Indicatii: Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.

Co-Nebilet 5 mg/12,5 mg, comprimate filmate
Co-Nebilet 5 mg/25 mg, comprimate filmate

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Fiecare comprimat de Co-Nebilet confine 5 mg nebivolol (sub forma de clorhidrat de nebivolol: SRRR-nebivolol sau d-nebivolol 2,5 mg si RSSS-nebivolol sau l-nebivolol 2,5 mg) si hidroclorotiazida 12,5 mg.
Fiecare comprimat de Co-Nebilet confine 5 mg nebivolol (sub forma de clorhidrat de nebivolol: SRRR-nebivolol sau d-nebivolol 2,5 mg si RSSS-nebivolol sau l-nebivolol 2,5 mg) si hidroclorotiazida 25 mg.

Excipienti: fiecare comprimat confine 129,25 mg lactoza monohidrat (vezi pct. 4.4). Excipienti: fiecare comprimat confine 116,75 mg lactoza monohidrat (vezi pct. 4.4) Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimat filmat

Co-Nebilet 5 mg / 12,5 mg: comprimate filmate rotunde, usor biconvexe, de culoare aproape roz, marcate cu “5/12,5” pe una dintre fefe si o linie mediana pe cealalta fafa.
Linia mediana are numai rolul de a usura ruperea pentru a fi inghifit usor si nu de divizare in doze egale.
Co-Nebilet 5 mg / 25 mg: comprimate filmate rotunde, usor biconvexe, de culoare aproape violet, marcate cu “5/25” pe una dintre fefe.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.
Co-Nebilet 5 mg/12,5 mg, combinatie in doza fixa, este indicat la pacientii la care tensiunea arteriala este controlata adecvat cu nebivolol 5 mg si hidroclorotiazida 12,5 mg, administrate concomitent. Co-Nebilet 5 mg/25 mg, combinatie in doza fixa, este indicat la pacientii la care tensiunea arteriala este controlata adecvat cu nebivolol 5 mg si hidroclorotiazida 25 mg, administrate concomitent.

 4.2 Doze si mod de administrare

Adulti
Co-Nebilet 5 mg/12,5 mg este indicat la pacientii la care s-a demonstrat ca tensiunea arteriala este controlata adecvat cu nebivolol 5 mg si hidroclorotiazida 12,5 mg, administrate concomitent.
Doza este un comprimat (5 mg/12,5 mg) pe zi, de preferat in acelasi moment al zilei. Comprimatele pot fi administrate impreuna cu alimente.
Co-Nebilet 5 mg/25 mg este indicat la pacientii la care s-a demonstrat ca tensiunea arteriala este controlata adecvat cu nebivolol 5 mg si hidroclorotiazida 25 mg, administrate concomitent. Doza este un comprimat (5 mg/25 mg) pe zi, de preferat in acelasi moment al zilei. Comprimatele pot fi administrate impreuna cu alimente.

Pacientii cu insuficienta renala
Co-Nebilet nu trebuie administrat la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi, de asemenea, pct. 4.3 si 4.4)
Pacientii cu insuficienta hepatica
Datele privind pacientii cu insuficienta hepatica sau cu afectare a functiei hepatice sunt limitate. De aceea, utilizarea de Co-Nebilet la acesti pacienti este contraindicata.

Vdrstnici
Datorita experientei limitate la pacientii cu varsta peste 75 ani se impune precautie si monitorizarea atenta a acestor pacienti.

Copii adolescenti
Nu s-au efectuat studii la copii si adolescenti. De aceea, utilizarea la copii si adolescenti nu este recomandata.

 4.3 Contraindicatii

– Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipienti.
– Hipersensibilitate la alte derivate de sulfonamida (deoarece hidroclorotiazida este un medicament derivat de sulfonamida).
– Insuficienta hepatica sau afectare a functiei hepatice.
– Anurie , insuficienta renala severa (clearance al creatininei < 30 ml /min).
– Insuficienta cardiaca acuta, soc cardiogen sau episoade de decompensare a insuficientei cardiace care necesita tratament inotrop i.v.
– Boala de nod sinusal, inclusiv blocul sino-atrial.
– Blocul atrioventricular de gradul doi si trei (fara pacemaker).
– Bradicardie (alura ventriculara < 60 bpm inainte de inifierea tratamentului).
– Hipotensiune arteriala (tensiune arteriala sistolica < 90 mmHg ).
– Tulburari circulatorii periferice severe.
– Antecedente de bronhospasm si astm bronsic.
– Feocromocitom netratat.
– Acidoza metabolica.
– Hipokaliemie refractara, hipercalcemie , hiponatriemie si hiperuricemie simptomatica.
– Al doilea si al treilea trimestru de sarcina si in perioada de alaptare.

