Indicatii: Copegus este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice de tip C si trebuie utilizat numai ca parte a regimului combinat cu peginterferon alfa-2a sau cu interferon alfa-2a.

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare comprimat filmat contine ribavirina 200 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimat filmat

Comprimate filmate plate, ovale, de culoare roz deschis, marcate pe una din fete cu „PJB”s.i „200″ si pe cealalta fata cu „ROCHE”.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Copegus este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice de tip C . i trebuie utilizat numai ca parte a regimului combinat cu peginterferon alfa-2a sau cu interferon alfa-2a. Copegus nu trebuie utilizat in monoterapie.

Asocierea Copegus cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a este indicata la pacienti adulti, la care testul pentru determinarea valorilor plasmatice ale ARN -VHC este pozitiv, inclusiv la pacientii cu ciroza compensata (vezi pct. 4.4). Asocierea cu peginterferon alfa-2a este, de asemeni indicata la pacientii infectati concomitent cu HIV , clinic stabili, inclusiv pacientii cu ciroza compensata (vezi pct. 4.3). Regimurile combinate sunt indicate la pacientii care nu au fost tratati anterior, precum si la pacientii care au raspuns anterior la tratamentul cu interferon alfa . si care, ulterior, au avut recaderi dupa ce tratamentul a fost intrerupt.

A se vedea Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru peginterferon alfa-2a sau interferon alfa -2a referitor la informatiile de prescriere pentru fiecare dintre aceste medicamente.

 4.2 Doze si mod de administrare

Tratamentul trebuie initiat si monitorizat de catre un medic cu experienta in tratarea hepatitelor cronice de tip C.

Modul de administrare
Copegus comprimate filmate se administreaza oral , divizat in doua prize, concomitent cu ingestia de alimente (dimineata si seara). Datorita potentialului teratogen al ribavirinei, comprimatele filmate nu trebuie sparte sau mestecate.

Doze

Copegus este utilizat in asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a. Doza exacta si durata tratamentului depind de tipul de interferon utilizat.

A se vedea RCP-ul pentru peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a referitor la informafii suplimentare despre doze si durata tratamentului, in cazul in care Copegus este utilizat in asociere cu oricare dintre aceste medicamente.

Dozele in asociere cu peginterferon alfa-2a:

Dozele recomandate
Doza de Copegus recomandata in asociere cu peginterferon alfa-2a, solufie injectabila depinde de genotipul viral si de greutatea pacientului (vezi Tabelul 1).

Durata tratamentului
Durata tratamentului combinat cu peginterferon alfa-2a depinde de genotipul viral. La pacientii infectafi cu VHC genotipul 1, care au ARN VHC detectabil in saptamana 4, indiferent de incarcatura virala anterioara tratamentului, trebuie sa se administreze tratamentul timp de 48 saptamani. Durata tratamentului de 24 saptamani poate fi luata in considerare la pacientii infectafi cu
– genotip 1 cu incarcatura virala initiala mica (LVL) (<800,000 Ul/ml ) sau
– genotip 4
la care testul de detectare a ARN -VHC se negativeaza in saptamana 4 de tratament si ramane negativ pentru ARN -VHC in saptamana 24. Indiferent de caz, o durata totala a tratamentului de 24 saptamani poate fi asociata cu un risc crescut de recadere comparativ cu o durata a tratamentului de 48 saptamani (vezi pct. 5.1). La acesti pacienti, toleranta la terapia combinata si factorii de prognostic adifionali, cum ar fi gradul de fibroza, trebuie luafi in considerare cand se stabileste durata tratamentului. La pacientii cu genotip 1, care prezinta initial incarcatura virala mare (HVL) (>800,000 Ul/ml ) si la care testul de detectare a ARN -VHC se negativeaza in saptamana 4 de tratament si ramane negativ pentru ARN -VHC in saptamana 24, scurtarea duratei tratamentului se va face cu cat mai multa precautie, deoarece datele disponibile limitate sugereaza ca poate influenta semnificativ negativ raspunsul viral sustinut.

La pacientii infectafi cu VHC genotipul 2/3, indiferent de incarcatura virala anterioara tratamentului, trebuie sa se administreze tratamentul timp de 24 saptamani (Tabelul 1).
Pentru pacientii infectafi cu VHC genotip 5 sau 6, datele disponibile sunt limitate; ca urmare, este recomandat tratamentul asociat cu 1000/1200 mg ribavirina pentru o durata de 48 saptamani.
Infectie concomitenta HIV -VHC
Doza recomandata de Copegus in asociere cu peginterferon alfa-2a 180 micrograme o data pe saptamana, este de 800 miligrame zilnic timp de 48 saptamani, indiferent de genotip. Nu au fost studiate siguranta . i eficacitatea terapiei combinate cu doze de ribavirina mai mari de 800 miligrame zilnic sau o durata a terapiei mai mica de 48 saptamani

Predictibilitatea raspunsului sau a lipsei de raspuns la tratament
Raspunsul virusologic precoce in saptamana 12, definit ca descre. terea incarcaturii virale cu 2 log sau valori nedetectabile de ARN -VHC, s-a dovedit a fi un factor predictiv pentru obtinerea unui raspuns sustinut

O valoare predictiva negativa similara a fost observata la pacientii cu infectie concomitenta HIV -VHC tratati cu peginterferon alfa-2a in monoterapie sau in asociere cu ribavirina [100% (130/130), respectiv 98%` (83/85)]. Valori predictive pozitive de 45% (50/110) si de 70% (59/84) au fost observate pentru genotipul 1 . i genotipul 2/3 la pacientii cu infectie concomitenta HIV -VHC la care s-a administrat terapie combinata.
Dozele in asociere cu interferon alfa-2a:

Dozele recomandate
Doza de Copegus recomandata in asociere cu interferon alfa-2a solufie injectabila depinde de greutatea pacientului (vezi Tabelul 3).

Durata tratamentului:
Pe baza rezultatelor studiilor clinice se recomanda ca pacientii sa fie tratati obligatoriu cu tratamentul combinat cu interferon alfa-2a, timp de cel pufin sase luni. La pacientii cu infecfii VHC genotip 1, trebuie sa se administreze tratament combinat, timp de 48 saptamani. La pacientii infectafi cu VHC cu alte genotipuri, decizia de a prelungi tratamentul la 48 de saptamani trebuie sa se bazeze pe alti factori de prognostic (cum sunt incarcatura virala la momentul inceperii terapiei, sexul masculin, varsta peste 40 ani si dovezi de fibroza in punti).

