratati cu 40 mg sau 80 mg simvastatina si verapamil este de aproximativ 1%. Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta cu verapamil a determinat o crestere de 2,3 ori a expunerii la acid simvastatinic, probabil datorata, in parte, inhibarii CYP3A4. De aceea, doza de simvastatina nu va depasi 20 mg pe zi la pacientii tratati concomitent cu amiodarona sau verapamil , decat daca beneficiile terapeutice depasesc clar riscul de miopatie si rabdomioliza.
Diltiazem
O analiza a studiilor clinice disponibile a aratat ca incidenta miopatiei la pacientii tratati cu 80 mg simvastatina si diltiazem este de aproximativ 1%.
Riscul de aparitie a miopatiei la pacientii tratati cu 40 mg simvastatina nu a fost crescut de administrarea concomitenta de diltiazem (vezi pct. 4.4).
Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta a diltiazem a determinat o crestere de 2,7 ori a expunerii la acid simvastatinic, probabil datorata, in parte, inhibarii CYP3A4. De aceea, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 40 mg pe zi la pacientii tratati concomitent cu diltiazem , cu exceptia cazurilor in care beneficiile terapeutice depasesc clar riscul de miopatie si rabdomioliza.

Suc de grapefruit
Sucul de grapefruit inhiba citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantitati mari (peste 1 litru pe zi) de suc de grapefruit si simvastatina a determinat o crestere de 7 ori a expunerii la acid simvastatinic. Consumul a 240 ml de suc de grapefruit dimineata si administrarea de simvastatina seara a determinat, de asemenea, o crestere de 1,9 ori. De aceea, trebuie evitat consumul de suc de grapefruit in timpul tratamentului cu simvastatina.

Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor substante
Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, simvastatina nu va afecta concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate de citocromul P450 3A4.

Anticoagulante orale
In doua studii clinice, unul la voluntari sanatosi si celalalt la pacienti cu hipercolesterolemie , s-a dovedit ca simvastatina, in doze de 20 – 40 mg pe zi potenteaza modest efectul anticoagulantelor cumarinice; timpul de protrombina, exprimat sub forma International Normalised Ratio (INR), a crescut de la valoarea initiala 1,7 la 1,8 la voluntarii sanatosi si de la 2,6 la 3,4 la pacientii cu hipercolesterolemie . Au fost raportate foarte rar cresteri ale INR. La pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombina trebuie determinat inaintea inceperii tratamentului cu simvastatina si, frecvent, in faza initiala de tratament pentru a evidentia o eventuala modificare semnificativa a timpului de protrombina. Dupa stabilizarea valorilor timpului de protrombina, este posibila monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacientilor tratati cu anticoagulante cumarinice. In cazul modificarii dozei de simvastatina sau intreruperii tratamentului, este necesara repetarea procedurii de mai sus. La pacientii carora nu li se administreaza anticoagulante, nu au fost raportate sangerari sau modificari ale timpului de protrombina in timpul tratamentului cu simvastatina.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina
Simvastatina este contraindicata in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu a fost stabilita siguranta administrarii la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu administrare de simvastatina la gravide. Rareori au fost primite rapoarte asupra malformatiilor congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductaza. Totusi, o analiza a 200 de sarcini urmarite prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatina sau alti compusi inruditi inhibitori de HMG-CoA reductaza in timpul primului trimestru, a aratat o incidenta comparabila a malformatiilor congenitale cu cea estimata la populatia generala. Acest numar de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o crestere de 2,5 ori sau mai mare a malformatiilor congenitalale in baza incidentei calculate.
Cu toate ca nu exista dovezi ca incidenta malformatiilor congenitale la urmasii pacientelor care au fost tratate cu simvastatina sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductaza similar, difera de cea observata la populatia generala, tratamentul mamei cu simvastatina poate reduce concentratia mevalonatului fetal, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic , iar intreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui sa aiba un impact mic asupra riscului de lunga durata asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, simvastatina nu trebuie administrata la gravide, la femei care incearca sa ramana gravide sau la care se presupune o sarcina. Tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt pe durata sarcinii sau pana la excluderea clara a unei posibile sarcini (vezi pct.4.3).