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Toate atentionarile legate de fiecare componenta, descrise mai jos, sunt de asemenea valabile si pentru combinatia fixa din Co-Nebilet. Vezi, de asemenea, pct. 4.8.

Nebivolol
In general, urmatoarele atentionari si precautii sunt valabile pentru antagonist beta-adrenergici.

• Anestezie : Continuarea efectul beta-blocant reduce riscul de aritmii in timpul inducfiei si
intubarii. Daca efectul beta-blocant este intrerupt in perioada pregatirii pentru interventia chirurgicala,
administrarea antagonistului beta-adrenergic trebuie intrerupta cu cel pufin 24 de ore inainte.
Este necesara precautie in cazul utilizarii anumitor anestezice care determina deprimare la nivelul
miocardului. Pacientul poate fi protejat impotriva reactiilor vagale prin administrarea intravenoasa de
atropina.
• Aparat cardiovascular: In general, antagonistii beta-adrenergici nu trebuie utilizafi la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva (ICC) netratata, cu exceptia cazului in care afecfiunea a fost stabilizata.
La pacientii cu boala coronariana ischemica, tratamentul cu un antagonist beta-adrenergic trebuie intrerupt treptat, adica in decurs de 1-2 saptamani. Daca este necesar, tratamentul alternativ trebuie initiat in acelasi timp, pentru a preveni exacerbarea anginei pectorale.
Antagonistii beta adrenergici pot induce bradicardie: daca frecventa pulsului scade sub 50-55 bpm, in repaus, si/sau pacientul prezinta simptome care sugereaza bradicardia, doza trebuie redusa. Antagonistii beta adrenergici trebuie utilizafi cu precautie:
– la pacientii cu tulburari circulatorii periferice (boala sau sindrom Raynaud, claudicafie intermitenta), deoarece poate apare agravarea acestor boli;
– la pacientii cu bloc atrioventricular de gradul I, datorita efectului negativ al beta-blocantelor asupra timpului de conducere;
– la pacientii cu angina Prinzmetal, datorita neantagonizarii vasoconstricfiei arterelor coronare mediate de alfareceptori: antagonistii beta-adrenergici pot creste numarul si durata crizelor de angina pectorala.
In general, nu se recomanda asocierea nebivololului cu blocante ale canalelor de calciu, de tipul verapamilului si diltiazemului, cu medicamente antiaritmice din clasa I si cu medicamente antihipertensive care actioneaza la nivel central; pentru informafii suplimentare vezi pct. 4.5.

Metabolism/Endocrinologie : Nebivolol nu influenteaza glicemia la pacientii cu diabet zaharat. Totusi, medicamentul trebuie administrat cu prudenfa la pacientii cu diabet zaharat, deoarece nebivololul poate masca anumite simptome ale hipoglicemiei (tahicardie , palpitafii).
Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele de tahicardie in hipertiroidism. Intreruperea brusca poate sa determine exacerbarea simptomelor.

Aparat respirator: La pacientii cu boli pulmonare cronice obstructive, antagonistii beta-adrenergici trebuie utilizafi cu precautie, deoarece pot agrava constricfia cailor respiratorii.

Altele: Pacientii cu antecedente de psoriazis trebuie sa utilizeze antagonisti beta-adrenergici numai dupa o evaluare atenta.
Antagonistii beta-adrenergici pot determina cresterea sensibilitafii la alergeni si severitatea reactiilor anafilactice.

Hidroclorotiazida
Insuficienta renala: Beneficiul maxim al diureticelor tiazidice poate fi obtinut numai daca functia renala nu este alterata. La pacientii cu boli renale, tiazidicele pot determina cresterea azotemiei. Efectele cumulative ale acestei substante active pot aparea la pacientii cu afectare a functiei renale. In cazul in care afectarea progresiva a functiei renale devine evidenta, prin cresterea azotului neproteic, este necesara reevaluarea atenta a terapiei, luandu-se in considerare intreruperea terapiei diuretice.