Modificari de doze pentru reactii adverse

A se vedea Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a pentru informafii suplimentare asupra ajustarii dozelor si a intreruperii tratamentului pentru fiecare dintre aceste medicamente.

Daca in timpul tratamentului cu Copegus si peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a apar reactii adverse severe sau anomalii ale rezultatelor testelor de laborator, trebuie modificate dozele fiecarui medicament , pana la disparifia reactiilor adverse. In cursul studiilor clinice, au fost elaborate recomandari de modificare a dozelor (vezi Recomandari de modificare a dozelor pentru tratamentul anemiei determinate de terapie , Tabelul 4).
Daca intoleranta persista dupa ajustarea dozelor, poate fi necesara intreruperea tratamentului cu Copegus sau a tratamentului cu Copegus si peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a.

Grupe speciale de populatie Utilizarea in insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala, schemele terapeutice recomandate de ribavirina (ajustate in functie de greutate pana la 75 kg) au determinat o crestere substantiala a concentratiilor plasmatice ale ribavirinei. La pacientii cu creatininemie > 2 mg/dl sau cu clearance plasmatic al creatininei < 50 ml /min, care sunt sau nu hemodializafi, nu exista date suficiente cu privire la siguranta si eficacitatea ribavirinei, pentru a susfine recomandarile de ajustare a dozelor. De aceea, la acesti pacienti, utilizarea ribavirinei este recomandata numai daca este absolut necesar. Tratamentul trebuie inceput sau continuat (daca insuficienta renala a aparut in timpul terapiei) cu prudenfa si este necesara monitorizarea atenta a hemoglobinemiei, precum si masuri de corectare care trebuie implementate in cursul terapiei, daca este necesar (vezi pct. 4.4 si pct 5.2).

Utilizarea in insuficienta hepatica
Functia hepatica nu influenteaza farmacocinetica ribavirinei. (vezi pct 5.2). De aceea, la pacientii cu insuficienta hepatica, nu este necesara nici o ajustare a dozelor Copegus. La pacientii cu ciroza decompensata sau cu alte forme de insuficienta hepatica severa, utilizarea peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a este contraindicata.

Utilizarea la pacienti cu varsta peste 65 ani
La varstnici, nu s-a dovedit existenfa nici unui efect semnificativ asupra farmacocineticii ribavirinei. Cu toate acestea, ca si la pacientii tineri, functia renala trebuie evaluata inaintea administrarii Copegus.

Utilizarea la pacientii cu varsta sub 18 ani
Tratamentul cu Copegus nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti (<18 ani) datorita insuficientei datelor privind siguranta si eficacitatea in asociere cu peginterferon alfa-2a si interferon alfa-2a.

 4.3. Contraindicatii

A se vedea informafiile privitoare la indicafiile terapeutice ale peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a pentru contraindicafiile legate de administrarea fiecaruia dintre cele doua medicamente.
– hipersensibilitate la ribavirina sau la oricare dintre excipienti.
– femei gravide(vezi pct 4.4). Tratamentul cu Copegus nu trebuie inceput, pana cand nu se obtine un test de sarcina negativ imediat inainte de inifierea terapiei.
– femei care alapteaza (vezi pct 4.7).

– afecfiuni cardiace severe pre-existente, inclusiv afecfiuni cardiace instabile sau necontrolate terapeutic in ultimele 6 luni.
– disfunctii hepatice severe sau ciroza hepatica decompensata.
– hemoglobinopatii (de exemplu, talasemie, siclemie).
– inifierea tratamentului cu peginterferon alfa-2a este contraindicata la pacientii cu infecfie concomitenta HIV -VHC cu ciroza si scor Child-Pugh >6 (a se vedea in RCP peginterferon alfa-2a evaluarea Child-Pugh).

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare Sistem nervos central (SNC) si tulburari psihice:

La unii pacienti s-au observat reactii severe la nivelul SNC, in special depresie , idei suicidare si tentativa de suicid, in timpul tratamentului combinat Copegus si peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a, si chiar dupa intreruperea tratamentului, in principal in perioada de urmarire de 6 luni. In cazul administrarii de alfa interferoni au fost observate si alte reactii la nivelul SNC, incluzand comportament agresiv (uneori orientat catre cei din jur), confuzie si alterarea starii mintale. Pacientii trebuie atent monitorizafi pentru orice semne si simptome de tulburari psihice. Daca apar astfel desimptome, gravitatea potentiala a acestor reactii adverse trebuie avuta in vedere de medicul care prescrie medicamentul si trebuie luata in considerare necesitatea abordarii terapeutice adecvate. Daca
simptomele psihice persista, se inrautafesc sau se identifica ideafia suicidara, este recomandata intreruperea tratamentului cu Copegus si peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a si monitorizarea pacientului, cu interventie psihiatrica, daca este cazul.

Pacientii cu afectiunipsihice existente sau antecedente de afectiunipsihice: Daca tratamentul cu Copegus in asociere cu peginterferon alfa-2a este considerat necesar la pacientii cu afecfiuni psihice existente sau antecedente de afecfiuni psihice, tratamentul trebuie initiat numai dupa stabilirea unui diagnostic si a unei abordari terapeutice individualizate, adecvate afecfiunii psihice.

A se vedea informafiile privitoare la indicafiile terapeutice ale peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a pentru atentionari si precautii speciale suplimentare pentru fiecare dintre aceste medicamente.

Tuturor pacientilor inclusi in studiile privind hepatita cronica tip C li s-a efectuat biopsie hepatica inainte de includere, dar in anumite cazuri (de exemplu, pacienti cu genotip 2 sau 3) este posibila inceperea tratamentului fara confirmare histologica. Trebuie consultate recomandarile terapeutice in vigoare pentru a decide daca este necesara efectuarea biopsiei inainte de inceperea tratamentului.

La pacientii cu valori normale ale ALT , progresia fibrozei se produce, in medie, cu o rata mai scazuta decat la pacientii cu valori crescute ale ALT . Acest aspect trebuie luat in considerare in asociere cu alti factori, cum ar fi genotipul VHC, varsta, manifestari extrahepatice, risc de transmitere, etc. care pot influenta decizia de a initia sau nu tratamentul.

