Indicatii: Tratamentul cancerului de vezica urinara avansat local sau metastatic, in asociere cu cisplatina.

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Daplax 200 mg, pulbere pentru solutie perfuzabila:
Fiecare flacon contine gemcitabina 200 mg (sub forma de clorhidrat).

Excipient:
Fiecare flacon contine sodiu 3,5 mg.

Daplax 1 g, pulbere pentru solutie perfuzabila:
Fiecare flacon contine gemcitabina 1 g (sub forma de clorhidrat).

Excipient:
Fiecare flacon contine sodiu .
Un ml solutie perfuzabila reconstituita contine gemcitabina 38 mg (sub forma de clorhidrat). Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Pulbere pentru solutie perfuzabila
Masa compactata liofilizata de culoare alba.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Cancer de vezica urinara:
Tratamentul cancerului de vezica urinara avansat local sau metastatic, in asociere cu cisplatina.

Cancer mamar:
Tratamentul cancerului mamar avansat local sau metastatic, in asociere cu paclitaxel, la paciente care au prezentat o recadere dupa chimioterapia (neo)adjuvanta. Chimioterapia anterioara trebuia sa fi inclus o antraciclina, cu exceptia cazurilor unde aceasta era contraindicata clinic.

Cancer ovarian:
Tratamentul cancerului ovarian epitelial avansat local sau metastatic, in asociere cu carboplatina, la paciente care au prezentant o recadere dupa un interval liber de cel putin 6 luni consecutiv tratamentului de prima linie cu compusi ai platinei.
Cancer pulmonar altul decat cel cu celule mici
Tratamentul cancerului pulmonar altul decat cel cu celule mici, avansat local sau metastatic, in monoterapie sau in asociere cu cisplatina.
Cancer de pancreas:
Tratamentul pacientilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local sau metastatic, care au o stare generala buna si rezerve medulare suficiente.

 4.2 Doze si mod de administrare

Dupa reconstituire, medicamentul se prezinta sub forma unei solutii incolore.
Tratamentul cu gemcitabina trebuie initiat de un medic cu experienta considerabila in ceea ce priveste tratamentul cu medicamente citotoxice sau sub indrumarea unui astfel de medic . (vezi si pct. 6.6 “Instructiuni pentru manipularea in siguranta”).

Cancer de vezica urinara (terapie asociata):
Adulti: Doza recomandata de gemcitabina este de 1000 mg/m2, administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 de minute. Doza trebuie administrata in zilele 1, 8 si 15 ale fiecarui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile, in asociere cu cisplatina. Cisplatina se administreaza in doza recomandata de 70 mg/m2, in ziua 2 a ciclului de tratament de 28 zile. Acest ciclu de 4 saptamani este ulterior repetat. In functie de gradul de toxicitate observat la pacient, doza poate fi redusa de la un ciclu de tratament la altul sau in cadrul ciclului in desfasurare.

Cancer mamar (terapie asociata):
Adulti: Se recomanda urmatorul regim de dozaj pentru asocierea gemcitabina + paclitaxel: In ziua 1, se administreaza Paclitaxel (175 mg/m2), in perfuzie intravenoasa cu o durata de peste 3 ore, apoi, in zilele 1 si 8 ale ciclului de tratament de 21 de zile, se administreaza 1250 mg gemcitabina/m2, in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 de minute. In functie de gradul de toxicitate observat la pacient, doza poate fi redusa de la un ciclu la altul sau in cadrul ciclului in desfasurare. Inaintea utilizarii terapiei combinate cu gemcitabina+paclitaxel, pacientul trebuie sa aiba un numar absolut de granulocyte de cel putin 1,5 x 109/l.

Cancer ovarian (terapie asociata):
Adulti: Se recomanda urmatorul regim de dozaj pentru asocierea gemcitabina+carboplatina: In zilele 1 si 8 ale fiecarui ciclu de tratament de 21 de zile, se administreaza 1000 mg gemcitabina/m2, in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 de minute. In ziua 1, dupa perfuzarea gemcitabinei, se administreaza carboplatina, care trebuie sa atinga o ASC de 4 mg/ml «min.
In functie de gradul de toxicitate observat la pacienta, doza poate fi redusa de la un ciclu de tratament la altul sau in cadrul ciclului in desfasurare.

Cancer pulmonar altul decat cel cu celule mici (terapie asociata):
Aduti: S-a studiat asocierea gemcitabina+cisplatina, utilizand doua regimuri de dozaj; un regim cu un ciclu de tratament de trei saptamani si un altul cu un ciclu de tratament de patru saptamani.

In timpul ciclului de tratament de trei saptamani, gemcitabina se administreaza in doza de 1250 mg/m2, in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 de minute, in zilele 1 si 8 ale fiecarui ciclu. In functie de gradul de toxicitate observat la pacient, doza poate fi redusa de la un ciclu de tratament la altul sau in cadrul ciclului in desfasurare.

