Indicatii: Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat numai prin administrarea perindoprilului.

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Fiecare comprimat confine perindopril tert-butilamina 2 mg echivalent cu perindopril 1,67 mg si indapamida 0,625 mg.

Excipienti:
Fiecare comprimat confine lactoza 33,74 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat.
Comprimate alungite, albe, usor biconvexe, cu margini tesite.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat numai prin administrarea perindoprilului.

 4.2. Doze si mod de administrare

Administrare orala.
Cand este posibil, se recomanda stabilirea treptata a dozei pentru componentele active, pentru individualizarea dozei eficace.

Doza recomandata este de un comprimat Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg, o data pe zi, preferabil dimineata, inainte de micul dejun. Daca aceasta doza nu controleaza eficace tensiune arteriala, doza poate fi dublata dupa o luna de tratament (de exemplu, 2 comprimate de Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg sau un comprimat de Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg, dimineata).

Dozajul in insuficienta renala (vezi pct. 4.4):
Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance -ul creatininei <30 ml /min).

La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance -ul creatininei 30-60 ml /min) se recomanda inifierea tratamentului cu doze mici adecvate ale medicamentelor administrate individual concomitent. Doza maxima recomandata este de un comprimat Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg pe zi.
La un clearance al creatininei de peste 60 ml /min nu este necesara ajustarea dozelor.

Monitorizarea starii clinice a pacientului trebuie sa includa determinari frecvente ale potasemiei si creatininemiei (de exemplu, la intervale de o luna).
Pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.3, 4.4. si 5.2)
In caz de insuficienta hepatica severa, tratamentul este contraindicat.
La pacientii cu alterari moderate ale functiei hepatice, nu este necesara ajustarea dozelor.

Copii si adolescenti
Eficacitatea si siguranta Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate nu a fost stabilita la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani. De aceea, utilizarea medicamentului la aceasta grupa de varsta nu este recomandata.

Varstnici
Tratamentul trebuie initiat cu doze mici ale medicamentelor in asociere libera sau, daca este disponibil, cu un comprimat Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg o data pe zi, administrat de preferinta dimineata, inainte de micul dejun. Daca este necesar, dupa un tratament de o luna, doza de perindopril poate fi crescuta cu precautie pana la 4 mg pe zi (vezi pct. 4.4).

 4.3 Contraindicatii

Contraindicatii legate de perindopril:
– Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA;
– Antecedente de edem angioneurotic (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai
ECA;
– Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic;
– Sarcina (vezi pct. 4.6).

Contraindicatii legate de indapamida:
– Hipersensibilitate la indapamida sau sulfonamide ;
– Insuficienta renala severa (clearance -ul creatininei <30 ml /min);
– Encefalopatie hepatica;
– Insuficienta hepatica severa;
– Hipokaliemie;
– Alaptare (vezi pct. 4.6).

Contraindicatii legate de perindopril si indapamida:
– Hipersensibilitate la oricare dintre excipienti.

Datorita lipsei experientei clinice, Co-Prenessa comprimate nu va fi utilizat la:
– pacientii dializati;
– pacientii cu insuficienta cardiaca decompensata netratata.

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Atentionari speciale

Legate de Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate
In comparatie cu dozele minime eficace recomandate pentru fiecare componenta in parte, nu s-a observat o reducere semnificativa a incidentei reactiilor adverse in timpul utilizarii Co-Prenessa in doze mici (2 mg/0,625 mg), cu exceptia hipokaliemiei (vezi pct. 4.8). Nu se poate exclude o crestere a incidentei reactiilor idiosincrazice la expunerea la cele doua antihipertensive diferite, cu care pacientul nu a fost tratat anterior. Pentru reducerea acestui risc, pacientii vor fi monitorizati cu atentie.
Litiu:
Tratamentul concomitent cu litiu si combinatia perindopril si indapamida nu este, de obicei, recomandat (vezi pct 4.5).
Legate de perindopril
Neutropenia/agranulocitoza/trombocitopenia/anemia
Aparitia neutropeniei pare sa depinda de tipul si doza de inhibitor al ECA administrat, precum si de starea clinica a pacientului. Apare rar in cazurile necomplicate, dar poate afecta pacientii cu boli vasculare de colagen (de exemplu, lupus eritematos sistemic, sclerodermie) si cu disfunctie renala sau la pacientii in tratament cu imunodepresive. Simptomele dispar la intreruperea tratamentului cu inhibitor al ECA.
Pentru prevenirea acestor evenimente, este necesara stabilirea treptata a dozelor. Daca se intentioneaza utilizarea unui inhibitor al ECA la aceste grupe de pacienti, trebuie evaluate atent riscurile si beneficiile.
La pacientii cu deficit congenital de G6-PD s-a constatat aparitia ocazionala a anemiei hemolitice.

