Indicatii: Clopidogrelul este indicat la adulti pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare comprimat filmat contine 75 mg clopidogrel (sub forma de besilat de clopidogrel). Excipient: fiecare comprimat contine lactoza monohidrat 2,80 mg
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu `75` pe una din fete si cu diametru de aproximativ 8,3 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Clopidogrelul este indicat la adulti pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice la:
• Pacienti cu infarct miocardic (anterior cu cateva zile, dar mai recent de 35 de zile), accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare dovedita.
Pentru informatii suplimentare, va rugam sa cititi pct. 5.1.
4.2 Doze si mod de administrare
• Adulti si varstnici
Clopidogrelul trebuie administrat in doza de 75 mg pe zi, in priza unica, cu sau fara alimente.
• Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea clopidogrelului la copii si adolescenti nu au fost inca stabilite.
• Insuficienta renala
Experienta terapeutica la pacientii cu insuficienta renala este limitata (vezi pct. 4.4).
• Insuficienta hepatica
Experienta terapeutica la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, care pot avea diateza hemoragica, este limitata (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicatii
• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.
• Insuficienta hepatica severa.
• Leziune hemoragica evolutiva, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniana.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Datorita riscului de sangerare si de reactii adverse hematologice, trebuie determinat numarul elementelor figurate sanguine si/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de cate ori apar semne clinice care sugereaza aparitia sangerarii in timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii care pot prezenta un risc crescut de sangerare in caz de traumatism , interventii chirurgicale sau in cadrul altor conditii patologice si la pacientii tratati cu AAS, heparina , inhibitori ai glicoproteinei Ilb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori ai COX-2. Pacientii trebuie urmariti atent pentru orice semne de sangerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales in prima saptamana de tratament si/sau dupa proceduri invazive cardiologice sau interventii chirurgicale. Administrarea concomitenta de clopidogrel si anticoagulante orale nu este recomandata, deoarece aceasta asociere poate creste intensitatea sangerarilor (vezi pct. 4.5).
Daca pacientul urmeaza sa fie supus unei interventii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, se recomanda intreruperea clopidogrelului cu 7 zile inainte de interventie. Pacientii trebuie sa informeze medicul sau stomatologul ca urmeaza tratament cu clopidogrel, inaintea programarii oricarei interventii chirurgicale si inainte de a lua orice medicament nou. Clopidogrelul prelungeste timpul de sangerare si trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu leziuni susceptibile de a sangera (in special gastro-intestinale si intraoculare).
Pacientii trebuie informati ca tratamentul cu clopidogrel poate sa prelungeasca timpul de sangerare si ca trebuie sa se adreseze medicului in cazul oricarei sangerari anormale (prin localizare sau durata).
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpura trombotica trombocitopenica (PTT) in timpul utilizarii de clopidogrel, uneori dupa o expunere de scurta durata. Aceasta se caracterizeaza prin trombocitopenie si anemie hemolitica microangiopatica, asociate cu tulburari neurologice, afectarea functiei renale sau febra . PTT este o afectiune cu evolutie potential letala, care impune tratament prompt, inclusiv plasmafereza.
Din lipsa de date, clopidogrelul nu este recomandat in primele 7 zile dupa un accident vascular cerebral ischemic.
Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacientii cu insuficienta renala. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la acesti pacienti (vezi pct. 4.2).
De asemenea, experienta este limitata la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, care pot dezvolta diateza hemoragica. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la acest grup de pacienti (vezi
pct. 4.2).
Clopithan contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza , deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament .
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Anticoagulante orale: nu se recomanda administrarea concomitenta de clopidogrel si anticoagulante orale, deoarece poate creste gravitatea sangerarilor (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu risc crescut de sangerare in caz de traumatism , interventii chirurgicale sau in cadrul altor conditii patologice, aflati in tratament concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei Ilb/IIIa (vezi
pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregarii plachetare induse de ADP , in timp ce clopidogrelul a potentat efectul AAS asupra agregarii plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitenta a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sangerare determinata de administrarea de clopidogrel. Este posibila o interactiune farmacodinamica intre clopidogrel si acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o crestere a riscului de sangerare. Prin urmare, administrarea concomitenta a acestor doua medicamente trebuie efectuata cu prudenta(vezi pct. 4.4).