Teratogenitate:
vezi pct 4.6

Sarcina si alaptarea.
Inainte de inceperea terapiei cu ribavirina, medicul trebuie sa informeze pacientul asupra riscului teratogen al ribavirinei, despre necesitatea contracepfiei eficace si continue, asupra posibilitafii ca metodele de contracepfie sa esueze si asupra posibilelor consecinte ale aparitiei unei sarcini in timpul terapiei cu ribavirina. Pentru monitorizarea de laborator a sarcinii vezi Teste de laborator.

Carcinogenitate:
In unele studii in vitro si in vivo asupra genotoxicitafii, ribavirina s-a dovedit a fi mutagena. Nu poate fi exclus un potential efect carcinogen al ribavirinei (vezi pct 5.3).

Hemoliza si aparatul cardiovascular:
La pana la 15% dintre pacientii tratati cu Copegus in doze de 1000-1200 mg ribavirina timp de 48 saptamani in asociere cu peginterferon alfa-2a si pana la 19% dintre pacientii tratati cu interferon alfa-2a s-a observat o scadere a valorii hemoglobinei la < 10g/dl.
Atunci cand Copegus in doze de 800 mg ribavirina a fost administrat concomitent cu peginterferon alfa-2a timp de 24 saptamani, 3% dintre pacienti au prezentat o scadere a valorii hemoglobinei la < 10g/dl. Riscul dezvoltarii anemiei este mai mare la femei. Desi ribavirina nu are efecte directe cardiovasculare, anemia asociata administrarii Copegus poate determina deteriorarea functiei cardiace sau exacerbarea simptomelor afecfiunilor coronariene sau ambele. De aceea, la pacientii cu afecfiuni cardiace preexistente, Copegus trebuie administrat cu prudenfa. Functia cardiaca trebuie evaluata inainte de inceperea tratamentului si monitorizata clinic in timpul terapiei; daca apar modificari, terapia trebuie intrerupta (vezi pct 4.2). Pacientii cu antecedente de insuficienta cardiaca congestiva, infarct miocardic si/sau afecfiuni cardiace anterioare sau curente trebuie monitorizafi cu atentie. Se recomanda ca la pacientii cu afecfiuni cardiace preexistente sa se efectueze electrocardiograme inainte si in timpul tratamentului. Aritmiile cardiace (in special cele supraventriculare) raspund, de obicei, la tratamentul convenfional, dar pot necesita intreruperea tratamentului.

Hipersensibilitate acuta:
Daca apare o reactie de hipersensibilitate acuta (de exemplu, urticarie, angioedem, bronhoconstricfie, anafilaxie), tratamentul cu Copegus trebuie interupt imediat si trebuie initiat tratament adecvat. Nu este necesara intreruperea tratamentului daca apare erupfie cutanata tranzitorie.
Functia hepatica:
La pacientii la care apare decompensare hepatica in timpul tratamentului, administrarea tratamentului combinat Copegus – interferon alfa-2a sau peginterferon alfa-2a trebuie intrerupta. Tratamentul trebuie intrerupt atunci cand cre. terea valorilor ALT este progresiva si semnificativa clinic, desi dozele au fost reduse sau atunci cand este insotita de cre. terea bilirubinei directe.

Insuficienta renala:
La pacientii cu insuficienta renala, farmacocinetica ribavirinei este modificata datorita scaderii clearance -ului aparent la ace. ti pacienti (vezi pct. 5.2). De aceea, se recomanda ca functia renala sa fie evaluata la toti pacientii inainte de initierea terapiei cu Copegus, de preferat prin masurarea clearance -ului plasmatic al creatininei la pacientul respectiv. La pacientii cu creatininemia > 2 mg/dl sau cu clearance -ul plasmatic al creatininei < 50 ml /min, s-a observat o crestere substantiala a concentratiilor plasmatice ale ribavirinei, in cazul utilizarii schemelor terapeutice recomandate. La ace. ti pacienti, nu exista date suficiente despre siguranta si eficacitatea Copegus pentru a sustine ajustarea dozelor. La astfel de pacienti, hemodializati sau nu, nu trebuie initiata terapia cu Copegus sau nu trebuie continuata (daca insuficienta renala apare in cursul terapiei), decat daca este absolut necesar. Este necesara prudenta. In timpul tratamentului, valoarea hemoglobinei trebuie monitorizata atent si, daca este necesar, trebuie luate masuri corectoare (vezi pct. 4.2 si pct. 5.2).
Modificari oculare
Similar altor interferoni, in timpul tratamentului cu peginterferon alfa-2a s-au raportat cazuri rare de retinopatie, incluzand hemoragii retiniene, pete cu aspect de vata, edem papilar, neuropatie optica . i obstructie de artera sau vena retiniana, care pot determina pierderea vederii. Toti pacientii trebuie sa fie examinati initial oftalmologic. Orice pacient care acuza scaderea sau pierderea vederii trebuie supus unei examinari oftalmologice prompte si complete. Pacientii cu tulburari oftalmologice preexistente (de exemplu: retinopatie diabetica sau hipertensiva) trebuie examinati oftalmologic periodic in timpul tratamentului asociat cu peginterferon alfa-2a. Tratamentul asociat cu peginterferon alfa-2a trebuie intrerupt la pacientii la care apar tulburari oculare noi sau la care se agraveaza tulburarile oculare.

Infectie concomitenta HIV /VHC:
A se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele antiretrovirale care trebuie administrate in acelasi timp cu terapia pentru VHC, pentru atentionari si managementul toxicitatii specifice fiecarui medicament si pentru potentialul de a se suprapune peste toxicitatea peginterferon alfa-2a cu sau fara ribavirina. In studiul NR15961, la pacientii tratati concomitent cu stavudina si interferon, cu sau fara ribavirina, incidenta pancreatitei . i/sau a acidozei lactice a fost de 3% (12/398).

Pacientii cu hepatita cronica virala de tip C infectati concomitent cu HIV . i la care se administreaza Terapie anti-retrovirala cu activitate intensa (HAART) pot prezenta un risc crescut de aparitie a reactiilor adverse grave (de exemplu, acidoza lactica, neuropatie periferica, pancreatita).

Pacientii cuinfectatie concomitenta care au ciroza avansata si urmeaza terapie HAART pot prezenta, de asemenea, un risc crescut de decompensare hepatica si posibil de deces daca sunt tratati cu ribavirina in asociere cu interferoni. Variabilele initiale la pacientii cirotici cuinfectatie concomitenta care pot fi asociate cu decompensare hepatica includ: bilirubina serica crescuta, hemoglobina scazuta, fosfataza alcalina crescuta sau numar scazut de plachete sanguine, precum si tratament cu didanozina (ddl). Se recomanda precautie la asocierea peginterferon alfa-2a si Copegus la HAART (vezi pct. 4.5).