Edem angioneurotic (edem Quincke)
Rar, la pacientii tratafi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate: edem angioneurotic al fefei, extremitatilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei si/sau laringelui. In aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie intrerupt imediat, iar pacientul trebuie finut sub observafie medicala (la nevoie cu tratament adecvat), pana la disparifia completa a simptomelor. Edemul fefei si buzelor nu necesita, de obicei, tratament , insa pot fi administrate, la nevoie, antihistaminice. Edemul angioneurotic asociat cu edem laringian poate fi letal, datorita implicarii limbii, glotei sau laringelui, ceea ce poate conduce la aparitia obstrucfiei cailor respiratorii. In astfel de cazuri, se va administra imediat solufie de epinefrina , 0,3-0,5 ml (1:1000) subcutanat si se vor lua si alte masuri adecvate. Tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie intrerupt la acesti pacienti (vezi pct. 4.3). Pacientii cu antecedente de edem Quincke nedeterminat de utilizarea de inhibitor al ECA pot prezenta risc crescut de edem angioneurotic in cazul tratamentului cu inhibitor al ECA.
Edemul angioneurotic determinat de inhibitori ai ECA este mai frecvent la pacientii de rasa neagra, decat la pacientii din celelalte rase. Antecedente de edem angioneurotic de alta etiologie sunt asociate potential cu un risc crescut de edem angioneurotic indus de inhibitori ai ECA.

Reactii anafilactoide in timpul desensibilizarii
La pacientii in tratament cu inhibitori ai ECA si in procedura de desensibilizare cu venin de himenoptere (albine, viespi) au aparut cazuri izolate de reactii de hipersensibilitate anafilactoide care pun viata in pericol. De aceea, inhibitorii ECA trebuie utilizafi cu precautie la pacientii alergici in tratament de desensibilizare si sunt contraindicafi in timpul imunoterapiei antiveninoase. Aceste reactii anafilactoide pot fi prevenite prin intreruperea tratamentului cu inhibitor al ECA cu 24 ore inaintea inifierii procedurilor de desensibilizare .

Reactii anafilactoide in timpul dializei
La pacientii in tratament cu inhibitori ai ECA si cu dializa cu membrane cu flux mare sau cu LDL -afereza cu sulfat de dextran , au aparut cazuri de reactii anafilactoide susfinutecare pun viata in pericol. De aceea, la pacientii aflafi in astfel de proceduri, trebuie evitata administrarea de inhibitor al ECA. Totusi, daca inhibarea ECA este necesara in asociere cu LDL afereza, reactiile anafilactoide pot fi prevenite prin intreruperea tratamentului cu inhibitor al ECA cu 24 ore inaintea LDL aferezei.

Diuretice ce economisesc potasiul, saruri de potasiu
De regula, nu se recomanda asocierea de perindopril cu diuretice ce economisesc potasiul sau cu saruri de potasiu(vezi pct. 4.5).

Legate de indapamida

La pacientii cu disfunctie hepatica, diureticele tiazidice sau de tip tiazidic pot precipita encefalopatia hepatica. In acest caz, tratamentul trebuie intrerupt imediat.
Sultoprida
De regula, nu se recomanda asocierea de indapamida si sultoprida (vezi pct. 4.5). Precautii
Legate de Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate Insuficienta renala
Co-Prenessa este contraindicata in caz de insuficienta renala severa (clearance -ul creatininei <30 ml /min). Tratamentul trebuie intrerupt daca monitorizarea functiei renale sugereaza progresia disfunctiei renale la pacientii hipertensivi fara afectiuni renale preexistente. Dupa disparitia disfunctiei renale, tratamentul poate fi reluat prin administrarea unei singure componente active. La acesti pacientii, se vor determina creatininemia si potasemia dupa 2 saptamani de tratament ulterior pacientii trebuind monitorizati regulat, la intervale de 2 luni. Insuficienta renala a fost raportata, mai ales in caz de insuficienta cardiaca severa sau de insuficienta renala produsa de patologia renala preexistenta (de exemplu, stenoza arterei renale).
De obicei, medicamentul nu este recomandat in caz de stenoza bilaterala de artera renala sau pe rinichi functional unic.

Hipotensiune arteriala si dezechilibru hidro-electrolitic
Hipotensiunea arteriala poate aparea brusc la pacientii cu dezechilibru electrolitic preexistent si/sau
scaderea volumului circulant (in special, la pacientii cu stenoza arterei renale). In consecinta, trebuie
cautate semne si simptome sugestive pentru depletie electrolitica si scaderea volumului circulant
(determinate, de exemplu, de varsaturi sau diaree) si trebuie monitorizata electrolitemia.
La aparitia unei hipotensiuni arteriale excesive, trebuie administrata o perfuzie cu solutie salina
izotona.
Hipotensiunea arteriala tranzitorie nu exclude continuarea tratamentului. Dupa normalizarea tensiunii arteriale si refacerea volumului circulant, tratamentul poate fi reluat cu doza cea mai mica sau prin administrarea unei singure componente active a medicamentului.

Hipopkaliemia
Perindoprilul, in cazul in care este componenta a combinatiei, nu previne hipokaliemia initiala indusa de indapamida (risc crescut, in special in diabet zaharat sau insuficienta renala). De aceea, similar altor combinatii antihipertensive care contin diuretic – in timpul tratamentului cu Co-Prenessa trebuie monitorizata regulat potasemia.
Atentionari speciale privind excipientii cu efectpropriu ai medicamentului Lactoza
Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza , deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament .

Legate de perindopril

Tusea
In timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA poate aparea o tuse uscata, neproductiva, care se remite la intreruperea tratamentului. Cand apare acest semn, printre altele, trebuie luata in considerare si o etiologia iatrogena. Daca tratamentul cu inhibitor al ECA este indispensabil, trebuie luata in considerare continuarea tratamentului.