Alaptarea
La om , nu se cunoaste daca simvastatina sau metabolitii sai se excreta in lapte. Deoarece, la om , multe medicamente se excreta in lapte si datorita riscului de aparitie a unor reactii adverse grave, femeile tratate cu simvastatina nu trebuie sa-si alapteze copiii (vezi pct. 4.3).

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Simvastatina nu influenteaza sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totusi, atunci cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, se va avea in vedere faptul ca in experienta dupa punerea pe piata au fost raportate, in rare cazuri, ameteli.

 4.8 Reactii adverse

Frecventele urmatoarelor evenimente care au fost raportate in timpul studiilor clinice si/sau in utilizarea dupa punerea pe piata au fost clasificate in functie de evaluarea valorilor incidentei in studii clinice pe termen lung, placebo- controlate, la pacientii inclusi intr-un SPC (studiu de protectie cardiaca) si un studiu 4S cu 20536 si respectiv 4444 pacienti (vezi pct. 5.1). Pentru SPC, au fost inregistrate numai evenimentele adverse grave cum ar fi mialgia, cresterea concentratiilor serice ale transaminazelor si ale CPK. Pentru studiul 4S, au fost inregistrate toate evenimentele adverse si acestea sunt prezentate mai jos. Daca in aceste studii, valorile incidentei pentru simvastatina au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo, si au existat evenimente adverse raportate spontan avand o relatie de cauzalitate rezonabila similara, aceste reactii adverse au fost clasificate ca fiind “rare”.
In SPC (vezi pct. 5.1) in care au fost inrolati 20536 pacienti tratati cu 40 mg simvastatina pe zi (n=10269) sau cu placebo (n=10267), profilurile de siguranta au fost comparabile intre pacientii tratati cu 40 mg simvastatina si pacientii tratati cu placebo pe parcursul a 5 ani de studiu. Procentul celor care au incetat tratamentul datorita reactiilor adverse a fost comparabil (4,8% dintre pacientii tratati cu 40 mg simvastatina pe zi in comparatie cu 5,1% dintre pacientii tratati cu placebo). Incidenta miopatiei a fost <0,1% din pacientii tratati simvastatina
40 mg pe zi. Valori crescute ale transaminazelor (>3 x LSVN contirmate prin repetarea testelor) au aparut la 0,21% (n=21) dintre pacientii tratati cu simvastatina 40 mg pe zi in comparatie cu 0,09% (n=9) dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Frecventa evenimentelor adverse este clasificata dupa cum urmeaza: foarte frecvente (> 1/10), frecvente (> 1/100; < 1/10), mai putin frecvente (> 1/1000; < 1/100), rare (> 1/10000; < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecventa necunoscutacare nu poate fi estimata din datele disponibile.

Tulburari hematologice si limfatice Rare: anemie.

Tulburari ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezii, ameteala, neuropatie periferica.

Tulburari gastrointestinale
Rare: constipatie, dureri abdominale, flatulenta, dispepsie, diaree, greata , varsaturi pancreatita.

Tulburari hepatobiliare Rare: hepatita/icter

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Rare: eruptii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Rare: miopatie , rabdomiolize (vezi pct. 4.4), mialgie , crampe musculare.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Rare: astenie.
In cazuri rare, s-a semnalat un sindrom de hipersensibilitate aparent care a fost asociat cu unele dintre urmatoarele simptome: edem angioneurotic, sindrom asemanator celui din lupus, polimialgia reumatica, dermatomiozita , vasculita, trombocitopenie , eozinofilie, cresterea VSH , artrite si artralgii, urticarie, fotosensibilitate , febra , inrosire tranzitorie a tegumentelor cu senzatie de caldura, dispnee si stare de rau general.