Pacientii cu infectatie concomitenta trebuie atent monitorizati, evaluand scorul Child-Pugh in timpul tratamentului, iar acesta trebuie intrerupt imediat daca ei progreseaza la scorul Child-Pugh mai mare sau egal cu 7.

Administrarea asociata de Copegus . i didanozina nu este recomandata datorita riscului de toxicitate mitocondriala (vezi pct. 4.5). Mai mult, administrarea asociata de Copegus si stavudina trebuie evitata pentru a limita riscul suprapunerii toxicitatilor mitocondriale.
Pacientii, carora li se administreaza terapie combinata cu ribavirina . i interferon alfa (standard si pegilat) si zidovudina, prezinta un risc crescut de a dezvolta anemie.
Teste de laborator:
La tofi pacientii trebuie sa se efectueze inainte de inifierea terapiei teste hematologice standard si teste biochimice (hemoleucograma completa cu formula leucocitara si diferential, numarul de trombocite, electrolifi, creatininemie, testele functionale hepatice, acid uric). Valorile initiale acceptabile care pot fi considerate ca reper inainte de inifierea terapiei cu Copegus in asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a:

Hemoglobina : > 12 g/dl (la femei); > 13 g/dl (la barbafi)
Trombocite : > 90 000/mm3
Numarul de neutrofile: >1 500/mm3

La pacientii infectafi concomitent cu HIV -HVC, datele de eficacitate si siguranta sunt limitate (N=51) pentru pacientii cu un numar de celule CD4 mai mic de 200 celule/ul. Este recomandata precautie la pacientii cu numar de celule CD4 scazut.

Evaluarile de laborator trebuie efectuate in saptamanile 2 si 4 de tratament si apoi periodic, dupa cum este adecvat clinic.

Pentru femeile de varsta fertila: Pacientele trebuie sa efectueze lunar teste de sarcina de rutina in timpul tratamentului si timp de 4 luni dupa incheierea tratamentului. Partenerele pacientilor de sex masculin trebuie sa efectueze lunar teste de sarcina de rutina in timpul tratamentului si timp de 7 luni dupa incheierea tratamentului.

Datorita hemolizei, acidul uric poate sa creasca in timpul tratamentului cu Copegus, de aceea, pacientii predispusi, trebuie atent monitorizafi pentru aparitia gutei.

Tulburari dentare si periodontale
La pacientii carora li se administreaza terapie asociata cu peginterferon alfa-2a si ribavirina, s-au raportat tulburari dentare si periodontale care pot duce la pierderea dinfilor. In plus, in timpul tratamentului de lunga durata cu asocierea peginterferon alfa-2a si ribavirina, uscaciunea gurii poate avea un efect negativ asupra dinfilor si asupra mucoaselor de la nivelul cavitafii bucale. Pacientii trebuie sa se spele pe dinfi minufios, de doua ori pe zi, si sa faca examinari dentare regulate. In plus, unii pacienti pot prezenta varsaturi. Daca aceste reactii apar, pacientii trebuie sfatuifi sa-si clateasca gura minufios dupa.

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Au fost efectuate studii asupra interactiunilor dintre ribavirina in asociere cu peginterferon alfa-2a si inteferon alfa-2a si antiacide. Concentratiile plasmatice ale ribavirinei sunt similare in cazul administrarii in monoterapie sau in asociere cu interferon alfa-2a sau peginterferon alfa-2a.

Dupa intreruperea tratamentului cu Copegus, datorita timpului lung de injumatatire plasmatica al Copegus, orice potential de interactiune poate persista pana la 2 luni (de 5 ori timpul de injumatatire plasmatica al ribavirinei).
Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat atat preparate microsomale de ficat uman, precum si de sobolan, au indicat ca nu exista metabolizare mediata de enzimele citocromului P450 pentru ribavirina. Ribavirina nu inhiba enzimele citocromului P450. Studiile de toxicitate nu au evidentiat vreo actiune de inducfie enzimatica a ribavirinei. De aceea, exista un potential minim de interactiuni bazate pe interventia enzimelor citocromului P450.
Antiacide:
Dupa administrarea orala a 600 miligrame ribavirina, biodisponibilitatea a fost redusa de administrarea concomitenta cu un antiacid continand magneziu , aluminiu sau meticona; aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp de la momentul 0 la ultima concentratie plasmatica masurabila (ASCtf) a scazut cu 14%. In acest studiu, este posibil ca scaderea biodisponibilitafii sa se
manifeste datorita tranzitului intarziat al ribavirinei sau modificarii pH -ului. Aceasta interactiune nu este considerata semnificativa clinic.
Analogi nucleozidici:
Studiile in vitro, au dovedit ca ribavirina inhiba fosforilarea zidovudinei si stavudinei. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestei constatari. Cu toate acestea, aceste constatari in vitro indica posibilitatea ca utilizarea concomitenta a zidovudinei sau stavudinei sa determine cresterea viremiei HIV . De aceea, la pacientii tratati cu Copegus concomitent cu oricare dintre cele doua medicamente, se recomanda ca valorile ARN HIV sa fie monitorizate atent. Daca valoarea ARN HIV create, trebuie reconsiderata utilizarea Copegus concomitent cu inhibitori de revers-transcriptaza.

Didanozina(ddI):
Administrarea asociata ribavirina si didanozina nu este recomandata. Expunerea la didanozina sau metabolitii sai activi (dideoxiadenozin 5`-trifosfat) create in vitro, cand didanozina este administrate in asociere cu ribavirina. In cazul asocierii cu ribavirina, au fost raportate insuficienta hepatica letala, precum si neuropatie periferica, pancreatita si hiperlactatemie/acidoza lactica simptomatica.

Pacientii cu infectie concomitenta HIV -VHC
Nu s-au observat dovezi clare de interactiuni medicamentoase la 47 pacienti cu infectie concomitenta HIV -VHC care au incheiat un substudiu farmacocinetic cu durata de 12 saptamani, pentru examinarea efectului ribavirinei asupra fosforilarii intracelulare a catorva inhibitori nucleozidici de reverstranscriptaza (lamivudina si zidovudina sau stavudina). Totusi, datorita variabilitatii foarte mari, intervalul de incredere este relativ larg. Expunerea plasmatica la ribavirina nu pare afectata de administrarea concomitenta de inhibitori nucleozidici de revers transcriptaza (INRT).