Heparina: intr-un studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparina si nu a influentat efectul heparinei asupra coagularii. Administrarea concomitenta cu heparina nu a modificat inhibarea agregarii plachetare produsa de clopidogrel. Este posibila o interactiune farmacodinamica intre clopidogrel si heparina , ceea ce poate duce la o crestere a riscului de sangerare. Prin urmare, administrarea concomitenta a acestor doua medicamente trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4).
Trombolitice: siguranta administrarii concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-specifice sau nonfibrino-specifice si heparine a fost studiata la pacientii cu infarct miocardic acut. Frecventa hemoragiilor semnificative clinic a fost similara cu cea observata in cazul administrarii concomitente de AAS cu medicamente trombolitice si heparina (vezi pct. 4.8).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS ): un studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi a aratat ca administrarea concomitenta de clopidogrel si naproxen creste frecventa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, in absenta unor studii privind interactiunile cu alte AINS , deocamdata nu este clar stabilit daca riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS . Prin urmare, administrarea concomitenta de clopidogrel si AINS , inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4).
Interactiuni cu alte medicamente: au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interactiuni farmacodinamice si farmacocinetice dintre clopidogrel si alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interactiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci cand clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipina sau cu ambele, atenolol si nifedipina. In plus, activitatea farmacodinamica a clopidogrelului nu a fost influentata semnificativ de administrarea concomitenta cu fenobarbital, cimetidina sau estrogeni .
Administrarea concomitenta de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai teofilinei. Antiacidele nu au influentat absorbtia clopidogrelului.
Studiile efectuate pe microzomi hepatici umani au aratat ca metabolitul carboxilic al clopidogrelului poate inhiba activitatea citocromului P450 2C9. Aceasta poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale unor medicamente care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9, cum sunt tolbutamida, fenitoina si AINS . Datele din studiul CAPRIE arata ca administrarea concomitenta a clopidogrelului cu fenitoina si tolbutamida este bine tolerata.
In afara informatiilor despre interactiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interactiunile dintre clopidogrel si unele medicamente utilizate in mod obisnuit la pacientii cu boala aterotrombotica. Cu toate acestea, pacientii inclusi in studiile clinice cu clopidogrel au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina) antiepileptice si inhibitori ai GP IIb/IIIa, fara manifestarea unor interactiuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6 Sarcina si alaptarea
Deoarece nu sunt disponibile date clinice despre expunerea la clopidogrel in timpul sarcinii, ca masura de precautie, este preferabil sa nu se utilizeze clopidogrel in timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale (vezi pct. 5.3).
La om , nu exista date despre excretia clopidogrelului in laptele matern. Studiile la animale au aratat excretia clopidogrelului in lapte. Ca masura de precautie, alaptarea nu trebuie continuata in timpul tratamentului cu Clopithan.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
4.8 Reactii adverse
Siguranta clopidogrelului a fost evaluata timp de 1 an sau mai mult. Reactiile adverse semnificative clinic observate in studiul CAPRIE, sunt prezentate in continuare. In general, efectul clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi in cadrul studiului CAPRIE, indiferent de varsta, sex si rasa. In plus fata de experienta din studiile clinice, au fost raportate spontan reactii adverse.
Sangerarea este cea mai frecventa reactie adversa raportata atat in studiile clinice, cat si dupa punerea pe piata, cand s-a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament .
CAPRIE: la pacientii tratati fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecventa globala a sangerarilor a fost de 9,3%. Frecventa cazurilor severe a fost de 1,4% pentru clopidogrel si de 1,6% pentru AAS.
Reactiile adverse care fie au aparut in timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan , sunt prezentate in tabelul de mai jos. Frecventa este definita prin urmatoarea conventie: frecvente (>1/100 si <1/10); mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100); rare (>1/10000 si <1/1000); foarte rare (<1/10000). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate duce la prelungirea timpului de sangerare si, consecutiv, la complicatii hemoragice. In caz de sangerare, trebuie sa se aiba in vedere instituirea unui tratament adecvat. Nu exista antidot al activitatii farmacologice a clopidogrelului. Daca este necesara corectarea rapida a unui timp de sangerare prelungit, transfuzia de masa trombocitara poate corecta efectele clopidogrelului.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiagregante plachetare, exclusiv heparina , codul ATC: B01AC04.