Investigatii diagnostice
Rare: cresteri ale valorilor transaminazelor serice (alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza, gama-glutamil transpeptidaza) (vezi pct.4.4), cresteri ale fosfatazei alcaline si cresterea valorii CPK (vezi pct. 4.4).

 4.9 Supradozaj

Pana in prezent,au fost raportate cateva cazuri de supradozaj; doza maxima utilizata a fost de 3,6 g simvastatina. Recuperarea s-a facut fara sechele la toti pacientii. Nu este disponibil un tratament specific in caz de supradozaj. In acest caz sunt necesare masuri generale de tratament , simptomatice si de sustinere.

 5 PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: hipolipemiante, hipocolesterolemiante si hipotrigliceridemiante,
inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA01
Dupa administrarea orala, simvastatina, care este o lactona inactiva, este hidrolizata in ficat la forma activa de beta-hidroxiacid, care prezinta a puternica activitate in inhibarea HMG-CoA reductazei (3-hidroximetilglutarilcoenzima A reductaza). Aceasta enzima catalizeaza conversia HMG-CoA reductazei la mevalonat, o etapa precoce a biosintezei colesterolului care limiteaza producerea sa. S-a demonstrat ca simvastatina, a determinat atat scaderea concentratiilor plasmatice normale, cat si a celor crescute de colesterol LDL . LDL se formeaza din VLDL si este catabolizat predominant prin inalta afinitate a receptorilor LDL . Mecanismul efectului simvastatinei de scadere a concentratiilor de LDL poate fi datorat atat reducerii concentratiilor de VLDL colesterol, cat si activarii receptorilor LDL , care conduce la reducerea cantitatii produse si a accelerarii catabolizarii LDL colesterolului. Tratamentul cu simvastatina mai are ca rezultat o reducere substantiala a apolipoproteinei -B. In plus, simvastatina determina cresterea moderata a concentratiei plasmatice a HDL-colesterolului si reduce concentratia plasmatica a trigliceridelor.
Ca rezultat al acestor modificari, scade raportul colesterol total/HDL colesterol si raportul
LDL /HDL colesterol.

Risc crescut de boala coronariana cardiaca sau boala coronariana cardiaca preexistenta
Intr-un studiu de protectie cardiovasculara (SPC), au fost urmarite efectele
tratamentului cu simvastatina la 20536 pacienti (cu varsta intre 40 si 80 ani), cu sau fara
hiperlipidemie, si cu boala coronariana cardiaca, alte afectiuni arteriale ocluzive sau
diabet zaharat. In acest studiu, 10269 pacienti au fost tratati cu 40 mg simvastatina pe zi
si 10267 pacienti au fost tratati cu placebo pentru o durata medie de 5 ani. Valoarea initiala a
LDL colesterolului a fost sub 116 mg/dl la 6.793 pacienti (33%), intre
116 mg/dl si 135 mg/dl la 5063 pacienti (25%) si mai mare de 135 mg/dl la 8680
pacienti (42%).
Tratamentul cu 40 mg simvastatina pe zi a redus semnificativ riscul de mortalitate totala pentru toate cauzele (1328 [12,9%] dintre pacientii tratati cu simvastatina comparativ cu 1507 [14,7%] dintre pacientii carora li s-a administrat placebo; p=0.0003), prin reducerea cu 18% a numarului de decese de cauza coronariana (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p=0,0005; reducerea riscului absolut cu 1,2%). Nu s-au observat diferente semnificative statistice in ceea ce priveste mortalitatea noncardiovasculara.
Simvastatina reduce, de asemenea, cu 27% (p<0,0001) riscul evenimentelor coronariene severe ( criteriul de evaluare fiind compus din riscul de a avea un infarct miocardic nonfatal sau boala coronariana cardiaca). Simvastatina a determinat scaderea necesarului de interventii pentru revascularizare miocardica (bypass coronarian sau angioplastie coronariana trasluminala percutanata), precum si al celor periferice si al procedurilor de revascularizare non-coronariana cu 30% (p<0,0001) si respectiv 16% (P=0.006). Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrovasculare cu 25% (p<0,0001), datorita reducerii cu 30% a accidentelor cerebrovasculare ischemice (p<0,0001). Suplimentar, in cadrul subgrupului de pacienti cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de aparitie a complicatiilor macrovasculare, inclusiv a necesitatii procedurilor de revascularizare periferica (interventie chirurgicala sau angioplastie), amputarea membrelor inferioare sau a ulceratiilor la nivelul picioarelor cu 21% (p=0,0293). Reducerea proportionala a incidentei evenimentelor a fost similara in fiecare subgrup studiat, inclusiv in cazul pacientilor fara boala coronariana, dar care au avut afectiuni arteriale periferice sau cerebrovasculare, barbati si femei, pacienti cu varsta mai mica sau mai mare de 70 de ani la data includerii in studiu, in prezenta sau absenta hipertensiunii arteriale si in mod special, la cei cu valori ale LDL colesterolului sub 116 mg/dl (3,0 mmol/l), la data includerii in studiu.