 4.6 Sarcina si alaptarea

Date preclinice:
Pentru ribavirina, a fost demonstrat un potential teratogen si/sau embriocid semnificativ la toate speciile de animale la care s-au efectuat studii adecvate, aceste efecte aparand la doze mult mai mici decat cele recomandate la om . Au fost observate malformatii ale craniului, boltii palatine, ochilor, maxilarelor, membrelor, scheletului si tractului gastro-intestinal. Incidenta si gravitatea efectelor teratogene au crescut cu cresterea dozei de ribavirina. Au fost reduse rata de supravietuire a fatului si a nou-nascutului.
Paciente de sex feminin:
La gravide, administrarea Copegus este contraindicata (vezi pct. 4.3 si pct. 4.4). La pacientele de sex feminin, sunt necesare precautii speciale pentru a evita aparitia sarcinii. Tratamentul cu Copegus nu trebuie initiat pana cand nu se obtine un rezultat negativ la testul de sarcina, imediat inainte de initierea terapiei. Orice metoda contraceptiva poate es.ua. De aceea, este foarte important ca femeile de varsta fertila si partenerii lor sa utilizeze simultan 2 forme eficace de contraceptie in timpul terapiei si timp de 4 luni dupa incheierea tratamentului; in acest timp, trebuie efectuate lunar teste de sarcina, de rutina. Daca intervine o sarcina in timpul terapiei sau in perioada de 4 luni de la intreruperea terapiei, pacienta trebuie informata asupra riscului teratogen semnificativ al ribavirinei asupra fatului.

Pacientii de sex masculin si partenerele lor:
Trebuie acordata o deosebita atentie evitarii aparitiei unei sarcini la partenerele pacientilor de sex masculin care sunt tratati cu Copegus. Ribavirina se acumuleaza la nivel intracelular si se elimina foarte lent din organism. In studiile efectuate la animale, ribavirina a determinat modificari ale spermei la doze mai mici decat doza administrata la om . Nu se stie daca ribavirina continuta in sperma exercita un efect teratogen asupra fertilizarii ovulului. De aceea, pacientilor de sex masculin si partenerelor acestora de varsta fertila trebuie sa li se recomande sa utilizeze simultan doua mijloace contraceptive eficace in timpul tratamentului cu Copegus . i inca o perioada de 7 luni dupa incheierea terapiei. Femeile trebuie sa aiba test de sarcina negativ, inainte de inceperea tratamentului. Pacientii de sex masculin ale caror partenere sunt gravide trebuie sa fie instruiti sa utilizeze prezervativul pentru a reduce la minimum transportul de ribavirina catre partenera.
Alaptarea :
Nu se stie daca ribavirina se excreta in laptele matern uman. Datorita reactiilor adverse potentiale la sugar , alaptarea trebuie intrerupta inainte de inceperea tratamentului.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Copegus nu are nici o influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a, utilizate in asociere cu Copegus pot sa aiba un efect. Pentru informafii suplimentare a se vedea RCP pentru peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a.

 4.8 Reactii adverse

A se vedea informafiile din RCP pentru peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a referitor la
informafii suplimentare asupra reactiilor adverse pentru fiecare dintre aceste medicamente.
Evenimentele adverse la pacientii carora li se administreaza Copegus in asociere cu interferon alfa-2a
sunt esential aceleasi cu cele raportate pentru Copegus in asociere cu peginterferon alfa-2a.
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a
gravitafii.

Hepatita cronica C
Cele mai frecvent raportate evenimente adverse pentru Copegus in asociere cu peginterferon alfa-2a, 180 micrograme, au fost, in cea mai mare parte, usoare pana la moderate ca severitate si controlabile, fara a fi necesara modificarea dozelor sau intreruperea tratamentului.

Infecfia concomitenta cu virusul hepatitei cronice C si virusul imunodeficienfei umane La pacientii infectafi concomitent cu HCV-HIV , profilele evenimentelor adverse clinice raportate pentru peginterferon alfa-2a ca monoterapie sau in asociere cu ribavirina au fost similare acelora observate la pacientii infectafi numai cu HCV. La pacientii infectafi cu HIV -VHC, carora li se administreaza terapie asociata cu Copegus si peginterferon alfa-2a, au fost raportate la >1% pana la < 2% dintre pacienti alte reactii adverse: hiperlactacidemie/acidoza lactica, gripa, pneumonie, labilitate emofionala, apatie, tinitus, durere faringol-aringiana, cheilita, lipodistrofie dobandita si cromaturie. Tratamentul cu peginterferon alfa-2a a fost asociat cu scaderea numarului absolut de celule CD4+ in cursul primelor 4 saptamani, fara reducerea procentajului de celule CD4+. Scaderea numarului de celule CD4+ a fost reversibila dupa reducerea dozei sau intreruperea terapiei. Utilizarea peginterferon alfa-2a nu a avut impact negativ observabil asupra controlului viremiei HIV in timpul terapiei sau ulterior. La pacientiicu infecfie concomitenta, cu numar de celule CD4+ < 200/ul sunt disponibile date de siguranta limitate (N=51), (vezi RCP peginterferon alfa-2a) .

Rezultatele analizelor de laborator:
In studiile clinice care au evaluat administrarea Copegus in asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a, majoritatea cazurilor de modificari ale rezultatelor analizelor de laborator au fost tratate prin ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2). Cu tratamentul combinat peginterferon alfa-2a si Copegus, pana la 2% dintre pacienti au prezentat valori crescute de ALT care au dus la modifcarea dozei sau intreruperea tratamentului.

Hemoliza este reactia adversa toxica care limiteaza doza in cazul tratamentului cu ribavirina. La pana la 15% dintre pacientii tratati cu Copegus in doze de 1000/1200 miligrame ribavirina timp de 48 saptamani in asociere cu peginterferon alfa-2a si la pana la 19% dintre cei tratati in asociere cu interferon alfa-2a s-a observat o scadere a hemoglobinemiei la valori <10 g/dl. In cazul in care Copegus in doze de 800 miligrame ribavirina se administreaza concomitent cu peginterferon alfa-2a timp de 24 saptamani, 3% dintre pacienti au prezentat o scadere a hemoglobinemiei la valori <10 g/dl. Nu este de asteptat sa fie necesar ca pacientii sa intrerupa tratamentul numai datorita scaderii hemoglobinemiei. In majoritatea cazurilor scaderea valorilor hemoglobinei apare in prima perioada a tratamentului si se stabilizeaza odata cu o crestere compensatorie a reticulocitelor.