Clopidogrelul inhiba selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP ) de receptorul plachetar si, prin aceasta, activarea complexului GP IIb/IIIa mediata de ADP ; consecutiv, agregarea plachetara este inhibata. Pentru a-si exercita actiunea antiagreganta, clopidogrelul necesita biotransformare. Clopidogrelul inhiba si agregarea plachetara produsa de alti agonisti, blocand amplificarea activarii plachetare prin ADP -ul eliberat. Clopidogrelul actioneaza prin modificarea ireversibila a receptorului plachetar pentru ADP . In consecinta, functionalitatea trombocitelor expuse la clopidogrel este afectata pentru tot restul duratei lor de viata, iar refacerea unei functii trombocitare normale corespunde duratei turnover-ului trombocitar.
Administrarea repetata a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importanta inhibare a agregarii plachetare induse de ADP , incepand din prima zi de tratament ; aceasta inhibare creste apoi progresiv si atinge starea de echilibru intre a 3-a si a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnica de 75 mg a permis obtinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins intre 40% si 60%. Agregarea plachetara si timpul de sangerare au revenit treptat la valorile initiale, in general intr-un interval de 5 zile dupa intreruperea tratamentului.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare dovedita
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienti afectati de aterotromboza, care s-a manifestat printr-un infarct miocardic recent (<35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (intre 7 zile si 6 luni) sau printr-o arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare dovedita. Pacientii au fost repartizati in mod randomizat in cele doua grupuri de tratament : clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi, si au fost urmariti timp de 1 pana la 3 ani. In subgrupul de pacienti inrolati pentru infarct miocardic, cei mai multi au primit AAS chiar in primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.
Clopidogrelul a redus semnificativ frecventa de aparitie a unor noi evenimente ischemice (obiectiv final care combina infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic si decesul de cauza vasculara) comparativ cu AAS. In analiza dupa intentia de tratament , au fost observate 939 de evenimente in grupul cu clopidogrel si 1020 de evenimente in grupul cu AAS (reducerea riscului relativ (RRR) 8,7 %, [II 95%: 0,2 – 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienti tratati timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul sa evite la un numar suplimentar de 10
pacienti (II: 0 – 20) aparitia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalitatii globale, ca si criteriu secundar, nu a demonstrat o diferenta semnificativa intre clopidogrel (5,8%) si AAS (6,0%).
Intr-o analiza pe subgrupe dupa criteriul de inrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare (atingand semnificatie statistica pentru p=0,003) la pacientii inrolati pentru arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare (in special la cei care au avut in antecedente si un infarct miocardic) (RRR = 23,7%; II: 8,9 – 36,2), si mai mic (nesemnificativ diferit fata de AAS) la pacientii inrolati pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; II: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). La pacientii inrolati in studiu avand ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior , dar diferenta nu a fost semnificativa statistic, fata de cel obtinut cu AAS (RRR = -4,0%; II: -22,5 -11,7 [p=0,639]). In plus, o analiza pe subgrupe de varsta a sugerat ca beneficiul cu clopidogrel la pacientii cu varsta peste 75 de ani ar fi mai mic decat cel observat la pacientii cu varsta sub 75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistica pentru a evalua eficacitatea in fiecare dintre subgrupuri, nu este clar daca diferentele observate intre reducerile riscului relativ in functie de criteriul de inrolare sunt reale sau sunt rezultatul intamplarii.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Clopidogrelul este absorbit rapid dupa administrarea orala repetata a dozei de 75 mg pe zi. Cu toate acestea, concentratiile plasmatice ale moleculei nemodificate sunt foarte mici si sub limita detectabila (0,00025 mg/l), incepand cu a 2-a ora dupa administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinara a metabolitilor clopidogrelului, absorbtia acestuia este de cel putin 50%.
Clopidogrelul este intens metabolizat in ficat, iar principalul metabolit rezultat, lipsit de activitate farmacologica, este derivatul carboxilic, care reprezinta aproximativ 85% din concentratia plasmatica a produsilor circulanti. Concentratia plasmatica maxima (Cmax) a acestui metabolit (care este de aproximativ 3 mg/l dupa doze orale repetate de 75 mg/zi) se atinge la aproximativ 1 ora dupa administrare.
Clopidogrelul este un pro-medicament . Metabolitul activ, un derivat tiolic, se formeaza prin oxidarea clopidogrelului la 2-oxo-clopidogrel, urmata de hidroliza. Etapa oxidativa este reglata, in primul rand, de izoenzimele 2B6 si 3A4 ale citocromului P450 si, in mai mica masura, de izoenzimele 1A1, 1A2 si 2C19. Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in vitro, se leaga rapid si ireversibil de receptorii trombocitari, inhiband astfel agregarea plachetara. Acest metabolit nu a fost detectat in plasma.