In timpul ciclului de tratament de patru saptamani, gemcitabina se administreaza in doza de 1000 mg/m2, in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 de minute, in zilele 1, 8 si 15 ale fiecarui ciclu de 28 de zile. In functie de gradul de toxicitate observat la pacient, doza poate fi redusa de la un ciclu de tratament la altul sau in cadrul ciclului in desfasurare.

Cisplatina s-a administrat in doze cuprinse intre 75-100 mg/m2, o data la fiecare 3 sau 4 saptamani.
Cancer pulmonar altul decat cel cu celule mici (monoterapie):
Adulti: Doza recomandata de gemcitabina este de 1000 mg/m3, administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 de minute. Aceasta doza se administreaza o data pe saptamana, timp de trei saptamani, urmate de o pauza de o saptamana. Apoi, se repeta acest ciclu de patru saptamani. Dozajul se reduce in functie de gradul de toxicitate resimtit de pacient.

Cancer de pancreas:
Adulti: Doza recomandata de gemcitabina este de 1000 mg/m2, administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 de minute. Aceasta doza trebuie repetata o data pe saptamana, timp de pana la 7 saptamani, urmate de o pauza de o saptamana. Ciclurile urmatoare de tratament constau din cate o perfuzie saptamanala, timp de trei saptamani consecutive, urmate de o pauza de o saptamana. In functie de gradul de toxicitate observat la pacient, doza poate fi redusa de la un ciclu de tratament la altul sau in cadrul ciclului in desfasurare.

Monitorizarea, ajustarea sau cresterea dozei si intreruperea tratamentului:
Inaintea fiecarei doze, trebuie monitorizat numarul de trombocite, leucocite si granulocite ale pacientului (vezi pct. 4.4). Daca este necesar, doza trebuie redusa sau tratamentul trebuie intrerupt temporar, la aparitia oricaror efecte hematologice.

In timpul tratamentului cu gemcitabina, trebuie monitorizate regulat functia hepatica si renala, cat si transaminazele serice (AST/ALT ) si creatininemia, pentru toxicitatea non-hematologica. In functie de toleranta individuala, doza poate fi redusa in timpul ciclului in desfasurare sau la urmatorul ciclu. Doza redusa trebuie administrata pana cand toxicitatea incepe sa se remita.

Pacienti varstnici:
Gemcitabina a fost bine tolerata de pacientii cu varsta peste 65 ani. Nu exista dovezi care sa sugereze ca la varstnici sunt necesare ajustari ale dozelor, desi clearance -ul si timpul de injumatatire plasmatica ale gemcitabinei sunt afectate de varsta.

Copii:
Siguranta si eficacitatea gemcitabinei la copii nu a fost stabilita, de aceea, utilizarea nu este recomandata.

Pacienti cu afectari ale _functiei hepatice sau renale:
Gemcitabina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala. In studii efectuate la pacienti cu insuficienta hepatica sau renala moderata, ajustarea dozelor nu a fost necesara. Nu exista date disponibile in caz de insuficienta severa (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Administrare:
Inainte de utilizare, gemcitabina trebuie reconstituita si diluata (vezi pct. 6.6).
Gemcitabina este bine tolerata in timpul perfuzarii, fiind raportate numai cateva cazuri de reactii la locul de injectare si poate fi administrata si ambulatoriu.

 4.3 Contraindicatii

o Hipersensibilitate la substanta activa (gemcitabina) sau la oricare dintre excipienti. o Administrarea in timpul alaptarii.
o Administrarea concomitenta a vaccinului febrei galbene (vezi pct. 4.5 si 4.8)

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Generale
Tratamentul cu gemcitabina trebuie initiat de un medic cu experienta considerabila in ceea ce priveste tratamentul cu medicamente citotoxice sau sub indrumarea unui astfel de medic . Pacientii care primesc tratament cu gemcitabina trebuie atent monitorizati. Dotarile de laborator necesare monitorizarii status-ului pacientilor trebuie sa fie disponibile. Poate fi necesar tratamentul pacientilor afectati de toxicitatea medicamentului.

S-a observat ca prelungirea duratei de perfuzare sau cresterea frecventei dozelor determina cresterea toxicitatii.

Vaccinuri cu germeni vii atenuati si _fenitoina
In general, nu se recomanda asocierea acestui medicament cu vaccinuri cu germeni vii atenuati sau cu fenitoina .