Majoritatea cazurilor de anemie, leucopenie si trombocitopenie au fost usoare (gradul 1 OMS). Modificari ale rezultatelor testelor de laborator de gradul 2 OMS au fost raportate pentru hemoglobina (4% dintre pacienti), leucocite (24% dintre pacienti) si trombocite (2% dintre pacienti). La 24% (216/887) si respectiv 5% (41/887) dintre pacientii la care s-a administrat Copegus in doze de 1000/1200 miligrame ribavirina 48 saptamani in asociere cu peginterferon alfa-2a au fost observate neutropenie moderata (numarul absolut de neutrofile (NAN): 0,749-0,5 x 109/l) si severa (NAN: < 0,5 x 109 /l).
La unii pacienti tratati cu Copegus in asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a s-a observat o cre. tere a valorilor acidului uric . i a bilirubinemiei indirecte asociata cu hemoliza, iar valorile au revenit la nivelul initial intr-o perioada de 4 saptamani dupa incheierea tratamentului. In cazuri rare (2/755), acestea au fost asociate cu manifestari clinice (guta acuta).

Valori de laborator la pacienti cu infectie concomitenta HIV -VHC
Chiar daca toxicitatea hematologica, neutropenia, trombocitopenia . i anemia, apar mai frecvent la pacientii cuinfectatie concomitenta cu HIV -VHC, majoritatea pot fi controlate prin modificarea dozei si utilizarea factorilor de crestere sau, mai putin frecvent, prin intreruperea prematura a tratamentului. Scaderea numarului absolut al neutrofilelor sub 500 celule/mm3 a fost observata la 13% si 11% dintre pacientii tratati cu peginterferon alfa-2a in monoterapie, respectiv in terapie combinata. Scaderea numarului trombocitelor sub 500 000/mm3 a fost observata la 10% . i 8% dintre pacientii tratati cu peginterferon alfa-2a in monoterapie, respectiv in terapie combinata. Anemia (hemoglobina <10 g/dl) a fost raportata la 7% . i 14% dintre pacientii tratati cu peginterferon alfa-2a in monoterapie, respectiv in terapie combinata.

 4.9 Supradozaj

In studiile clinice nu a fost raportat nici un caz de supradozaj cu Copegus. Hipocalcemia . i hipomagnezemia au fost observate la pacientii la care s-a administrat o doza de patru ori mai mare decat doza maxima recomandata. In cele mai multe cazuri ribavirina s-a administrat intravenos. Ribavirina nu se elimina eficace prin hemodializa.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: nucleozide . i nucleotide (exclusiv inhibitori de reverstranscriptaza). Codul ATC: J05AB04

Mecanism de actiune:
Ribavirina este un analog nucleozidic de sinteza care are activitate in vitro asupra unor virusuri ARN si ADN . Nu este cunoscut mecanismul prin care ribavirina administrata concomitent cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a este eficace impotriva VHC.

Nivelele ARN -VHC scad bifazic la pacientii cu hepatita de tip C care au raspuns la tratament . i la care s-au administrat 180 micrograme peginterferon alfa-2a. Prima faza a scaderii apare la 24 pana la 36 ore de la administrarea primei doze de peginterferon alfa-2a . i este urmata de a doua faza care continua in urmatoarele 4 pana la 16 saptamani la pacientii cu raspuns sustinut. Copegus nu a avut efecte semnificative asupra cineticii virale initiale in primele 4 – 6 saptamani la pacientii tratati cu Copegus . i peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a.

In mai multe studii clinice a fost investigata administrarea orala a ribavirinei in monoterapie pentru tratamentul hepatitelor cronice de tip C. Dupa 6 – 12 luni de tratament . i dupa 6 luni de monitorizare, rezultatele acestor studii au aratat ca ribavirina administrata in monoterapie nu are efect in eliminarea virusului hepatic (ARN -VHC) sau in ameliorarea histologiei hepatice.

Rezultatele studiilor clinice

Copegus in asociere cu peginterferon alfa-2a
Rezultatele studiilor clinice
Eficacitatea si siguranta tratamentului combinat Copegus si peginterferon alfa-2a a fost stabilita in doua studii pivot (NV 15801+NV 15942), ce au inclus 2405 pacienti. Pacientii inclusi nu au urmat tratament anterior cu interferon, au HCC confirmata prin nivele plasmatice detectabile de ARN VHC, valori ridicate de ALT si biopsie hepatica care confirma hepatita cronica C. In studiul NR 15961 au fost inclusi numai pacienti cu infectfie concomitenta HIV -HVC (vezi tabelul 10). Acesti pacienti aveau boala HIV stabila si media numarului celulor T CD4+ a fost de aproximativ 500 celule/ul.

Studiul NV 15801(1121 pacienti tratati) a comparat eficacitatea tratamentului timp de 48 saptamani cu peginterferon alfa-2a (180 mcg o data pe saptamana) si Copegus (1000-1200 mg/zi) fata de peginterferon alfa-2a monoterapie sau terapie combinata, interferon alfa-2b si ribavirina. Asocierea peginterferon alfa-2a si Copegus a fost semnificativ mai eficienta decat asocierea interferon alfa-2b si ribavirina sau peginterferon alfa-2a monoterapie.

Studiul NV15942 (1284 pacienti tratati) a comparat eficacitatea in functie de durata tratamentului (24 saptamani sau 48 saptamani) pentru doua tipuri de doze de Copegus ( 800 mg si 1000-1200 mg)

A se vedea tabelele 6, 7, 8, respectiv tabelul 10.pentru pacientii cuinfecfie numai cu VHC, cu infecfie concomitenta cu HIV -VHC, pentru schemele de tratament , durata tratamentului si rezultatele studiului vezi Raspunsul virusologic a fost definit ca ARN VHC nedetectabil la testul VHC COBAS AMPLICORTM versiunea 2,0 (limita de detectare 100 copii/ml echivalent cu 50 Unitafi Internafionale/ml ) si raspunsul susfinut reprezentat de un test negativ la aproximativ 6 luni dupa intreruperea tratamentului.

Raspunsurile virusologice la pacientii cu infecfie VHC, tratati cu Copegus si peginterferon alfa-2a, pe baza genotipului si a incarcaturii virale anterioare tratamentului si pe baza genotipului, incarcaturii virale anterioare tratamentului si raspunsului virologic rapid in saptamana 4,sunt prezentate in tabelul 7 si respectiv tabelul 8.