Riscul hipotensiunii arteriale bruste si/sau a insuficientei renale acute (in insuficienta cardiaca si la pacientii cu dezechilibru electrolitic si/sau hipovolemie)
La pacientii cu dezechilibru electrolitic si/sau hipovolemie (determinate, de exemplu, prin restrictii dietetice de sare, terapie diuretica anterioara, varsaturi profuze sau diaree), in stenoza arterei renale, la pacientii cu tensiune arteriala initiala scazuta, in insuficienta cardiaca congestiva, precum si la cei cu ciroza hepatica cu edeme si ascita, s-a observat prezenta unei stimulari pronuntate a sistemului renina-angiotensina-aldosteron. In aceste cazuri, administrarea de inhibitori ai ECA poate induce o scadere
brusca a tensiunii arteriale, cresterea valorilor creatininemiei, precum si insuficienta renala functionala – in special dupa administrarea dozei initiale si in primele 2 saptamani de tratament . Insuficienta renala poate aparea brusc (cu toate ca este mai putin frecventa) sau se poate dezvolta in cursul tratamentului. In aceste cazuri, se recomanda initierea tratamentului cu doze mici de perindopril, urmata de cresterea gradata a dozelor.

Copii si adolescenti
Nu exista suficienta experienta clinica privind eficacitatea si siguranta administrarii perindoprilului, in monoterapie sau in combinatie, la copii si adolescentii cu varsta sub 18 ani.

Varstnici
Inainte de initierea tratamentului, se recomanda evaluarea functiei renale si a potasemiei. Pentru evitarea hipotensiunii arteriale indusa de tratament , doza de perindopril trebuie ajustata in functie de modificarile tensiunii arteriale. Se recomanda o doza initiala mica, in special la pacientii cu depletie hidro-electrolitica.

Pacientii aterosclerotici
Cu toate ca riscul hipotensiunii arteriale exista la toti pacientii, se recomanda precautie speciala in caz de boala ischemica cardiaca si in tulburari cerebrovasculare. In aceste cazuri, initierea tratamentului se va face cu cea mai mica doza posibila.

Hipertensiune renovasculara
Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Totusi, inhibitori ai ECA pot fi utili la pacientii cu hipertensiune renovasculara in asteptarea interventiei chirurgicale sau la cei la care tratamentul chirugical nu este posibil. In cazul unei stenoze arteriale renale cunoscute sau suspectate, tratamentul va fi initiat in spital, cu doza mica si monitorizare continua a functiei renale si a potasemiei. O parte dintre acesti pacienti pot dezvolta insuficienta renala functionala, de obicei reversibila (la intreruperea tratamentului).

Alti pacienti cu risc
La pacientii cu insuficienta cardiaca severa (clasa NYHA IV) sau cu diabet zaharat insulino-dependent (asociat cu tendinta spontana la hiperkaliemie), initierea tratamentului trebuie efectuata sub supraveghere medicala atenta si cu doze scazute. La pacientii hipertensivi si la cei cu insuficienta coronariana (boala ischemica cardiaca), dupa initierea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este necesara intreruperea tratamentului cu beta-blocante.

Anemia
Anemia poate aparea la pacientii cu transplant renal sau cu hemodializa. Reducerea valorilor hemoglobinei este mai pronuntata la pacientii cu valori initiale mari. Acest efect nu depinde de doza , dar este, fara indoiala, bazat pe mecanismul inhibarii ECA.
Aceasta reducere usoara a valorii hemoglobinei apare in primele 6 luni de tratament cu inhibitor al ECA si ramane neschimbata. Valorile hemoglobinei revin la normal dupa intreruperea tratamentului. De regula, tratamentul poate continua, dar se recomanda monitorizarea regulata a parametrilor hematologici.

Interventii chirurgicale
Inhibitorii ECA pot produce hipotensiune arteriala in timpul anesteziei – in special, daca sunt administrati concomitent cu anestezice cu potential hipotensiv. Unde este posibil, se recomanda intreruperea administrarii de perindopril si a altor inhibitori ai ECA, cu 2 zile inaintea interventiei chirurgicale.

Stenoza aortica/cardiomiopatia hipertrofica
Inhibirorii ECA trebuie utilizati cu precautie in stenoza aortica si in cardiomiopatia hipertrofica cu debit cardiac scazut (obstructia camerei de expulzie a ventriculului stang).
Insuficienta hepatica
Rar utilizarea de inhibitori ai ECA a fost asociata cu aparitia unui sindrom care are ca prima manifestare icter colestatic si progreseaza spre necroza hepatica fulminanta si deces (uneori). Mecanismul acestui sindrom este necunoscut. La pacientii in tratament cu inhibitori ai ECA care dezvolta icter sau cresterea marcata a valorilor enzimelor hepatice, trebuie intrerupt tratamentul cu inhibitor al ECA si trebuie sa li se administreze un tratament adecvat de intrefinere (vezi pct. 4.8).

Hiperkaliemia
La unii pacienti tratafi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu perindopril, s-a observat o crestere a potasemiei. Pacientii cu risc de dezvoltare a hiperkaliemiei includ pe cei cu insuficienta renala, diabet zaharat necontrolat medicamentos sau pe cei in tratament cu diuretice care economisesc potasiu, ce utilizeaza suplimente cu potasiu sau substituenti de sare ce confin potasiu; de asemenea, pacienti in tratament cu alte medicamente asociate cu cresterea potasemiei (de exemplu, heparina ). Daca utilizarea concomitenta a acestor medicamente este necesara, se recomanda monitorizarea regulata a valorilor potasemiei. Medicamentul nu este de obicei recomandat in cazul prezenfei unor valori crescute ale potasemiei.