Efecte metabolice si endocrine: Terapia cu tiazide poate afecta toleranta la glucoza. Poate fi necesara ajustarea dozelor de insulina sau de antidiabetice orale (vezi pct. 4.5). Diabetul zaharat latent poate deveni manifest in timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul cu diuretice tiazidice s-a asociat cu cresteri ale concentratiilor de colesterol si trigliceride. Tratamentul cu tiazide poate precipita hiperuricemia si/sau guta la anumiti pacienti.
Dezechilibru electrolitic: Similar tuturor pacientilor care urmeaza tratament diuretic, trebuie efectuata la intervale corespunzatoare de timp determinarea concentratiilor serice de electrolifi. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida , pot provoca dezechilibre hidrice sau electrolitice (hipokaliemia, hiponatriemie si alcaloza hipocloremica). Semnele de avertizare privind dezechilibrul hidric sau electrolitic sunt xerostomie, sete, stare de slabiciune, letargie, somnolenta, agitafie, dureri sau crampe musculare, oboseala musculara, hipotensiune arteriala, oligurie , tahicardie si tulburari gastro-intestinale cum sunt greafa sau varsaturi.
Riscul de hipokaliemie este maxim la pacientii cu ciroza hepatica, la pacientii care prezinta diureza rapida, la pacientii cu aport pe cale orala necorespunzator de electrolifi si la pacientii care urmeaza concomitent tratament cu glucocorticoizi sau ACTH (vezi pct. 4.5). Pacientii cu sindromul QT prelungit, congenital sau iatrogen, sunt expusi, in mod deosebit, la un risc crescut in caz de hipokaliemie . Hipokaliemia creste toxicitatea cardiaca a glicozidelor digitalice si riscul de aritmie cardiaca. Este indicat ca la pacientii cu hipokaliemie sa se monitorizeze frecvent potasemia incepand cu saptamana de dupa inceperea tratamentului.
Hiponatriemia de dilufie poate aparea la pacientii edematosi in perioadele de canicula. Deficitul de clor este, in general, usor si de obicei nu necesita tratament .
Tiazidele pot determina reducerea excrefiei urinare de calciu si pot provoca o crestere usoara si intermitenta a concentratiei serice de calciu in absenta unor tulburari cunoscute ale metabolismului calciului. O hipercalcemie marcata poate reprezenta un semn de hiperparatiroidism nediagnosticat. Administrarea de tiazide trebuie intrerupta inainte de efectuarea testelor pentru investigarea functiei paratiroidelor.
S-a demonstrat ca tiazidele determina cresterea excrefiei urinare de magneziu , fapt ce poate duce la hipomagneziemie.
Lupus eritematos: In timpul utilizarii de tiazide s-a raportat exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.
Test anti-doping: Hidroclorotiazida confinuta in acest medicament poate determina un rezultat pozitiv la testul anti-doping.

Altele: La pacientii cu sau fara antecedente de alergie sau de astm bronsic pot apare reactii de sensibilizare .
In cazuri rare au fost raportate reactii de fotosensibilitate in timpul tratamentului cu diuretice (vezi pct. 4.8). Daca reactiile de fotosensibilitate apar in timpul tratamentului se recomanda intreruperea acestuia. Daca este imperios necesara reinceperea tratamentului se recomanda protecfia suprafefei expuse la soare sau la lumina artificiala U.V.

Legarea iodului de proteine: Tiazidele pot determina scaderea valorilor iodului legat de proteinele serice fara semne de afectare tiroidiana.

Combinatia nebivolol/hidroclorotiazida
Pe langa atentionarile legate de fiecare componenta in parte, urmatoarele atentionari sunt valabile doar in cazul Co-Nebilet:
Intoleranta la galactoza , deficit de lactaza Lapp, malabsorbtie glucoza-galactoza : Acest medicament confine lactoza. Pacientii cu afecfiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza , deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament .

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Interactiuni farmacodinamice: Nebivolol
Urmatoarele interactiuni sunt valabile pentru antagonisti beta-adrenergici in general.
– Asocieri nerecomandate
Antiaritmice din clasa I (chinidina, hidrochinidina, cibenzolina, flecainida, disopiramida, lidocaina, mexiletina, propafenona): efectul asupra conducerii atrio-ventriculare poate fi potentat, iar efectul inotrop negativ crescut (vezi pct. 4.4).
Blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamil /diltiazem : influenta negativa asupra contractilitafii si conducerii atrio-ventriculare. Administrarea intravenoasa de verapamil la pacientii in tratament cu beta-blocante poate determina hipotensiune arteriala extrema si bloc atrio-ventricular (vezi pct. 4.4).
Antihipertensive care actioneaza la nivel central (clonidina , guanfacina, moxonidina, metildopa , rilmenidina): utilizarea concomitenta a medicamentelor antihipertensive care actioneaza la nivel central poate agrava insuficienta cardiaca printr-o scadere a tonusul simpatic la nivel central (scaderea frecventei cardiace si a debitului cardiac, vasodilatafie) (vezi pct. 4.4). Intreruperea brusca a administrarii, in special anterior deciziei de intrerupere a tratamentului cu beta-blocante, poate determina cresterea riscului de “hipertensiune arteriala de rebound”.

– Asocieri care trebuie utilizate cu precautie
Antiaritmice din clasa III (amiodarona): efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculara poate fi potentat.
Anestezice halogenate volatile: utilizarea concomitenta a antagonistilor beta- adrenergici si a anestezicelor poate atenua tahicardia reflexa si poate creste riscul de hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.4). Ca regula generala, a se evita intreruperea brusca a tratamentului cu beta-blocant. Anestezistul trebuie informat daca pacientul urmeaza tratament cu Co-Nebilet.