Radioterapie Vezi pct. 4.5.
Gemcitabina nu trebuie administrata pacientilor cu insuficienta hepatica moderata pana la severa sau cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.2 si 4.8). Gemcitabina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica usoara si la cei cu disfunctie renala usoara pana la moderata, deoarece datele furnizate de studiile clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandarea unui dozaj exact pentru aceste grupe de pacienti. Administrarea gemcitabinei la pacientii cu antecedente de metastaze hepatice sau hepatita, alcoolism sau ciroza hepatica poate determina exacerbarea disfunctiei hepatice de baza.
Conform putinelor date disponibile, nu s-au observat modificari semnificative ale proprietatilor farmacocinetice ale gemcitabinei la pacienti cu disfunctie renala usoara pana la moderata (rata filtrarii glomerulare: 30-80 ml /min). Au fost raportate cateva cazuri de insuficienta renala, inclusiv sindrom hemolitic -uremic. Gemcitabina trebuie administrata cu prudenta pacientilor cu afectari ale functiei renale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu gemcitabina trebuie oprit la aparitia primelor semne de anemie hemolitica microangiopatica si in cazurile de scadere rapida a valorilor hemoglobinemiei cu trombocitopenie concomitenta, hiperbilirubinemie, hipercreatininemie, hiperazotemie sau crestere a concentratiilor plasmatice ale LDH. Chiar daca tratamentul este intrerupt, insuficienta renala poate fi ireversibila si poate fi necesara dializa.
Utilizarea gemcitabinei a fost asociata cu reactivarea hepatitei virale tip B, potential letala. La pacientii cu risc, prescrierea gemcitabinei trebuie precedata de o investigatie virusologica minutioasa, pentru a-i trata, daca este necesar.

Asocierea gemcitabinei cu utilizarea secventiala (> sau = 4 saptamani) a radioterapiei in regiunea pancreatica expune pacientul la risc de necroza hepatica.

Pacienti cu functie medulara compromisa
Tratamentul trebuie inceput cu prudenta la pacientii cu functie medulara afectata. Similar altor tratamente citotoxice, trebuie avut in vedere riscul depresiei medulare cumulative, la administrarea gemcitabinei impreuna cu alte chimioterapice. Gemcitabina poate produce mielodepresie, manifestata prin leucopenie, trombocitopenie si anemie.
Trebuie avuta in vedere intreruperea sau modificarea tratamentului, cand este detectata depresia medulara indusa de medicament . Recomandarile referitoare la modificarea dozelor sunt prezentate la pct. 4.2. Numarul elementelor figurate din sangele periferic poate continua sa scada dupa oprirea tratamentului.

Tulburari respiratorii
Rar, au fost raportate efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt , edem pulmonar, pneumopatie interstitiala sau sindrom de detresa respiratorie acuta), asociate tratamentului cu gemcitabina (vezi pct. 4.8). Etiologia acestor efecte este necunoscuta. Daca apar efecte pulmonare severe (edem pulmonar, pneumonie interstitiala sau SDRA), administrarea gemcitabinei trebuie oprita. Utilizarea precoce a masurilor generale de sustinere poate contribui la ameliorarea starii pacientului. Riscul reactiilor adverse pulmonare pare sa fie mai mare la pacientii cu cancer plumonar sau cu metastaze pulmonare, decat la cei cu alte tipuri de tumori, aspect care trebuie luat in considerare cand sunt tratati astfel de pacienti.

Tulburari hematologice si limfactice
Inaintea administrarii fiecarei doze, trebuie determinat numarul de trombocite, leucocite si granulocite (vezi pct. 4.2).
Numarul elementelor figurate din sangele periferic poate continua sa scada dupa oprirea tratamentului cu gemcitabina.
Daca apare extravazare, perfuzarea trebuie oprita imediat si reluata la nivelul unui alt vas sanguin. Pacientul trebuie monitorizat cu atentie dupa administrare.

Tulburari vasculare
Datorita riscului de tulburari cardiace si/sau vasculare asociate gemcitabinei, trebuie acordata o atentie deosebita pacientilor care prezinta antecendete cardiovasculare.
Gemcitabina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu sindrom Raynaud sau sclerodermie, datorita unui risc crescut de ischemie arteriala periferica.
Administrarea gemcitabinei trebuie oprita la aparitia primelor semne de anemie hemolitica microangiopatica, cum sunt scaderea rapida a valorilor hemoglobinei concomitent cu trombocitopenie , hiperbilirubinemie, hipercreatininemie, hiperazotemie sau cresterea concentratiilor plasmatice ale LDH, care pot indica aparitia sindromului uremic hemolitic (vezi pct. 4.8). Chiar daca tratamentul este intrerupt, insuficienta renala poate fi ireversibila si poate fi necesara dializa.

Afectiuni cutanate
Riscul aparitiei reactiilor cutanate inflamatorii este crescut la pacientii cu limfedem, antecedente de iradiere sau tromboza venoasa profunda (vezi pct. 4.8).

Contraceptie
Femeile la varsta fertila si barbatii trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace, in timpul tratamentului (vezi pct. 4.6).

Daplax 200 mg pulbere pentru solutie perfuzabila:
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) pentru un flacon, adica practic „nu contine sodiu “.
Daplax 1 g pulbere pentru solutie perfuzabila:
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) pentru un flacon, adica practic „nu contine sodiu “.