Legate de indapamida

Echilibrul hidro-electrolitic Valoarea natremiei:
Valoarea natremiei va fi determinata inaintea inifierii tratamentului, apoi monitorizata la intervale regulate. Toate diureticele pot produce hiponatremie , uneori cu consecinfe grave. Initial, scaderea valorilor sodiului poate fi asimptomatica. De aceea, este esentiala monitorizarea regulata si trebuie efectuata mai frecvent la varstnici si la pacientii cu ciroza hepatica (vezi pct. 4.8 si 4.9).

Valoarea potasemiei:
Scaderea potasiului pana la hipokaliemie reprezinta o reactie adversa principala a tiazidelor si a medicamentelor inrudite. La grupele de populafie cu risc mare, trebuie prevenita aparitia hipokaliemiei (<3,4 mmol/l), de exemplu, la varstnici si/sau persoane malnutrifie, ciroticii cu edeme si ascita, pacienti coronarieni si pacienticu insuficienta cardiaca -indiferent daca li se administreaza sau nu medicafie concomitenta.
La acesti pacienti, hipokaliemia creste toxicitatea cardiaca a glicozidelor digitalice si riscul aritmiilor. Pacientii cu interval QT prelungit prezinta, de asemenea, risc de aritmie, indiferent de etiologie (congenitala sau iatrogena). Hipokaliemia si bradicardia reprezinta factori predispozanfi pentru aparitia unor aritmii severe, potential letale, mai ales torsada varfurilor.
In primele 2 saptamani de tratament , precum si ulterior, se va monitoriza frecvent potasemia. La aparitia hipokaliemiei, aceasta va fi corectata terapeutic.

Calcemia:
Tiazidele si diureticele inrudite pot scadea excrefia urinara a calciului, cu cresterea usoara si tranzitorie a calcemiei. O crestere marcata a calcemiei poate indica prezenfa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. La acesti pacienti, tratamentul trebuie intrerupt si trebuie evaluata functia paratiroidiana.

Glicemia:
Monitorizarea glicemiei la diabetici este importanta, in special in prezenfa hipokaliemiei. Acid uric:
La pacientii cu hiperuricemie, frecventa atacurilor de guta poate creste.

Functia renala si diureticele:
Tiazidele si diureticele inrudite au eficacitate maxima numai la functie renala normala sau usor afectata (creatininemia mai mica decat aproximativ 25 mg/l, adica
<220 umol/l, la adult). La varstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate in functie de varsta, greutatea corporala si sex, utilizand formula Cockroft, dupa cum urmeaza: Clcr = (140 – varsta) x greutate corporala/0,814 x creatininemie
(varsta exprimata in ani, greutatea corporala in kilograme, iar creatininemia exprimata in umol/l).

Aceasta formula este valida pentru barbatii varstnici. La paciente, valoarea calculata folosind formula de mai sus, trebuie inmultita cu 0,85.

Hipovolemia, secundara pierderii de fluide si sodiu induse de diuretic la initierea tratamentului, duce la scaderea filtrarii glomerulare. Aceasta determina cresterea uremiei si creatininemiei. La pacientii cu functie renala normala, aceasta disfunctie renala tranzitorie nu are efecte nedorite, dar poate agrava o insuficienta renala preexistenta.

Atleti:
Atletii trebuie avertizati ca acest medicament contine o componenta activa care poate da reactii fals pozitive la testele antidoping.

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Interactiuni potentiate legate de perindopril si indapamida
Asocieri nerecomandate: Litiu
In timpul tratamentului concomitent cu litiu si inhibitori ai ECA, s-au raportat cresteri ireversibile ale litemiei si ale toxicitatii litiului. Utilizarea concomitenta de diuretice tiazidice cu inhibitori ai ECA cu litiu, poate creste suplimentar valorile litemiei si riscul toxicitatii litiului. Nu se recomanda utilizarea combinatiei de perindopril si indapamida, concomitent cu litiul, dar, daca administrarea concomitenta de inhibitor al ECA si litiu este necesara, se recomanda monitorizarea stricta a litemiei si ajustarea dozele de litiu (vezi pct. 4.4).

Asocieri care necesita precautii speciale:

Baclofen
Acest medicament poate creste efectul antihipertensiv. Trebuie monitorizata tensiunea arteriala si functia renala si, la nevoie, trebuie ajustata doza de antihipertensiv.

Antiinflamatoarele nesteriodiene (de uz sistemic); doze mari de acid acetilsalicilic: Aceste medicamente pot reduce efectele diuretice, natriuretice si antihipertensive la unii pacienti. La pacientii varstnici si la cei deshidratati, poate aparea insuficienta renala acuta. La acesti pacienti, se recomanda restabilirea echilibrului hidro-electrolitic si monitorizarea functiei renale.

Asocieri care necesita atentie:

Neurolepticele, antidepresivele (triciclice) de tip imipraminic:
Utilizarea concomitenta a acestor medicamente este asociata cu cresterea efectului antihipertensiv si a riscului de hipotensiune arteriala posturala.