Insulina si antidabetice orale: desi nebivololul nu influenteaza glicemia, utilizarea concomitenta poate masca anumite simptome de hipoglicemie (palpitafii, tahicardie ).

– Asocieri care trebuie luate in considerare
Glicozide digitalice: utilizarea concomitenta poate prelungi timpul de conducere atrio-ventriculara. Studiile clinice cu nebivolol nu au evidentiat nicio dovada clinica de interactiune. Nebivololul nu influenteaza cinetica digoxinei.

Blocante ale canalelor de calciu de tipl dihidropiridine (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina): utilizarea concomitenta poate creste riscul de hipotensiune arteriala si, la pacientii cu insuficienta cardiaca, nu poate fi exclusa o crestere a riscului de deteriorare suplimentara a functiei de pompa ventriculare.
Antipsihotice , antidepresive (triciclice, barbiturice si fenotiazine ): utilizarea concomitenta poate intensifica efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect aditiv).

Medicamente antiinflamatorii non-steroidiene (AINS ): fara influenta asupra efectului hipotensor al nebivololului.

Medicamente simpatomimetice: utilizarea concomitenta poate contracara efectul antagonistilor beta-adrenergici. Medicamentele beta-adrenergice pot duce la activitate alfa-adrenergica necontracarata a medicamentelor simpatomimetice, cu efecte atat alfa cat si cu efect beta-adrenergic (risc de hipertensiune arteriala, bradicardie severa si bloc atrio-ventricular).

Hidroclorotiazida
Interactiuni potentiale legate de hidroclorotiazida :

-Utilizare concomitenta nerecomandata
Litiu: Clearance-ul renal al litiului este scazut de catre tiazide si, de aceea, riscul de toxicitate a litiului poate fi crescut in cazul utilizarii concomitente cu hidroclorotiazida . De aceea, nu se recomanda utilizarea de Co-Nebilet concomitent cu litiu. Daca utilizarea unei astfel de asocieri este necesara, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor serice de litiu.

Medicamente care afecteaza potasemia: Efectul de deplefie a potasiului indus de hidroclorotiazida (vezi pct. 4.4) poate fi potentat de administrarea concomitenta a altor medicamente care determina pierdere de potasiu si hipokaliemie (de exemplu alte diuretice care elimina potasiul, laxative, glucocorticoizi, ACTH , amfotericina, carbenoxolona, penicilina G sodica sau derivafi ai acidului salicilic). De aceea, utilizarea concomitenta cu acestea nu este recomandata.

– Utilizare concomitenta care necesita precautie
Medicamente antiinflamatorii non-steroidiene (AINS ): AINS (adica acid acetilsalicilic (>3 g/zi), inhibitori ai COX-2 si AINS neselective) pot reduce efectul antihipertensiv al diureticelor tiazidice.
Saruri de calciu: Diureticele tiazidice pot determina cresterea concentratiilor serice de calciu ca urmare a scaderii excrefiei. Daca este necesara prescrierea de suplimente de calciu, trebuie monitorizate concentratiile serice de calciu, iar doza de calciu trebuie ajustata corespunzator.
Glicozide digitalice: Hipokaliemia sau hipomagnezemia induse de tiazide pot favoriza aparitia aritmiilor cardiace induse de catre digitalice.
Medicamente influentate de modificarile potasemiei: Se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor serice de potasiu si ECG in cazul administrarii Co-Nebilet cu medicamente influentate de modificarile potasemiei (de exemplu glicozide digitalice si antiaritmice) si cu urmatoarele medicamente care induc torsada varfurilor (tahicardie ventriculara) (inclusiv anumite antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor predispozant pentru torsada varfurilor (tahicardie ventriculara):
– Antiaritmice din clasa Ia (de exemplu chinidina, hidrochinidina, disopiramida).
– Antiaritmice din clasa III (de exemplu amiodarona, sotalol , dofetilida, ibutilida).
– Anumite medicamente antipsihotice (de exemplu tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultopirida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol , droperidol).
– Altele (de exemplu bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina i.v).
Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu tubocurarina): Efectul miorelaxantelor nedepolarizante poate fi potentat de hidroclorotiazida .

Medicamente antidiabetice (insulina si antidiabetice orale): Tratamentul cu o tiazida poate influenta toleranta la glucoza. Poate fi necesara ajustarea dozelor medicamentelor antidiabetice (vezi pct. 4.4).

Metformina: Metformina trebuie utilizata cu precautie datorita riscului de acidoza lactica indus de o posibila insuficienta renala functionala legata de hidroclorotiazida .
Beta-blocante si diazoxid: Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor altele decat nebivololul si al diazoxidului poate fi intensificat de catre tiazide.