In studiul Scandinavian Simvastatin Survival Study efectul simvastatinei asupra mortalitatii totale a fost evaluat pe 4444 pacienti cu cardiopatie ischemica si valori initiale ale colesterolului total de 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In acest studiu multicentric, randomizat, dublu orb, placebo-controlat, pacientilor cu sau fara istoric de infarct miocardic (IM) au urmat un regim alimentar, au primit o ingrijire standard si li s-au administrat fie 20-
40 mg simvastatina zilnic (n=2221), fie placebo (n=2223), cu o durata medie a tratamentului de 5,4 ani.
Simvastatina a redus riscul de mortalitate cu 30% (reducerea riscului absolut cu 3,3%). Riscul de deces prin boala cardiaca ischemica a fost redus cu 42% (reducerea riscului absolut cu
3,5%).
De asemenea, simvastatina a redus riscul accidentelor coronariene severe cu 34% (decese prin boala cardiaca ischemica plus infarct miocardic, contirmate in spital si infarcte miocardice silentioase nonfatale).
De asemenea, simvastatina a redus semnificativ riscul accidente cerebrovasculare fatale si nonfatale (accident vascular cerebral, AIT) cu 28%.
Nu s-au observat diferente statistice semnificative intre grupuri in ceea ce priveste mortalitatea de cauza noncardiovasculara.

Hipercolesterolemie primara si dislipidemie mixta
In studiile comparative privind eficacitatea si siguranta administrarii simvastatinei in doze zilnice de 10, 20, 40 si 80 mg la pacienti cu hipercolesterolemie , reducerea medie a valorilor LDL colesterolului a fost de 30, 38, 41 si respectiv 47%.In studiile in care au fost inclusi pacienti cu dislipidemie mixta, li s-au administrat doze de 40 mg si 80 mg simvastatina, reducerea medie a valorilor trigliceridelor la pacientii cu dislipidemie mixta tratati cu 40 sau 80 mg simvastatina a fost de 28, respectiv 33% (placebo: 2%) si cresterea medie a valorilor HDL colesterolului a fost de 13, respectiv 16% (placebo: 3%).

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Simvastatina este o lactona inactiva, care este rapid hidrolizata in vivo la beta-hidroxiacidul
corespunzator, care este un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei.
Hidroliza are loc in principal la nivel hepatic ; viteza de hidroliza in plasma umana este foarte
lenta.