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune Radioterapie:

Radioterapie concomitenta (aplicatd impreund cu gemcitabina sau la distantd de <7 zile) Toxicitatea unui astfel de tratament asociat depinde de mai multi factori, incluzand doza si frecventa dozajului de gemcitabina, doza de radiatie aplicata, pregatirea pentru radioterapie, tipul de tesut iradiat si volumul de radiatie administrat. Studiile preclinice si clinice au aratat ca gemcitabina prezinta activitate radiosensibilizanta.

Intr-un singur studiu clinic, pacienti cu cancer pulmonar altul decat cel cu celule mici la care s-au administrat doze de pana la 1000 mg gemcitabina/m2, timp de pana la 6 saptamani consecutive, in asociere cu radioterapie toracica, toxicitatea a fost constatata sub forma de mucozita severa si potential letala (in special esofagita si pneumonita), in special la pacientii la care s-a administrat radioterapie in doze mari (volum de tratament median = 4795 cm3). Studiile ulterioare au aratat ca se pot administra doze mai mici de gemcitabina concomitent cu radioterapie cu toxicitate predictibila. Intr-un studiu de faza II, s-a efectuat radioterapie toracica cu 66 Gy, concomitent cu utilizarea gemcitabinei (600 mg/m2 de patru ori) si a cisplatinei (80 mg/m2 de doua ori), timp de 6 saptamani.

Totusi, regimul de dozaj optim pentru administrarea in siguranta a gemcitabinei asociata cu radioterapie nu a fost inca stabilit.

Utilizarea secventiald (administrat la > 7 zile distantd):
Informatiile disponibile nu indica o toxicitate crescuta dupa administrarea gemcitabinei la pacientii la care s-a administrat anterior radioterapie, alta decat reactivarea fenomenelor post-iradiere . Datele sugereaza ca administrarea gemcitabinei poate incepe dupa disparitia efectelor acute ale iradierii sau dupa cel putin o saptamana de la radioterapie. Informatiile disponibile nu indica o toxicitate crescuta determinata de radioterapie, cand este aplicata dupa expunerea la gemcitabina.

Interactiuni comune tuturor citotoxicelor:
Tratamentul anticoagulant este frecvent utilizat, datorita riscului trombotic crescut in afectiunile canceroase. Variatiile intra-individuale mari ale coagularii in cursul bolilor si posibila interactiune dintre anticoagulantele orale si chimioterapia anticanceroasa necesita cresterea frecventei monitorizarii INR (International Normalised Ratio), daca se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale.

Vaccinul febrei galbene: risc de boala generalizata letala determinata de vaccin . Utilizare concomitenta nerecomandata:
Vaccinuri vii atenuate (exceptie febra galbena): risc de boala sistemica, posibil letala. Acest risc este crescut la persoanele care sunt deja imunodeprimate de boala de baza. Se va utiliza un vaccin inactivat, daca este disponibil (poliomielita).
Fenitoina: risc de agravare a convulsiilor ca urmare a reducerii absorbtiei gastrice a fenitoinei de catre medicamentul citotoxic sau risc de crestere a toxicitatii sau de pierdere a eficacitatii medicamentului citotoxic prin intensificarea metabolizarii hepatice de catre fenitoina .

Utilizare concomitenta de avut in vedere:
Ciclosporina , Tacrolimus: Imunodepresie excesiva cu risc de limfoproliferare.

 4.6 Sarcina si alaptare

Sarcina :
Nu exista date cu privire la utilizarea gemcitabinei la pacientele gravide. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). In timpul sarcinii, in special in primul trimestru de sarcina, medicamentele citotoxice trebuie administrate numai cand exista o indicatie riguroasa pentru utilizarea lor si numai in cazurile in care potentialele beneficii ale tratamentului pentru mama depasesc riscurile pentru fat. Astfel, pentru a preveni sarcina, femeile aflate in perioada fertila si barbatii trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace, in timpul tratamentului si pana la trei luni dupa acesta. Datorita posibilitatii ca tratamentul sa determine infertilitate, barbatii trebuie sfatuiti sa solicite consiliere suplimentara privind crio-conservarea de sperma, inainte de inceperea tratamentului.

Alaptare:
Nu se cunoaste daca gemcitabina este excretata in laptele uman. Alaptarea este contraindicata datorita posibilelor efecte daunatoare asupra nou-nascutului. In cazul in care tratamentul cu gemcitabina este absolut necesar, alaptarea trebuie intrerupta.

Fertilitate :
Nu exista date privind efectul gemcitabinei asupra fertilitatii, la om . S-au observat efectele adverse ale gemcitabinei, la animale (vezi pct. 5.3).

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Daplax are o influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. De aceea, chiar si atunci cand tratamentul este corect administrat, gemcitabina poate afecta vigilenta in asa masura incat capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje este afectata. Acest lucru este valabil, mai ales, in cazul asocierii cu alcoolul etilic.

 4.8 Reactii adverse

Urmatorul tabel ofera o privire de ansamblu asupra evenimentelor adverse observate in urma studiilor clinice si pe baza raportarilor spontane dupa punerea pe piata a medicamentului.