Catecolamine (de exemplu noradrenalina): Efectul catecolaminelor poate fi scazut.

Medicamentele utilizate pentru tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazona si alopurinol): Poate fi necesara ajustarea dozei de medicamente uricozurice , deoarece hidroclorotiazida poate determina cresterea concentratiei serice de acid uric. Poate fi necesara cresterea dozei de probenecid sau sulfinpirazona. Administrarea concomitenta a unui tiazidic poate determina cresterea incidenfei reactiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Amantadina : Tiazidele pot determina cresterea riscului de reactii adverse determinate de amantadina.
Salicilati: In cazul dozelor mari de salicilafi, hidroclorotiazida poate intensifica efectul toxic al salicilafilor asupra sistemului nervos central.

Ciclosporina : Tratamentul concomitent cu ciclosporina poate determina cresterea riscului de hiperuricemie si de complicatii de tipul gutei.
Substante de contrast cu iod: In cazul deshidratarii indusa de diuretice exista un risc crescut de insuficienta renala acuta, in special la doze mari de medicamente cu iod. Pacientii trebuie rehidratafi inainte de administrare.

Posibile interactiuni legate atat de nebivolol cat si de hidroclorotiazida :
– Utilizari concomitente care trebuie avute in vedere
Alte medicamente antihipertensive: pot exista efecte hipotensive aditive sau de potentare in timpul tratamentului concomitent cu alte medicamente antihipertensive.
Antipsihotice , antidepresive triciclice, barbiturice, medicamente narcotice si alcool etilic: administrarea concomitenta a Co-Nebilet cu aceste medicamente poate accentua efectul hipotensiv sau/si poate duce la hipotensiune arteriala posturala.

Interactiuni farmacocinetice:

Nebivolol
Deoarece metabolizarea nebivololului implica izoenzima CYP2D6, administrarea concomitenta cu substante care inhiba aceasta enzima, in special paroxetina, fluoxetina, tioridazina si chinidina poate duce la concentratii plasmatice crescute de nebivolol asociate cu un risc crescut de bradicardie excesiva si de evenimente adverse.
Administrarea concomitenta de cimetidina a determinat cresterea concentratiilor plasmatice de nebivolol, fara modificarea efectului clinic. Administrarea concomitenta de ranitidina nu a afectat farmacocinetica nebivolului. Cele doua medicamente pot fi prescrise concomitent cu conditia ca Co-Nebilet sa se administreze la masa, iar antiacidul intre mese.
Asocierea nebivololului cu nicardipina a determinat o crestere usoara a concentratiilor plasmatice a ambelor medicamente, fara modificarea efectului clinic. Administrarea concomitenta de alcool etilic, furosemid sau hidroclorotiazida nu a afectat farmacocinetica nebivololului. Nebivololul nu a afectat farmacocinetica sau farmacodinamia warfarinei.

Hidroclorotiazida
Absorbtia hidroclorotiazidei este afectata in prezenfa rasinilor schimbatoare de anioni (de exemplu
colestiramina si colestipol ).
Medicamente citotoxice: In cazul utilizarii concomitente de hidroclorotiazida si medicamente citotoxice (de exemplu ciclofosfamida, fluorouracil , metotrexat) este de asteptat cresterea toxicitafii la nivelul maduvei osoase hematogene (in special granulocitopenie ).

 4.6 Sarcina si alaptarea

Utilizarea in sarcina
Co-Nebilet confine un diuretic tiazidic. De aceea, administrarea in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata.
Nu exista date adecvate cu privire la utilizarea Co-Nebilet la gravide. Studiile la animale sunt insuficiente in ceea ce priveste efectul combinatiei nebivolol si hidroclorotiazida asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nebivolol
Nu exista suficiente date cu privire la utilizarea de nebivolol la gravide pentru a determina potentialul efect daunator. Cu toate acestea, tinand cont de proprietatile farmacologice, pot apare efecte adverse la fat si la nou-nascut. In general, beta-blocantele reduc perfuzia placentara, fapt asociat cu crestere intarziata, moarte intrauterina, avort sau nastere prematura. Reactiile adverse (de exemplu, hipoglicemia si bradicardia) pot sa apara la fat si la nou nascut.

Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida traverseaza bariera placentara. Tinand cont de mecanismul sau de actiune, poate
provoca icter, dezechilibre electrolitice si trombocitopenie la fat/nou-nascut.
Hidroclorotiazida poate determina scaderea volemiei precum si a fluxului sanguin uteroplacentar.