Corticosteroizi, tetracosactid
Reducerea efectului antihipertensiv (corticosteroizii pot induce retentie de sodiu si apa).

Alte antihipertensive
Administrarea altor antihipertensive creste efectele hipotensive ale perindoprilului si indapamidei.
Interactiuni potentiale legate de perindopril
Asocieri nerecomandate:
Diureticele care economisesc potasiul (spironolactona , triamteren, in monoterapie sau in asociere), suplimente de potasiu si substituenti de sare care contin potasiu
Inhibitorii ECA pot atenua pierderea de potasiu indusa de diuretic. Diureticele ce economisesc potasiul, de exemplu spironolactona , triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu sau substituentii de sare ce confin potasiu pot determina cresteri semnificative ale valorilor potasemiei (cu potential letal). Daca utilizarea concomitenta este indicata, datorita hipokaliemiei documentate, diureticele trebuie utilizate cu precautie si necesita monitorizarea frecventa a potasemiei si a ECG .
Asocieri care necesita precautii speciale:
Antidiabeticele (insulina, antidiabetice orale de tip sulfonamidic)
Inhibitorii ECA (captopril si enalapril ) pot creste efectele de reducere a glicemiei ale insulinei si antidiabeticelor orale (derivate de sulfoniluree) prin ameliorarea tolerantei la glucoza si reducerea necesarului de insulina. Totusi, episoadele hipoglicemice sunt mai pufin frecvente.
Asocieri care necesita precautii:
Anestezice
Inhibitorii ECA pot creste efectele hipotensive ale anumitor anestezice.

Alopurinolul, medicamentele citotoxice sau imunodepresive, corticosteroizii (de uz sistemic) sau procainamida
Utilizarea concomitenta a acestor medicamente cu inhibitori ai ECA creste riscul leucopeniei.

Diuretice (tiazidice sau de ansa)
La inifierea tratamentului cu perindopril, un tratament anterior cu doze mari de diuretice poate determina hipovolemie si risc de hipotensiune arteriala.
Interactiunipotentiate legate de indapamida
Asocieri nerecomandate: Sultoprida
Cresterea riscului de aritmii ventriculare, in special torsada varfurilor (hipokaliemia favorizeaza aparitia acestor evenimente adverse) (vezi pct. 4.4).

Asocieri care necesita precautii speciale

Medicamente care induc torsada vdrfurilor
Datorita riscului hipokaliemiei, indapamida trebuie administrata cu precautie in asociere cu medicamente care pot induce torsada varfurilor, cum sunt :
– antiaritmice de clasa IA (chinidina, hidrochinidina, disopiramida);
– antiaritmice de clasa III (amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilium, sotalolul);
– unele neuroleptice (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina);
– benzamide (amisulprida, sulpirida, tiaprida);
– butirofenone (droperidol, haloperidol );
– alte neuroleptice (pimozida);
– alte substante, cum sunt bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina intravenos., halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina intravenos., metadona, astemizol, terfenadina.
Se recomanda prevenirea si corecfia valorilor mici ale potasemiei, la nevoie monitorizarea intervalului
QT.

Hipokaliemia iatrogena (amfotericina B intravenos, glucocorticoizi si mineralocorticoizi sistemici, tetracosactid, laxative stimulante):
Cresterea riscului de hipokaliemie (efect aditiv). Potasemia trebuie monitorizata si corectata cand este necesar. La pacientii in tratament cu glicozide digitalice, se recomanda precautie speciala.
Glicozide cardiace
Hipokaliemia poate creste efectul toxic al glicozidelor cardiace. Se recomanda monitorizarea valorilor plasmatice ale potasiului si a ECG si daca este necesar, tratamentul va fi reconsiderat.

Asocieri care necesita precautii:

Metformina
Insuficienta renala functionala produsa de diuretice (in special de diureticele de ansa) determina un risc crescut de aparitie a acidoze lactice indusa de metformina. Tratamentul cu metformina trebuie evitat cand valorile creatininemiei depasesc 15 mg/l (135 umol/l) la barbati si 12 mg/l (110 umol/l) la femei.

Substante de contrast iodate
In prezenta deshidratarii induse de diuretic, apare un risc crescut de insuficienta renala acuta, in special la utilizarea unor doze mari de substante de contrast iodate. Inainte de administrarea substantelor de contrast iodate, pacientul trebuie rehidratat.

Saruri de calciu
Risc de hipercalcemie , datorat scaderii eliminarii urinare de calciu.

Ciclosporina
Creatininemia poate creste fara modificarea concentratiei plasmatice a ciclosporinei, chiar in absenta depletiei de sodiu /apa.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Co-Prenessa este contraindicata in timpul sarcinii si alaptarii.

Sarcina
Co-Prenessa este contraindicata in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). In caz de diagnosticare sau de planificare a sarcinii, trebuie initiat un tratament alternativ, cat se poate de repede. Se cunoaste faptul ca, la om , expunerea prelungita la inhibitori ai ECA in timpul trimestrelor doi si trei de sarcina induce fetotoxicitate (scaderea functiei renale, oligohidroamnios, intarzierea osificarii craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie) (vezi pct.
5.3).
Expunerea prelungita la tiazide in timpul trimestrului trei de sarcina poate reduce volumul plasmatic matern, precum si debitul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate produce ischemie feto-placentara si intarzierea cresterii. In plus, in cazul expunerii la medicament in preajma nasterii, la nou-nascuti au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie si trombocitopenie .
Daca expunerea la Co-Prenessa s-a efectuat din trimestrul doi de sarcina, se recomanda verificarea ecografica a functiei renale si a stadiului osificarii craniului.