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Urmatoarele reactii adverse au fost impartite in urmatoarele categorii:
Foarte frecvente: >1/10
Frecvente: >1/100 si <1/10
Mai putin frecvente: >1/1000 si <1/100
Rare: >1/10000 si <1/1000
Foarte rare: <1/10000, cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele
disponibile)

Tulburari cardiace
Foarte rare Infarct miocardic, insuficienta cardiaca congestiva, aritmie (predominant
supraventriculara).
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte frecvente Leucopenie , trombocitopenie , anemie, neutropenie (Grad 3 = 19,3%;
Grad 4 = 6%) (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Frecvente Neutropenie febrila
Foarte rare Trombocitoza
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee , somnolenta, insomnie.
Foarte rare Accident vascular cerebral.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Foarte frecvente
Frecvente
Mai putin frecvente

Rare

Dispnee. Tuse, rinita.
Edem pulmonar, bronhospasm (vezi pct. 4.3), pneumopatieinterstitiala (vezi
pct. 4.4).
Sindrom de detresa respiratorie acuta (SDRA) (vezi pct. 4.4).

Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente Greata, varsaturi.
Frecvente Mucozita, stomatita , diaree si constipatie.
Foarte rare Colita ischemica.

Tulburari renale si ale cailor urinare
Foarte frecvente Proteinurie usoara, hematurie.
Rare Insuficienta renala, sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Foarte frecvente Eruptie cutanata, insotita adesea de prurit.
Frecvente Hiperhidroza , prurit, alopecie.
Rare Exfoliere, formare de vezicule si leziuni dureroase.
Foarte rare Reactii cutanate severe, inclusiv descuamare si eruptii cutanate buloase,
incluzand sindrom Lyell si sindrom Stevens-Johnson. Reactii cutanate inflamatorii, sugerand clinic celulita infectioasa sau erizipel (vezi pct. 4.4).
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente Mialgie, dorsalgie.

Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente Pierderea apetitului alimentar
Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate
Frecventd necunoscutd Leziuni determinate de radioterapie si reactivarea fenomenelor post-iradiere
(vezi pct. 4.5) (nu pot fi estimate din datele disponibile)
Tulburari vasculare
Rare Hipotensiune arteriala.
Foarte rare Semne clinice de vasculita periferica sau gangrena.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Edem /edem periferic, simptome asemanatoare gripei. Cele mai frecvente
simptome au fost: febra , cefalee, dorsalgie, tremor, mialgie , astenie, stare generala de rau, pierderea apetitului alimentar. In plus, s-au raportat tuse, rinita, tendinta la hiperhidroza si insomnie.
Frecvente Febra, frisoane, astenie si edem facial.
Rare Reactie la locul de injectare (in principal, de intensitate usoara).
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare Reactii anafilactoide.
Tulburari hepatobiliare
Foarte frecvente Concentratii plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice (AST, ALT ) si
ale fosfatazei alcaline.
Frecvente Hiperbilirubinemie.
Rare Concentratii plasmatice crescute ale gamma-glutamil transferazei (GGT).
Foarte rare: Hepatotoxicitate grava, incluzand insuficienta hepatica si deces (vezi pct. 4.4).

Reactii adverse in urma terapiei asociate

Gemcitabina plus paclitaxel:
S-a observat o crestere a urmatoarelor evenimente de Grad 3 si 4 (gemcitabina + paclitaxel, comparativ cu paclitaxel in monoterapie), astfel:

Toxicitate hematologicd:
hemoglobina (G3: 5,7% comparativ cu 1,9%; G4: 1,1% comparativ cu 0,4%); trombocite (G3: 5,3% comparativ cu 0%; G4: 0,4% comparativ cu 0%); neutrofile/granulocite (G3: 31,3% comparativ cu 4,2%; G4: 17,2% comparativ cu 6,6%); neutropenie febrila (G3: 4,6% comparativ cu 1,2%; G4: 0,4% comparativ cu 0%).

Toxicitate non-hematologicd:
fatigabilitate (G3: 5,7% comparativ cu 1,2%; G4: 0,8% comparativ cu 0,4%); diaree (G3: 3,1% comparativ cu 1,9%; G4: 0% comparativ cu 0%).
Frecventa toxicitatii hematologice de grad 3 si 4, in special neutropenia, creste cand gemcitabina este utilizata in asociere cu paclitaxel. Totusi, cresterea acestor reactii adverse nu se asociaza cu o crestere a incidentei infectiilor sau evenimentelor hemoragice.
Fatigabilitatea si neutropenia febrila apar mai frecvent cand gemcitabina este utilizata in asociere cu paclitaxel. Astenia dispare, de obicei, dupa primul ciclu de tratament , atunci cand nu este asociata cu anemie.