Utilizarea in timpul alaptarii
Co-Nebilet este contraindicat in timpul alaptarii.
Nu se cunoaste daca nebivololul se excreta in laptele matern. Studiile la animale au demonstrat ca nebivololul se excreta in lapte. Hidroclorotiazida se excreta in laptele matern. Hidrocloritiazida poate reduce sau chiar inhiba lactafia.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, in cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor trebuie luat in considerare faptul ca in timpul tratamentului antihipertensiv pot sa apara uneori ameteli si oboseala.

 4.8 Reactii adverse

Evenimentele adverse sunt prezentate separat pentru fiecare substanta activa in parte. Nebivolol
Reactiile adverse raportate dupa administrarea de nebivolol singur, care in majoritatea cazurilor sunt usoare pana la moderate, sunt enumerate mai jos, in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa:

In cazul unora dintre antagonistii beta-adrenergici au fost raportate, de asemenea, urmatoarele reactii adverse: halucinafii, psihoze, stare de confuzie, extremitati reci/cianotice, fenomen Raynaud, xeroftalmie si toxicitate oculo-muco-cutanata de tip practolol.

Hidroclorotiazida
Evenimentele adverse care au fost raportate in cazul utilizarii hidroclorotiazidei in monoterapie includ urmatoarele:
Tulburari hematologice si limfatice: leucopenie, neutropenie, agranulocitoza, trombocitopenie , anemie aplastica, anemie hemolitica, afectarea maduvei osoase. Tulburari ale sistemului imunitar: reactii anafilactice.
Tulburari metabolice si de nutrifie: anorexie, deshidratare, guta, diabet zaharat, alcaloza metabolica, hiperuricemie, dezechilibru electrolitic (incluzand hiponatriemie, hipokaliemie , hipomagneziemie, hipocloremie , hipercalcemie ), hiperglicemie, hiperamilazemie.
Tulburari psihice: apatie, stare de confuzie, depresie , stare de nervozitate, agitafie, tulburari de somn . Tulburari ale sistemului nervos: convulsii, scaderea progresiva a constienfei, coma, cefalee, ameteli, parestezie, pareze.
Tulburari oculare: xantopsie, vedere incefosata, miopie (agravare), reducerea secrefiei lacrimale. Tulburari acustice si vestibulare: vertij . Tulburari cardiace: aritmii cardiace, palpitafii.
Tulburari vasculare: hipotensiune arteriala ortostatica, tromboza , embolism, soc .
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale: deprimare respiratorie, pneumonie, afecfiuni pulmonare
interstifiale, edem pulmonar.
Tulburari gastro-intestinale: xerostomie, greafa, varsaturi, disconfort gastric, diaree, constipafie, durere abdominala, ileus paralitic, flatulenta, sialadenita , pancreatita. Tulburari hepatobiliare: icter colestatic, colecistita.
Tulburari cutanate si ale fesutului subcutanat : prurit, purpura, urticarie, reactii de fotosensibilitate ,
reactii cutanate tranzitorii, lupus eritematos cutanat , vasculita necrozanta, necroliza epidermica toxica.
Tulburari musculo-scheletice si ale fesutului conjunctiv: spasme musculare, mialgii.
Tulburari renale si ale cailor urinare: afectare renala, insuficienta renala acuta, nefrita interstifiala,
glicozurie.
Tulburari ale aparatului genital si sanului: disfunctie erectila.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: astenie, febra , stare de oboseala, sete. Investigatii diagnostice: modificarea electrocardiogramei, crestere a colesterolului sanguin, crestere a valorii trigliceridelor.

 4.9 Supradozaj

Simptome
Nu sunt disponibile date cu privire la supradozajul cu nebivolol. Simptomele de supradozaj cu beta-blocante sunt : bradicardie, hipotensiune arteriala, bronhospasm si insuficienta cardiaca acuta. Supradozajul cu hidroclorotiazida este asociat cu deplefia electrolitica (hipokaliemie , hipocloremie , hiponatriemie) si deshidratarea care rezulta din diureza excesiva. Cele mai frecvente semne si simptome de supradozaj cu hidroclorotiazida sunt greafa si somnolenta. Hipokaliemia poate duce la aparitia de spasme musculare si/sau poate accentua aritmiile cardiace asociate cu utilizarea concomitenta de glicozide digitalice sau anumite medicamente antiaritmice.