Alaptarea
Co-Prenessa este contraindicata in timpul alaptarii.
Nu se stie daca perindoprilul se excreta in laptele matern.
Indapamida este excretata in laptele matern uman. Indapamida este inrudita cu diureticele tiazidice, care au fost asociate, in cazul utilizarii in timpul alaptarii, cu scaderea sau chiar intreruperea lactatiei. Poate aparea hipersensibilitate la sulfonamide , hipokaliemie si icter nuclear.
Deoarece la ambele componente pot aparea reactii adverse grave la sugarii alaptati, trebuie intrerupta fie alaptarea, fie tratamentul, in functie de beneficiul tratamentului pentru mama.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Efecte legate de perindopril, indapamida si combinatia acestora
Niciuna dintre aceste substante active nu afecteaza starea de alerta – nici in administrare individuala, nici in combinatie. Totusi, la unii pacienti pot aparea reactii individuale legate de reducerea tensiunii arteriale, in special la initierea tratamentului sau in tratamentul combinat cu alte antihipertensive. Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje poate fi afectata.

 4.8 Reactii adverse

Perindoprilul inhiba sistemul renina-angiotensina-aldosteron si diminua pierderea potasiului produsa de indapamida. In studiile clinice, hipokaliemia (potasemie <3,4 mmol/l) a fost observata la 2% – 4% dintre pacientii in tratament cu combinatia perindopril/indapamida in doza de 2 mg/0,625 mg, respectiv de, 4 mg/1,25 mg.
Reactiile adverse care pot aparea in cursul tratamentului cu combinatia perindopril/indapamida se
clasifica in urmatoarele grupe, in functie de frecventa:
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100 si <1/10)
Mai putin frecvente (>1/1 000 si <1/100)
Rare (>1/10 000 si <1/1 000)
Foarte rare (<1/10 000),cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele existente)

Investigati diagnostice
Scaderea potasemiei cu hipopkaliemie severa la unele grupe de risc (vezi pct. 4.4). Hiponatremie cu hipovolemie, deshidratare si hipotensiune arteriala posturala. Cresterea uricemiei si glicemiei in timpul tratamentului.
Crestere usoara a uremiei si creatininemiei, reversibile la intreruperea tratamentului. Cresterea este mai frecventa in caz de stenoza a arterei renale si in hipertensiunea arteriala tratata cu diuretice. Hiperkaliemia (de obicei tranzitorie).

Rare:
– hipercalcemie .

Tulburari hematologice si limfatice: Foarte rare:
– trombocitopenie , leucopenie, agranulocitoza, anemia aplastica, anemia hemolitica;
– anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportata in timpul tratamentului cu inhibitor al ECA (mai frecvent la pacientii cu transplant renal sau hemodializati).

Tulburari ale sistemului nervos: Mai putin frecvente:
– cefalee, astenie, ameteli, fluctuatii ale dispozitiei si/sau tulburari ale somnului, parestezii.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale: Frecvente:
– tuse seaca, neproductiva, obisnuita in timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA, ce dispare spontan la intreruperea tratamentului. La aparitia tusei, trebuie luata in considerare si etiologia iatrogena.

Tulburari gastro-intestinale: Frecvente:
– constipatie, uscaciunea gurii, greata , dureri epigastrice, anorexie, dureri abdominale, disgeuzie.
Foarte rare:
– pancreatita;
– encefalopatia hepatica poate aparea la pacientii cu leziuni hepatice (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat : Mai putin frecvente:
– reactiile de hipersensibilitate pot aparea la pacientii predispusi la reactii alergice si manifestari astmatice;
– erupfii cutanate tranzitorii maculopapulare, purpura, agravarea posibila a lupusului eritematos acut diseminat preexistent;
– erupfii cutanate tranzitorii. Foarte rare:
– edem angioneurotic (edem Quincke) (vezi pct. 4.4).

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Mai pufin frecvente:
– crampe musculare.

Tulburari vasculare: Mai pufin frecvente:
– hipotensiune arteriala (posturala sau nedeterminata de postura) (vezi pct. 4.4). 4.9 Supradozaj
Manifestarea cea mai obisnuita a supradozajului este hipotensiunea arteriala. In plus, pot aparea greafa, varsaturi, crampe musculare, ameteli, somnolenta, confuzie mentala, oligurie cu evolufie spre anurie (datorita hipovolemiei). Pot aparea tulburari ale echilibrului electrolitic si ale volumului circulant (hiponatremie si hipokaliemie ).

Tratament: lavaj gastric si/sau administrare de carbune activat, impreuna cu refacerea echilibrului hidro-electrolitic. Daca apare hipotensiune arteriala marcata, pacientul trebuie plasat in supinafie, cu capul mai jos decat restul corpului si trebuie sa se administreze o perfuzie cu solufie salina izotona sau alte metode de refacere a volumului circulant. Perindoprilatul poate fi indepartat prin dializa (vezi pct.
5.2).