Rezultatele studiului NV 15942 furnizeaza argumentele pentru recomandarile de scheme terapeutice in functie de genotip, incarcatura virala initiala si raspunsul virusologic in saptamana 4.
Diferenta dintre schemele de tratament nu a fost influentata de incarcatura virala sau de prezenta/absenta cirozei; ca urmare, recomandarile de tratament pentru genotipul 1, 2 sau 3 sunt independente de aceste caracteristici initiale.

Posibilitatea de a lua in considerare scurtarea duratei tratamentului la 24 de saptamani la pacientii cu genotipul 1 si 4 a fost examinata pe baza raspunsului virusologic rapid sustinut observat la pacientii cu raspuns virusologic rapid in saptamana 4 a studiului NV15942 si ML17131.

Pacienti cu infectie VHC cu valori ALT normale
In studiul NR16071, pacientii infectafi cu VHC cu valori normale ale ALT au fost randomizati
sa li se administreze peginterferon alfa-2a 180 micrograme pe saptamana si ribavirina 800 miligrame
pe zi pentru 24 sau 48 saptamani, urmate de o perioada de urmarire fara tratament
de 24 saptamani sau de o perioada fara tratament de 72 saptamani. Raspunsurile virusologice
susfinute ( RVS) raportate pentru brafele studiului au fost similare cu cele ale brafelor corespunzatoare
de tratament din studiul NV15942.

Ribavirina in asociere cu interferon alfa-2a

La pacientii netratati anterior si la pacienti cu recaderi care au avut hepatita cronica de tip C documentata virusologic, biochimic si histologic, in studii clinice, a fost comparata eficacitatea terapeutica a interferonului alfa-2a in monoterapie si in asociere cu ribavirina administrata oral . La sase luni de la sfarsitul tratamentului au fost evaluate raspunsurile susfinute biochimic si virusologic, precum si ameliorarea histologica.

La pacientii cu recaderi (M23136; N=99), a fost observata o crestere semnificativa statistic de 10 ori (de la 4% la 43%; p<0,01) a raspunsului virusologic susfinut si a raspunsului biochimic. De asemenea, profilul favorabil al tratamentului combinat a fost reflectat in ratele de raspuns fata de genotipul VHC sau fata de incarcatura virala initiala. La brafele cu terapie combinata si, respectiv, monoterapie cu interferon, ratele de raspuns susfinut la pacientii cu VHC genotipul 1 au fost de 28% fata de 0% si pentru genotipurile non-1 au fost de 58% fata de 8%. In plus, ameliorarea histologica favorizeaza tratamentul combinat. Intr-un studiu restrans, la pacientii netratati anterior (N=40), in cazul administrarii concomitente de interferon alfa-2a (3 milioaneUI de 3 ori pe saptamana) cu ribavirina, au fost raportate rezultate favorabile (monoterapie fata de tratament combinat; 6% fata de 48%,
p<0,04).

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Dupa administrarea orala a unei doze unice de Copegus, ribavirina este rapid absorbita (Tmax mediu = 1-2 ore). Dupa administrarea de doze unice de Copegus timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare variaza intr-un interval cuprins intre 140 si 160 ore. Datele din literatura cu privire la ribavirina demonstreaza ca absorbtia este extensiva, pana la 10% din doza marcata radioactiv regasindu-se in materiile fecale. Cu toate acestea, biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 45%-65%, ceea ce pare a se datora metabolizarii la primul pasaj hepatic . Dupa administrarea dozelor unice de 200-1200 mg ribavirina exista o relatie aproximativ lineara intre doza si ASCtf. Clearance-ul plasmatic aparent mediu al ribavirinei este cuprins in intervalul 22 – 29 litri/ora. Dupa administrarea Copegus, volumul de distributie este de aproximativ 4500 litri. Ribavirina nu se leaga de proteinele plasmatice.

S-a dovedit ca dupa administrarea orala de doze unice de Copegus, ribavirina are o mare variabilitate farmacocinetica inter- si intra-subiecti (variabilitate intra-subiecti de <25% atat pentru ASC, precum si pentru Cmax), ceea ce se poate datora metabolizarii extensive la primul pasaj hepatic si distributiei tisulare.

Transportul ribavirinei in compartimentele non-plasmatice a fost cel mai intens studiat in eritrocite si s-a identificat a se efectua, in primul rand, pe calea unui transportor nucleozidic echilibrant de tipul es. Acest tip de transporter este prezent virtual pe toate tipurile de celule si poate fi responsabil pentru volumul mare de distributie al ribavirinei. Raportul concentratie sanguina: concentratie plasmatica a ribavirinei este de aproximativ 60:1; excesul de ribavirina in sange se gaseste sub forma de nucleotide de ribavirina sechestrate in eritrocite.

Ribavirina se metabolizeaza pe doua cai: 1) o cale de fosforilare reversibila, 2) o cale de metabolizare care implica deribozilare si hidroliza a amidelor care determina formarea unui metabolit triazol-carboxiacid. Ribavirina, precum si ambii sai metabolitii triazol-carboxiamida si triazol-acid carboxilic sunt excretati pe cale renala.

Conform datelor din literatura, dupa administrarea de mai multe doze, ribavirina se acumuleaza extensiv in plasma, ASC12h fiind de sase ori mai mare decat cea de dupa administrarea de doze unice. Dupa administrarea orala de doze de 600 mg ribavirina de doua ori pe zi, starea de echilibru a fost atinsa dupa aproximativ 4 saptamani, cu o valoare medie a concentratiilor plasmatice in faza de platou de aproximativ 2 200 ng/ml . Dupa intreruperea administrarii, timpul de injumatatire plasmatica a fost de aproximativ 300 ore, ceea ce reflecta, probabil, eliminarea lenta din compartimentele non-plasmatice.

Efectul alimentelor:
Dupa administrarea unei doze unice de Copegus 600 mg concomitent cu ingestia unei mese cu continut mare de lipide , biodisponibilitatea a fost crescuta. In cazul in care Copegus a fost administrat concomitent cu un mic-dejun cu continut mare de lipide fata de situatia in care a fost administrat a jeun, ASC(0-192 h) si Cmax au crescut cu 42%, respectiv 66%. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestor rezultate obtinute intr-un studiu cu doza unica. Expunerea la ribavirina dupa administrarea de doze multiple concomitent cu ingestia de alimente, a fost comparabila la pacientii la care s-au administrat peginterferon alfa-2a si Copegus si la cei la care s-au administrat interferon alfa-2a si Copegus. Pentru obtinerea unor concentratii plasmatice optime ale ribavirinei, se recomanda ca ribavirina sa fie administrata concomitent cu ingestia de alimente.