Tratament
In caz de supradozaj sau hipersensibilitate , pacientul trebuie finut sub supraveghere atenta si trebuie tratat in cadrul unei unitafi de terapie intensiva. Trebuie verificata glicemia. Concentratiile serice de electrolifi si creatinina trebuie monitorizate frecvent. Absorbtia oricaror fragmente de medicament inca prezente la nivelul tractului gastrointestinal poate fi prevenita prin lavaj gastric si prin administrarea de carbune activat si a unui laxativ. Poate fi necesara respirafia asistata. Bradicardia sau reactiile vagale exagerate trebuie tratate prin administrarea de atropina sau metilatropina.
Hipotensiunea arteriala si socul trebuie tratate cu plasma/substituenti plasmatici, si, daca este cazul, catecolamine.
Tulburarile electrolitice trebuie corectate. Efectul beta-blocant poate fi contracarat prin administrarea intravenoasa lenta de clorhidrat de izoprenalina, incepand cu o doza de aproximativ 5 ug/minut sau dobutamina, incepand cu o doza de 2,5 ug/minut, pana la obtinerea efectului necesar. In cazurile refractare izoprenalina poate fi utilizata impreuna cu dopamina . Daca nici acest lucru nu produce efectul dorit, poate fi luata in considerare administrarea de glucagon 50-100 ug/kg i.v. Daca este necesar, injectarea poate fi repetata la o ora, si urmata, daca este necesar, de o perfuzie i.v. cu glucagon 70 ug/kg si ora. In cazuri extreme de bradicardie rezistenta la tratament , poate fi inserat un pacemaker.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Medicamente beta-blocante selective, si tiazide, codul ATC: C07BBN1
Co-Nebilet este o combinatie de nebivolol, un antagonist selectiv al beta-receptorilor si hidroclorotiazida , un diuretic tiazidic. Combinatia acestor medicamente are un efect antihipertensiv aditiv, reducand tensiunea arteriala mai mult decat fiecare component in parte separat.

Nebivolol este un amestec racemic de doi enantiomeri, SRRR-nebivolol (sau d-nebivolol) si RSSS-nebivolol (sau l-nebivolol). El combina doua actiuni farmacologice:
• Este un antagonist competitiv si selectiv al beta-receptorilor: acest efect este atribuit enantiomerului SRRR (d-enantiomer).
• Are proprietati vasodilatatoare usoare, datorita interactiunii cu calea L-arginina/oxid nitric. Doze unice si multiple de nebivolol scad frecventa cardiaca si tensiunea arteriala in repaus si in timpul efortului fizic , atat la subiecfii normotensivi cat si la pacientii hipertensivi. Efectul antihipertensiv se menfine in timpul tratamentului cronic . La doze terapeutice, nebivololul nu prezinta efect antagonist alfa-adrenergic.
In timpul tratamentului pe termen scurt si cronic cu nebivolol la pacientii hipertensivi rezistenfa vasculara sistemica este scazuta. Desi alura ventriculara scade, scaderea debitului cardiac in repaus si in timpul efortului fizic , poate fi limitata datorita cresterii volumului bataie. Importanfa clinica a acestor diferente hemodinamice comparativ cu alte blocante beta1 nu a fost stabilita. La pacientii hipertensivi, nebivololul creste raspunsul vascular la acetilcolina (ACh) mediat de NO care este scazut la pacientii cu disfunctie endoteliala.

Experimentele in vitro si in vivo la animale au aratat ca nebivololul nu are activitate simpatomimetica intrinseca.
Experimente in vitro si in vivo la animale au aratat ca la doze farmacologice nebivololul nu are nicio actiune de stabilizare a membranei.
La voluntari sanatosi, nebivololul nu are niciun efect semnificativ asupra rezistenfei sau capacitatii de efort maxime.

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Tiazidele afecteaza mecanismele tubulare renale de reabsorbtie a electrolifilor, crescand in mod direct eliminarea de sodiu si clorura in cantitafi aproximativ echivalente. Actiunea diuretica a hidroclorotiazidei scade volumul plasmatic, creste activitatea plasmatica a reninei si creste sinteza de aldosteron, cu cresterea consecutiva a pierderilor renale de potasiu si bicarbonat si scaderea kaliemiei. In cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei apare la aproximativ 2 ore, iar efectul maxim apare la aproximativ 4 ore dupa administrarea dozei, actiunea persistand aproximativ 6-12 ore.

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Administrarea concomitenta de nebivolol si hidroclorotiazida nu are niciun efect asupra biodisponibilitafii niciuneia dintre substantele active. Comprimatul ce confine combinatia lor este bioechivalent cu administrarea concomitenta a componentelor separate.

Nebivolol

Absorbtie
Ambii enantiomeri de nebivolol se absorb rapid dupa administrarea pe cale orala. Absorbtia nebivololului nu este afectata de alimente; nebivololul poate fi administrat cu sau fara alimente. Biodisponibilitatea orala a nebivololului este in medie de 12% la metabolizatorii rapizi si este practic completa, la metabolizatorii lenti. La starea de echilibru si la aceleasi doze, concentratia plasmatica maxima a nebivololului nemetabolizat este de aproximativ 23 de ori mai mare la metabolizatorii lenti fata de cei rapizi. Daca se iau in considerare medicamentul nemetabolizat si metabolifii activi, diferenta in ceea ce priveste concentratiile plasmatice maxime este de 1,3 -1,4 ori. Din cauza variafiilor ratei de metabolizare, doza de Co-Nebilet trebuie intotdeauna ajustata cerinfelor individuale ale pacientului: astfel, este posibil ca metabolizatorii lenti sa necesite scaderea dozelor. Concentratiile plasmatice sunt proporfionale cu doza , pentru doze cuprinse intre 1 si 30 mg. Farmacocinetica nebivololului nu este influentata de varsta.