Gemcitabina plus cisplatina:
S-a observat o crestere a urmatoarelor evenimente de Grad 3 si 4 (gemcitabina + cisplatina, comparativ cu MVAC (metotrexat, vinblastina, doxorubicina si cisplatina)), astfel:

Toxicitate hematologicd:
haemoglobina (G3: 24% comparativ cu 16%; G4: 4% comparativ cu 2%); trombocite (G3: 29% comparativ cu 8%; G4: 29% comparativ cu 13%).

Toxicitate non- hematologicd:
greata si varsaturi (G3: 22% comparativ cu 19%; G4 0% comparativ cu 2%); diaree (G3: 3% comparativ cu 8%; G4: 0% comparativ cu 1%); infectie (G3: 2% comparativ cu 10%; G4: 1% comparativ cu 5%); stomatita (G3: 1% comparativ cu 18%; G4: 0% comparativ cu 4%).

Gemcitabina plus carboplatina:
S-a observat o crestere a urmatoarelor evenimente de Grad 3 si 4 (gemcitabina + carboplatina, comparativ cu carboplatina in monoterapie), astfel:
Toxicitate hematologicd:
hemoglobina (G3: 22,3% comparativ cu 5,7%; G4: 5,1% comparativ cu 2,3%); neutrofile (G3: 41,7% comparativ cu 10,9%; G4: 28,6% comparativ cu 1,1%); trombocite (G3: 30,3% comparativ cu 10,3%; G4: 4,6% comparativ cu 1,1%).

Toxicitate non-hematologicd:
hemoragie (G3: 1,8% comparativ cu 0,0%; G4: 0% comparativ cu 0%); neutropenie febrila (G3: 1,1% comparativ cu 0,0%; G4: 0% comparativ cu 0%); infectie fara neutropenie (G3: 0,6% comparativ cu 0,0%; G4: 0% comparativ cu 0%).

 4.9 Supradozaj

Nu exista antidot pentru gemcitabina. S-au administrat doze unice de pana la 5,7 g/m2, la fiecare 14 zile, in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 minute, cu toxicitate clinica acceptabila. In cazul in care se suspecteaza supradozaj, pacientii trebuie monitorizati prin parametri hematologici relevanti si, daca este necesar, se va institui un tratament de sustinere corespunzator.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: analogi ai pirimidinei, codul ATC: L01BC05.
Activitate citotoxicd pe culturi de celule:
Gemcitabina prezinta activitate citotoxica importanta fata de diferite culturi de celule tumorale murine si umane. Medicamentul prezinta specificitate de faza celulara, distrugand in primul rand celulele aflate in faza de sinteza a ADN (faza S) si, in anumite conditii, blocand progresia celulelor dincolo de limita dintre fazele G1/S. In vitro, actiunea citotoxica a gemcitabinei este dependenta atat de concentratie , cat si de timp.

Activitate antitumorald pe modele preclinice:
Activitatea antitumorala a gemcitabinei este dependenta de schema de administrare, pe modele tumorale animale. In general, s-a observat ca tratamentul efectuat la intervale de 3 sau 4 zile a fost mai eficace si/sau mai putin toxic decat administrarea zilnica a gemcitabinei.

Metabolism celular si mecanism de actiune:
Gemcitabina (dFdC) este metabolizata intracelular de nucleozid -kinaze in nucleozidele active difosfat (dFdCDP) si trifosfat (dFdCTP). Actiunea citotoxica a gemcitabinei pare sa se datoreze inhibarii sintezei de ADN prin doua actiuni ale dFdCDP si dFdCTP. In primul rand, dFdCDP inhiba ribonucleotid-reductaza, singurul catalizator al reactiei care genereaza dezoxinucleozid-trifosfatii (dCTP) necesari pentru sinteza ADN -ului. Inhibarea acestei enzime de catre dFdCDP determina reducerea concentratiilor de dezoxinucleozide, in general si de dCTP, in special. In al doilea rand, dFdCTP intra in competitie cu dCTP pentru incorporarea in ADN (auto-potentare). In acelasi mod,, o mica cantitate de gemcitabina poate fi, de asemenea, incorporata in ARN . Astfel, reducerea concentratiei intracelulale de dCTP potenteaza incorporarea de dFdCTP in ADN . In esenta , ADN polimeraza epsilon este incapabila sa indeparteze gemcitabina si sa repare lanturile de ADN in crestere. Dupa incorporarea gemcitabinei in ADN , o nucleotida suplimentara este incorporata in lanturile de ADN in crestere. Dupa aceasta adaugare, se produce inhibarea completa a sintezei ulterioare a ADN (terminarea mascata a lantului). Dupa incorporarea in ADN , gemcitabina pare sa induca ulterior procesul de moarte celulara programata, cunoscut sub numele de apoptoza.

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Farmacocinetica gemcitabinei:

Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiata la 353 de pacienti, in sapte studii. Cele 121 de femei si cei 232 de barbati au avut varsta cuprinsa intre 29 si 79 de ani. Dintre acesti pacienti, aproximativ 45% au avut cancer pulmonar altul decat cel cu celule mici si 35% au fost diagnosticati cu cancer de pancreas. S-au obtinut urmatorii parametri farmacocinetici, pentru doze care au variat intre 500 si 2592 mg/m2, administrate in perfuzie intravenoasa cu durata cuprinsa intre 0,4 si 1,2 ore.