Functia renala:
La pacientii cu disfunctie renala, comparativ cu subiectii martor la care clearance -ul plasmatic al creatininei a fost mai mare de 90 ml /min, dupa administrarea in priza unica, parametrii farmacocinetici ai ribavirinei s-au modifica (cresterea ASCtf si Cmax). Clearance-ul plasmatic al ribavirinei este semnificativ redus la pacientii cu creatininemia > 2mg/dl sau cu clearance -ul plasmatic al creatininei < 50 ml /min. Nu exista date suficiente asupra eficacitatii si sigurantei administrarii de ribavirina la aceasta grupa de pacienti, pentru a se putea sustine recomandari de ajustare a dozelor. Concentratiile plasmatice ale ribavirinei nu sunt modificate de hemodializa.
Functia hepatica:
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara, moderata sau severa (clasificarea Child-Pugh A, B sau C), dupa administrarea de prize unice, parametrii farmacocinetici ai ribavirinei sunt similari cu cei la subiecfii martor normali.

Utilizarea la pacientii cu varsta peste 65 ani:
La varstnici, nu s-au efectuat evaluari farmacocinetice specifice. Cu toate acestea, intr-un studiu de farmacocinetica publicat, varsta nu a fost un factor cheie in cinetica ribavirinei; functia renala este factorul determinant.

Pacientii cu varsta sub 18 ani:
La pacientii cu varsta sub 18 ani, proprietatile farmacocinetice ale ribavirinei nu au fost complet evaluate. Copegus in asociere cu peginterferon alfa-2a sau cu interferon alfa-2a este indicat pentru tratamentul hepatitelor cronice de tip C numai la pacientii cu varsta de 18 ani sau mai mare.

Farmacocinetica la diferite grupe populationale:
A fost efectuata o analiza a farmacocineticii la diferite grupe populafionale utilizand valori ale concentratiilor plasmatice ale ribavirinei din cinci studii clinice. In timp ce greutatea si rasa au fost covariabile semnificative statistic pentru modelul de clearance plasmatic al ribavirinei, numai efectul greutafii a fost semnificativ clinic. Clearance-ul plasmatic al ribavirinei a crescut in functie de greutate si a fost prezis a varia de la 17,7 la 24,8 l/ora, intr-un interval de greutate de la 44 la 155 kg. Clearance-ul creatininei (mai mare decat 34 ml /min) nu a afectat clearance -ul plasmatic al ribavirinei.

 5.3 Date preclinice de siguranta

La toate speciile la care au fost efectuate studii adecvate cu doze mult mai mici decat doza recomandata la om , ribavirina este embriotoxica si/sau teratogena . Au fost remarcate malformafii ale craniului, bolfii palatine, ochilor, obrajilor, fefei, scheletului si tractului gastro-intestinal. Incidenfa si gravitatea efectelor teratogene cresc odata cu cresterea dozelor. Supraviefuirea fatului si a nou-nascutului sunt reduse.

In studiile efectuate la animale, inclusiv la caine si maimufa, principala finta a toxicitafii ribavirinei au fost eritrocitele. La scurt timp dupa inifierea terapiei a aparut anemia, care este rapid reversibila dupa intreruperea tratamentului. Intr-un studiu subcronic, la sobolan, dupa administrarea de doze mai mari de 160 mg ribavirina/kg si zi, a fost observata anemie hipoplastica.

In cadrul studiilor de toxicitate cu doze repetate efectuate la rozatoare si caine s-au observat leucopenie si/sau limfopenie constanta dupa administrarea de ribavirina si aceleasi modificari, insa tranzitorii, la maimufa dupa administrarea de ribavirina in cadrul unui studiu subcronic. Studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la sobolan au aratat deplefie limfo-timica si/sau deplefia ariilor timus-dependente ale splinei (tecile limfoide periarteriolare, pulpa alba pulp) si ale ganglionului limfatic mezenteric. La caine, dupa administrarea de doze repetate de ribavirina, s-a constatat dilatafiei/necroza extinsa a criptelor intestinale ale duodenului, precum si inflamafia cronica a intestinului subfire si eroziunea ileonului.

La soarece, in studiile cu doze repetate pentru evaluarea efectelor induse de ribavirina asupra testiculelor si spermei, au aparut modificari ale spermei la doze mult mai mici decat cele terapeutice. Dupa intreruperea tratamentului, pe parcursul unuia sau a doua cicluri spermatogene, a aparut refacerea esentiala totala a toxicitafii testiculare induse de ribavirina.

Studiile de genotoxicitate au demonstrat ca ribavirina exercita activitate genotoxica. Ribavirina a fost activa intr-un test de transformare in vitro. Activitatea genotoxica a fost observata in vivo prin analiza micronucleilor la soarece. La sobolan, evaluarea efectului letal a furnizat rezultate negative, indicand faptul ca, daca au aparut mutafii la sobolan, acestea nu au fost transmise prin gamefii masculini. Ribavirina este un posibil carcinogen uman.
La maimufa, administrarea de ribavirina in asociere cu peginterferon alfa-2a nu determina nici un efect toxic neprevazut. Modificarea majora datorata tratamentului a fost anemia reversibila, usoara pana la moderata, a carei severitate a fost mai mare decat cea produsa de oricare dintre substantele active administrate in monoterapie.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Nucleu:
Amidon de porumb pregelatinizat Amidonglicolat de sodiu (tip A) Celuloza microcristalina Amidon de porumb Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloza
Talc
Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172) Oxid rosu de fer (E 172) Etilceluloza dispersie apoasa Triacetina

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

Acest medicamentnu necesita conditii speciale pentru pastrare

 6.5. Natura si confinutul ambalajului

Copegus este disponibil in flacoane din polietilena de inalta densitate (PEID) prevazut cu sistem de inchidere securizat pentru copii, cotinand cate 28, 42, 112 sau 168 comprimate. Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Fara cerinte speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Roche Romania SRL
Str. Dimitrie Pompei 9-9A, Cladirea 19, Intrarea B, etaj 3, sector 2,
020335, Bucuresti
Romania