Distributie
In plasma, ambii enantiomeri de nebivolol se leaga predominant de albumina.
Legarea de proteinele plasmatice este de 98,1% pentru SRRR-nebivolol si de 97,9% pentru RSSS-nebivolol.

Metabolizare
Nebivololul se metabolizeaza extensiv, partial la hidroxi-metabolifi activi. Nebivololul se metabolizeaza prin hidroxilare aromatica si aliciclica, N-dealchilare si glucuronoconjugare; in plus se formeaza glucuronoconjugafi ai hidroxi-metabolifilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare aromatica se supune polimorfismului genetic oxidativ, dependent de CYP2D6.

Eliminare
La metabolizatorii rapizi, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al enantiomerilor de nebivolol este aproximativ de 10 ore. La metabolizatorii lenti, acesta este de 3-5 ori mai mare. La metabolizatorii rapizi, concentratiile plasmatice de enantiomer RSSS sunt pufin mai mari decat cele de enantiomer SRRR. La metabolizatorii lenti, diferenta este mai mare. La metabolizatorii rapizi, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al hidroximetabolifilor ambilor enantiomeri este aproximativ de 24 de ore si este aproximativ doua ori mai mare la metabolizatorii lenti.
Concentratiile plasmatice la starea de echilibru la majoritatea subiecfilor (metabolizatori rapizi) sunt atinse in primele 24 de ore pentru nebivolol si in cateva zile pentru metabolifii hidroxi. La o saptamana dupa administrare, 38% din doza se elimina prin urina si 48% prin materiile fecale. Eliminarea urinara de nebivolol nemodificat este mai mica de 0,5% din doza .

Hidroclorotiazida

Absorbtie
Hidroclorotiazida este bine absorbita (65-75%) dupa administrarea orala. Concentratia plasmatica este legata in mod liniar de doza administrata. Absorbtia hidroclorotiazidei depinde de durata tranzitului intestinal, fiind mai mare in cazul in care tranzitul intestinal este lent, de exemplu in cazul ingestiei de alimente. La monitorizarea concentratiilor plasmatice timp de cel pufin 24 de ore, s-a observat ca timpul de injumatatire plasmatica variaza intre 5,6 si 14,8 ore, iar concentratiile plasmatice maxime s-au inregistrat intre 1 si 5 ore dupa administrarea dozei.
Distributie
Hidroclorotiazida se leaga in proporfie de 68% de proteinele plasmatice, iar volumul sau de distribufie aparent este de 0,83-1,14 l/kg. Hidroclorotiazida traverseaza bariera placentara, insa nu si bariera hematoencefalica.

Metabolizare
Metabolizarea hidroclorotiazidei este foarte redusa. Aproximativ toata cantitatea de hidroclorotiazida este eliminata in urina sub forma nemodificata.

Eliminare
Hidroclorotiazida se elimina in principal pe cale renala. Peste 95% din hidroclorotiazida apare la nivel urinar nemodificata la 3-6 ore dupa administrarea unei doze pe cale orala. La pacientii cu boli renale, concentratiile plasmatice de hidroclorotiazida sunt crescute, iar timpul de injumatatire prin eliminare este prelungit.

 5.3 Date preclinice de siguranta

Datele nonclinice referitoare la combinatia nebivolol si hidroclorotiazida nu au evidentiat niciun risc specific pentru om . pe baza studiilor convenfionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, fiecarei componente.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Nucleul comprimatului Polisorbat 80 (E 433) Hipromeloza (E 464) Lactoza monohidrat Amidon de porumb Croscarmeloza sodica (E 468) Celuloza microcristalina (E 460) Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551) Stearat de magneziu (E 572)

Film
Hipromeloza (E 464) Celuloza microcristalina (E 460) Stearat de macrogol 40 tip I Dioxid de titan (E 171)
Carmin (acid carminic, lac de aluminiu) (E 120)

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Comprimatele sunt furnizate in blistere (PP-COC-PP/Aluminiu). Co-Nebilet 5 mg/12,5 mg Cutii cu 7, 14, 28 comprimate filmate. Co-Nebilet 5 mg/25 mg
Cutii cu 7, 14, 28, 30, 56, 90 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fara cerinte speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Menarini International Operations Luxemboug S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luxemburg