Absorbtie
La om , simvastatina este bine absorbita si sufera o metabolizare marcata la primul pasaj hepatic . Metabolizarea la nivelul ficatului este dependenta de fluxul sanguin hepatic . Ficatul este primul loc de actiune al metabolitului activ. Dupa administrarea orala a unei doze de simvastatina, biodisponibilitatea betahidroxi-acidului in circulatia sistemica este mai mica de 5% din doz a.
Concentratiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse dupa aproximativ 1 – 2 ore de la administrarea dozei de simvastatina. Consumul concomitent de alimente nu afecteaza absorbtia.
Parametrii farmacocinetici determinati dupa administrarea in doza unica sau dupa doze repetate de simvastatina au aratat ca medicamentul nu se acumuleaza dupa administrarea de doze repetate.

Distributie
Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei si a metabolitilor sai activi este >95%. Eliminare
Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 si 4.5). Metabolitii majori ai simvastatinei prezenti in plasma umana sunt simvstatin betahidroxiacidul si alti patru metaboliti activi. La om , dupa administrarea orala de simvastatina radiomarcata, 13% din radioactivitate s-a excretat in urina si 60% in scaun, dupa 96 de ore de la administrare. Radioactivitatea detectata in scaun a constat in metaboliti excretati biliar si substanta neabsorbita. Dupa administrarea prin injectare intravenoasa a metabolitului betahidroxiacid, timpul de injumatatire mediu al acestuia a fost de 1,9 ore. In medie, numai 0,3% din doza administrata intravenos s-a eliminat prin urina ca inhibitori ai HMG-CoA reductazei.

 5.3 Date preclinice de siguranta

Datele nonclinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea farmacodinamiei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si carcinogenitatea, cu exceptia celor asteptate ca urmare a mecanismului de actiune.
Dupa administrarea dozelor maxime tolerate la sobolan si la iepure, simvastatina nu a produs malformatii congenitale si nu a avut efecte asupra fertilitatii, functiei de reproducere sau a dezvoltarii neonatale.

 6 PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Nucleu:
Lactoza monohidrat Celuloza microcristalina Amidon de porumb pregelatinizat Butilhidroxianisol (E 320) Stearat de magneziu Acid ascorbic Acid citric monohidrat.

Film:
Toate concentratiile: Hipromeloza (E 464) Lactoza monohidrat Dioxid de titan (E 171) Macrogol Triacetina
Oxid rosu de fer (E 172) 5 si 80 mg:
Oxid galben de fer (E 172) Oxid negru de fer (E 172)

10 si 20 mg:
Oxid galben de fer (E 172)

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

A se pastra la temperaturi sub 25°C.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

5 mg:
Cutie cu un blister din PVC-PE-PVdC/Al a 10 comprimate filmate Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 4 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 7 comprimate filmate Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu un blister tip calendar din PVC-PE-PVdC/Al a 30 comprimate filmate Cutie cu 5 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 5 blistere tip unidoza pentru uz spitalicesc din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate
Cutie cu 10 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a cate 10 comprimate filmate

10 mg:
Cutie cu un blister din PVC-PE-PVdC/Al a 10 comprimate filmate Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 4 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 7 comprimate filmate Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 5 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 10 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a cate 10 comprimate filmate

20 mg:
Cutie cu un blister din PVC-PE-PVdC/Al a 10 comprimate filmate Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 4 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 7 comprimate filmate Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 5 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 12 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a cate 7 comprimate filmate Cutie cu 9 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 10 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate

40 mg:
Cutie cu un blister din PVC-PE-PVdC/Al a 10 comprimate filmate Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 4 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 7 comprimate filmate Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 5 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 12 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a cate 7 comprimate filmate Cutie cu 9 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 10 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate

80 mg:
Cutie cu un blister din PVC-PE-PVdC/Al a 10 comprimate filmate Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 4 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 7 comprimate filmate Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 5 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 10 comprimate filmate Cutie cu 10 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a cate 10 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fara cerinte speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat in conformitate cu reglementarile locale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Teva Pharmaceuticals S.R.L.,
Str. Domnita Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucuresti, Romania Telefon: 021 212 08 90 Fax: 021 212 09 16