Concentratia plasmatica maxima (obtinutd in ultimele 5 minute ale perfuzarii): 3,2 – 45,5 ug/ml .

Volumul de distributie in compartimentul central: 12,4 l/m2 pentru femei si 17,5 l/m2 pentru barbati (variabilitatea inter-individuala a fost de 91,9%).

Volumul de distributie in compartimentul periferic: 47,4 l/m2. Volumul in compartimentul periferic nu a fost influentat de sex.

Legarea de proteinele plasmatice: Neglijabila.

Clearance-ul sistemic: Variaza intre 29,2 l/ora si m2 si 92,2 l/ora si m2, in functie de sex si varsta (variabilitatea inter-individuala a fost de 52,2%). Clearance-ul este cu aproximativ 25% mai mic la femei decat la barbati. Desi rapid, clearance -ul pare sa scada cu varsta, atat la femei, cat si la barbati. Valorile mai mici ale clearance -ului la femei si barbati nu impun reducerea dozei de gemcitabina, pentru doza recomandata de 1000 mg gemcitabina/m2, administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 de minute.

Timpul de injumatatire plasmatica: Variaza de la 42 pana la 94 minute, in functie de varsta si sex. Pentru schema de dozaj recomandata, gemcitabina se elimina practic complet in decurs de 5 pana la 11 ore de la inceperea perfuzarii. Gemcitabina, administrata o data pe saptamana, nu se acumuleaza.

Excretia urinara: mai putin de 10% din doza administrata se excreta sub forma nemodificata.

Clearance-ul renal: 2-7 l/ora si m2.

Metabolizarea:
Gemcitabina este rapid metabolizata, sub actiunea citidin-dezaminazei, in ficat, rinichi, sange si alte tesuturi.
Metabolizarea intracelulara a gemcitabinei produce mono-, di- si trifosfati ai gemcitabinei (dFdCMP, dFdCDP si dFdCTP), dintre care dFdCDP si dFdCTP sunt considerati activi. Acesti metaboliti intracelulari nu au fost detectati in plasma sau urina . Principalul metabolit , 2`-dezoxi-2`, 2`-difluorouridina (dFdU), este inactiv si se gaseste in plasma si urina .

Farmacocinetica dFdCTP:

Acest metabolit se gaseste in celulele mononucleate din sangele periferic si informatiile de mai jos se refera la aceste celule.

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare : 0,7-12 ore.

Concentratiile intracelulare cresc proportional cu dozele de gemcitabina de 35-350 mg/m2 si 30 min, care determina concentratii la starea de echilibru de 0,4-5ug/ml . La concentratii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 ug/ml , valorile dFdCTP nu cresc, sugerand ca formarea metabolitului in aceste celule este saturabila. Dupa administrarea unei doze de 1000 mg/m2 si 30 min, concentratiile plasmatice ale substantei netransformate sunt mai mari de 5 ug/ml pentru aproximativ 30 de minute dupa sfarsitul perfuzarii si se mentin mai mari de 0,4 ug/ml timp de inca o ora.
Concentratia plasmatica maxima (3-15 minute dupd terminarea perfuziei intravenoase cu durata de 30 de minute, 1000 mg/m2): 28-52 ug/ml.
Concentratia plasmatica minima dupd doza unicd sdptdmanald: 0,07-1,12 ug/ml, fara acumulare aparenta.

Concentratia plasmatica trifazicd in functie de curba timpului, timpul mediu de injumatatire plasmaticd prin eliminare : 65 ore (33-84 ore).
Formarea dFdU din substanta netransformatd: 91-98%.
Volumul mediu de distributie al compartimentului central: 18 l/m2 (11-22 l/m2). Volumul mediu de distributie la starea de echilibru, (VSS): 150 l/m2 (96-228 l/m2). Distributia tisulard: extinsa.
Clearance-ul aparent mediu : 2,5 l/ora si m2 (1-4 l/ora si m2). Excretia urinara: completa.
Eliminarea absoluta: Cantitatea regasita intr-o saptamana: 92%-98%, din care 99% este dFdU; 1% din doza se excreta in fecale.

 5.3 Date preclinice de siguranta

Cel mai important aspect, evidentiat in studiile de toxicitate cronica cu durata de pana la 6 saptamani, efectuate pe modele experimentale la soarece si caine, a fost o modificare la nivelul hematopoiezei. Astfel de modificari au fost in relatie cu proprietatile citotoxice ale substantei si au fost reversibile la oprirea tratamentului. Efectul a fost dependent de doza si de frecventa dozajului.