In intervalul de doze cuprins intre 50 mg si 150 mg de clopidogrel, principalul metabolit circulant prezinta o cinetica liniara (concentratiile plasmatice cresc proportional cu doza ). In vitro, clopidogrelul si principalul sau metabolit circulant se leaga reversibil de proteinele plasmatice umane (in proportie de 98% si, respectiv, 94%). Aceasta legare de proteine nu este saturabila in vitro pentru un interval larg de concentratii.
La om , dupa administrarea orala a unei doze de clopidogrel marcat cu C, aproximativ 50% din doza s-a eliminat prin urina si aproximativ 46% prin fecale, intr-un interval de 120 de ore dupa administrare. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare pentru principalul metabolit circulant a fost de 8 ore, atat dupa administrarea unei doze unice, cat si dupa administrari repetate.
Dupa administrarea repetata a dozei de 75 mg pe zi, concentratia plasmatica a principalului metabolit circulant a fost mai mica la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei intre 5 si 15 ml /min), comparativ cu subiectii care prezinta insuficienta renala moderata (clearance al creatininei intre 30 si 60 ml /min) si in comparatie cu concentratia plasmatica inregistrata in alte studii efectuate la voluntari sanatosi. Cu toate ca inhibarea agregarii plachetare ADP -induse a fost mai mica (25%) decat cea observata la subiectii sanatosi, prelungirea timpului de sangerare a fost asemanatoare celei inregistrate la subiectii sanatosi care au primit 75 mg de clopidogrel pe zi. In plus, toleranta clinica a fost buna la toti pacientii.
Proprietatile farmacocinetice si farmacodinamice ale clopidogrelului au fost evaluate intr-un studiu cu administrare unica si administrari repetate, la subiecti sanatosi si la pacienti cu ciroza (clasa A sau B dupa clasificarea Child-Pugh). Administrarea zilnica de 75 mg de clopidogrel, timp de 10 zile, a fost bine tolerata. Concentratia maxima (Cmax) a clopidogrelului, atat dupa administrarea in doza unica unica, cat si la starea de echilibru, a fost de cateva ori mai mare la pacientii cirotici in comparatie cu subiectii sanatosi. Cu toate acestea, concentratiile plasmatice ale principalului metabolit circulant, precum si efectul clopidogrelului asupra agregarii plachetare ADP -induse si asupra timpului de sangerare au fost comparabile intre aceste 2 grupuri.
5.3 Date preclinice de siguranta
In timpul studiilor non-clinice efectuate la sobolan si babuin, efectele cel mai frecvent observate au fost modificarile hepatice. Acestea au aparut la doze care au reprezentat o expunere de cel putin 25 de ori mai mare decat cea observata la subiectii umani care primesc doza terapeutica de 75 mg/zi si au fost consecinta efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiectii umani care au primit clopidogrel in doza terapeutica nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice metabolizante. De asemenea, la sobolan si babuin, la doze foarte mari, a fost raportata o tolerabilitate gastrica mica pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice si/sau varsaturi).
Nu s-a observat niciun efect carcinogen dupa administrarea de clopidogrel, timp de 78 de saptamani, la soarece si de 104 saptamani, la sobolan, in doze de pana la 77 mg/kg si zi (reprezentand de cel putin 25 de ori expunerea unui subiect uman care primeste doza terapeutica de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat intr-o serie de teste de genotoxicitate in vitro si in vivo si nu a prezentat genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea sobolanilor masculi sau femele si nu a prezentat teratogenicitate nici la sobolan, nici la iepure. Administrat la sobolan in perioada de alaptare, clopidogrelul a determinat o usoara intarziere in dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetica specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv, au aratat ca molecula nemodificata sau metabolitii sai sunt excretati prin lapte. In consecinta, un efect direct (toxicitate usoara) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Nucleul comprimatului:
Amidon de porumb, pregelatinizat
Celuloza microcristalina
Crospovidona de tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Acid stearic de tip 50
Film:
Ceara carnauba Lactoza monohidrat Hipromeloza (E 464) Dioxid de titan (E 171) Triacetina (E 1518) Oxid rosu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
23 luni
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
A nu se pastra la temperaturi peste 30°C
A se pastra in ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Blistere din OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu care contin 14, 28, 30, 50, 84, 90, 100 comprimate filmate, ambalate in cutii de carton.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat in conformitate cu reglementarile locale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Specifar S.A. 1, 28 Octovriou str., 12351 Ag. Varvara, Atena, Grecia