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: perindopril si diuretice, codul ATC: C09BA04.
Co-Prenessa este o combinatie de sare de perindopril terf-butilamina, inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei si indapamida, un diuretic clorosulfamoil. Proprietatile farmacologice ale combinatiei deriva din cele ale fiecarei componente in parte, in completarea celor derivate din actiunea sinergica a ambelor substante active din combinatie.

 5.2 Mecanism de actiune farmacologica

Legat de Co-Prenessa
Co-Prenessa produce efecte antihipertensive aditive sinergice prin cele doua componente.

Legat de perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) care converteste angiotensina I in angiotensina II, cu proprietati vasoconstrictoare. Inhibarea ECA reduce valorile plasmatice de angiotensina II si astfel creste activitatea reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ asupra eliberarii reninei) si diminua secretia de aldosteron. Aceasta actiune determina reducerea rezistenfei periferice totale, cu actiune preferenfiala asupra patului vascular din muschi si rinichi, fara retenfie suplimentara de sodiu si apa sau tahicardie reflexa, in tratamentului de lunga durata.
Deoarece ECA inactiveaza bradikinina, inhibarea ECA determina, de asemenea, si cresterea activitafii sistemelor kininice-kalicreinice circulante si locale (si astfel activeaza sistemul prostaglandinic). Este posibil ca acest mecanism sa contribuie la actiunea hipotensoare a inhibitorilor ECA si, partial, la aparitia unor reactii adverse (de exemplu, tusea).
Actiunea antihipertensiva a perindoprilului se manifesta si la pacientii cu concentratii mici sau normale de renina.
Perindoprilul actioneaza prin metabolitul sau activ, perindoprilatul. Ceilalfi metabolifi sunt inactivi. Perindoprilul reduce munca inimii prin:
– efect vasodilator venos, determinat probabil de modificarile metabolismului prostaglandinelor, rezultand reducerea presarcinii;
– reducerea rezistenfei periferice totale, rezultand reducerea postsarcinii.

Studiile efectuate la pacientii cu insuficienta cardiaca au aratat:
– o reducere a presiunilor de umplere ventriculara stanga si dreapta;
– o reducere a rezistenfei vasculare periferice totale;
– o crestere a debitului cardiac si ameliorarea indicelui cardiac;
– o crestere a fluxului sanguin regional muscular. Testele de efort arata, de asemenea, ameliorari.

Legat de indapamida
Indapamida este un derivat de sulfonamida cu un inel indol, inrudit farmacologic cu diureticele tiazidice. Indapamida inhiba reabsorbtia de sodiu din segmentul cortical de dilufie. Creste excrefia urinara de sodiu si cloruri si, intr-o masura mai mica, excrefia de potasiu si magneziu , in acest mod crescand debitul de urina si actiunea antihipertensiva.

Caracteristicile actiunii antihipertensive
Legate de Co-Prenessa
La pacientii hipertensivi, indiferent de varsta, medicamentul exercita un efect antihipertensiv dependent de doza asupra tensiunii arteriale sistolice si diastolice, in ortostatism sau supinafie. Efectul antihipertensiv dureaza 24 ore. Controlul reducerii tensiunii arteriale se obtine in mai pufin de o luna si fara tahifilaxie; intreruperea tratamentului nu determina efect de rebound. In studiile clinice, administrarea concomitenta de perindopril si indapamida a produs efect antihipertensiv cu caracter sinergic, in relafie cu fiecare substanta administrata in monoterapie.
Efectele unei doze mici de perindopril si indapamida asupra morbiditafii cardiovasculare si mortalitafii nu au fost studiate.

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ a evaluat ecocardiografic efectul combinatiei perindopril/indapamida asupra hipertrofiei ventriculare stangi (HVS) comparativ cu enalapril in monoterapie.
In PICXEL, pacientii hipertensivi cu HVS [exprimata prin indicele masei ventriculare stangi (IMVS) > 120 g/m2 la barbafi si > 100 g/m2 la femei] au fost distribuifi randomizat fie pe perindopril 2 mg/indapamida 0,625 mg sau pe enalapril 10 mg, o data pe zi, timp de un an. Doza a fost adaptata conform valorilor tensiunii arteriale, pana la perindopril 8 mg si indapamida 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o data pe zi. Numai 34% dintre subiecfi au ramas in tratament cu perindopril 2 mg/indapamida 0,625 mg (comparativ cu 20% cu enalapril 10 mg).
La sfarsitul tratamentului, IMVS a scazut semnificativ mai mult la grupul tratat cu perindopril/indapamida (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m2) la tofi pacientii randomizati. Diferenta medie dintre grupuri in modificarea IMVS a fost de -8,3 [II 95% (-11,5-5,0), p < 0,0001].
Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins la doze mai mari de perindopril/indapamida decat cele aprobate pentru Prelectal si BiPrelectal.
Referitor la tensiunea arteriala, diferenta medie estimata intre grupurile din populafia distribuita randomizat a fost de -5,8 mmHg (II 95% (-7,9,-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arteriala sistolica si -2,3 mmHg [II 95% (-3,6,-0,9), p = 0,0004] pentru tensiunea arteriala diastolica, in favoarea grupului perindopril/indapamida.

Legate de perindopril
Perindoprilul este activ in toate gradele de hipertensiune arteriala (usoara, moderata si severa). Reducerea tensiunii arteriale sistolice si diastolice este observata atat in pozifie sezand, cat si in ortostatism. Activitatea antihipertensiva dupa administrarea unei doze unice este maxima in intervalul 4 – 6 ore dupa administrare si este menfinuta timp de 24 ore. Gradul de inhibare ECA este de
aproximativ 80% din valoarea maxima, chiar si dupa 24 ore. La pacientii care raspund la tratament , controlul tensiunii arteriale este atins in decurs de o luna de tratament si persista fara aparitia tahifilaxiei.

Intreruperea tratamentului nu are un efect de rebound al hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are proprietati vasodilatatoare si reface elasticitatea arterelor mari, corecteaza modificarile histomorfometrice din arteriole de rezistenta si reduce hipertrofia ventriculara stanga. Daca este necesar, introducerea unui diuretic tiazidic duce la un efect aditiv sinergic. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic tiazidic scade riscul hipokaliemiei asociata utilizarii in monoterapie a diureticului.

Legate de indapamida
Indapamida, in monoterapie, prezinta un efect antihipertensiv care dureaza 24 ore. Efectul apare la doze la care proprietatile diuretice sunt minime.
Actiunea antihipertensiva este proportionala cu ameliorarea compliantei arteriale si cu reducerea rezistentei vasculare totale si arteriolare periferice. Indapamida reduce hipertrofia ventriculara stanga. La depasirea dozei de diuretic tiazidic sau a unui diuretic inrudit cu tiazidele, efectul antihipertensiv atinge un platou, in timp ce reactiile adverse continua sa creasca. Daca tratamentul nu este eficace, dozele nu trebuie crescute.
In plus, s-a demonstrat ca, pe termen scurt, mediu si lung, la pacientii hipertensivi, indapamida:
– nu prezinta efecte asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL -colesterol si HDL-colesterol;
– nu prezinta efecte asupra metabolismului hidrocarbonatilor, nici la diabeticii hipertensivi. 5.2 Proprietati farmacocinetice
Legate de to Co-Prenessa
Co-administrarea de perindopril si indapamida nu modifica proprietatile lor farmacocinetice in comparatie cu administrarea acestora separata, in monoterapie.

Legate de perindopril
Dupa administrarea orala, absorbtia perindoprilului este rapida, iar concentratia maxima plasmatica este atinsa in decurs de 1 ora. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al perindoprilului este de 1 ora.
Perindopril este un pro-medicament . Douazeci si sapte la suta din doza administrata se regaseste in plasma sub forma de metabolit activ, perindoprilat. Pe langa perindoprilatul activ, perindoprilul mai are alti 5 metaboliti, inactivi. Concentratia maxima plasmatica de perindoprilat este atinsa in decurs de 3 – 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade transformarea in perindoprilat, deci si biodisponibilitatea, perindopril tert-butilamina trebuie administrat oral , in doza unica, dimineata, inainte de micul dejun. S-a demonstrat existenta unei relatii liniare intre doza de perindopril si expunerea plasmatica. Volumul de distributie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice este de 20%, in principal de enzima de conversie a angiotensinei si este dependenta de concentratie .
Perindoprilatul este eliminat prin urina , iar timpul terminal de injumatatire plasmatica al fractiunii
libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea starii de echilibru in decurs de 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este scazuta la varstnici si la pacientii cu insuficienta cardiaca sau renala.
In insuficienta renala este necesara ajustarea dozelor in functie de gradul insuficientei (clearance -ul
creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului in dializa este de 70 ml /min.
Cinetica perindoprilului este modificata la pacientii cu ciroza: clearance -ul hepatic al produsului netransformat este redus la jumatate. Totusi, cantitatea de perindoprilat formata nu scade, de aceea nu este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Legate de indapamida
Indapamida este rapid si complet absorbita din tractul digestiv.
Concentratia plasmatica maxima este atinsa la om in aproximativ o ora dupa administrarea orala a medicamentului. Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.
Timpul de injumatatire prin eliminare este intre 14 si 24 ore (in medie 18 ore). Administrarea unor doze repetate nu produce acumulare. Eliminarea se face in principal prin urina (70 % din doza ) si fecale (22 %) sub forma unor metabolifi inactivi. La pacientii cu insuficienta renala, farmacocinetica este nemodificata.

 5.3 Date preclinice de siguranta

Combinatia de perindopril si indapamida prezinta o toxicitate usor crescuta fata de cea a componentelor individuale. Manifestarile renale nu par a fi potentate la sobolan. Totusi, combinatia produce toxicitate gastro-intestinala la caine si efectele toxice asupra mamei par mai mari la femela de sobolan (comparativ cu perindoprilul in monoterapie).

Cu toate acestea, aceste reactii adverse apar la doze corespunzatoare unor limite superioare de siguranta foarte mari in comparafie cu dozele terapeutice utilizate.

Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril si indapamida nu demonstreaza existenfa unui potential genotoxic, carcinogenic sau teratogen .

 6 PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Celuloza microcristalina Lactoza monohidrat Hidrogenocarbonat de sodiu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

 6.4 Precautii speciale de pastrare

A se pastra la temperaturi sub 30°C, in ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Cutii cu blistere (PVC-PE-PVDC/Al) a 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 sau 100 comprimate. Cutii cu blistere (OPA-Al-PVC/Al) a 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 sau 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fara cerinte speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

KRKA Polska Sp. z o.o.,
Rownolegla 5, 02-235 Warsaw, Polonia