Nu au fost efectuate studii la animale pe termen lung, pentru evaluarea potentialului carcinogen al gemcitabinei. Testele in vitro si in vivo au evidentiat potentialul mutagen al gemcitabinei. Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere, efectuate la cateva specii animale, au aratat efecte teratogene si fetotoxice (palatoschizis, trunchi arterial comun, absenta vezicii biliare, scaderea viabilitatii fetale), la doze mai mici decat dozele terapeutice, la om . In plus, gemcitabina determina hipospermatogeneza reversibila la soareci masculi, dependenta de doza si de frecventa dozajului. Cu toate ca studiile la animale au demonstrat un efect al gemcitabinei asupra fertilitatii masculine, acesta nu s-a observat si asupra fertilitatii feminine.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Daplax 200 mg pulbere pentru solutie perfuzabila:
Manitol (E 421)
Acetat de sodiu trihidrat
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH -ului) si/sau
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului)

Daplax 1 g pulbere pentru solutie perfuzabila:
Manitol (E 421)
Acetat de sodiu trihidrat
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH -ului) si/sau
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului)

 6.2 Incompatibilitati

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu exceptia celor mentionate la pct. 6.6.

 6.3 Perioada de valabilitate

Ambalajul comercial: 3 ani.

Dupa reconstituire:
Stabilitatea chimica si fizica a medicamentului in utilizare a fost demonstrata pentru 24 de ore, la temperaturi sub 25 °C.

Din punct de vedere microbiologic , medicamentul trebuie utilizat imediat. Daca nu este utilizat imediat, durata si conditiile de pastrare in utilizare anterior administrarii medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului si in mod normal nu trebuie sa depaseasca 24 ore, la temperaturi sub
25°C.
Gemcitabina reconstituita nu trebuie congelata, deoarece cristalizeaza.

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

A se pastra la temperaturi sub 30°C, in ambalajul original.
Pentru conditiile de pastrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Daplax 200 mg, pulbere pentru solutie perfuzabila
Cutie cu un flacon din sticla incolora, inchis cu dop din cauciuc, asigurat cu capsa metalica si disc detasabil din polipropilena, care contine pulbere pentru solutie perfuzabila. Ambalaj: un flacon a 15 ml .

Daplax 1 g, pulbere pentru solutie perfuzabila
Cutie cu un flacon din sticla incolora, inchis cu dop din cauciuc, asigurat cu capsa metalica si disc detasabil din polipropilena, care contine pulbere pentru solutie perfuzabila. Ambalaj: un flacon a 60 ml .

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Reconstituirea solutiei:
Singurul solvent aprobat pentru reconstituirea solutiei perfuzabile de gemcitabina este solutia salina izotona fara agenti de conservare. Desi nu au fost demonstrate incompatibilitati, nu se recomanda amestecarea gemcitabinei cu alte substante, in timpul reconstituirii sau al administrarii. Limita superioara a concentratiei gemcitabinei dupa diluare este de 38 mg/ml . Diluarea la concentratii mai mari de 38 mg/ml poate determina dizolvare incompleta si trebuie evitata.

Pentru reconstituirea medicamentului, se adauga 5 ml (minim ) sau 25 ml (minim ) solutie salina izotona 0,9% la flaconul de 200 mg, respectiv la flaconul de 1 g (ambele determinand o concentratie finala de 38 mg/ml si un volum de dislocuire de 0,26 ml , respectiv de 1,3 ml ). In timpul reconstituirii solutiei, solventul trebuie adaugat incet, la baza flaconului. Apoi, se agita pentru a se dizolva. In continuare, este posibila diluarea ulterioara cu solutie NaCl 0,9%.

Dupa diluare, solutia perfuzabila trebuie inspectata vizual, pentru depistarea eventualelor particule in suspensie si a modificarilor de culoare. Trebuie utilizate numai solutiile limpezi, practic fara particule in suspensie.
Trebuie avute in vedere precautiile standard pentru reconstituirea medicamentelor citotoxice. Prepararea solutiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie efectuata de un personal de specialitate, instruit, avand cunostinte despre modul de utilizare al medicamentelor, in conditii care sa garanteze protectia mediului inconjurator si, in special, protectia personalului care manipuleaza medicamentele. Este necesara o zona de preparare, rezervata acestui scop. In acesta zona, este interzis fumatul, consumul alimentelor si al bauturilor.

Personalul trebuie dotat cu materiale corespunzatoare pentru manipularea medicamentelor, in principal, halate cu maneci lungi, masti de protectie, bonete, ochelari de protectie, manusi sterile de unica folosinta, paravane de protectie pentru zona de lucru si saci colectori pentru reziduuri.

Medicamentele citotoxice nu trebuie manipulate de catre femeile gravide.
Daca medicamentul ajunge in contact cu ochii, pot apare iritatii severe. In astfel de cazuri, ochii trebuie spalati foarte bine, imediat. Adresati-va medicului, daca iritatia persista. Daca solutia ajunge in contact cu pielea, clatiti suprafata afectata cu apa din abundenta. Excretiile si varsaturile trebuie manipulate cu atentie.

Eliminare
Toate materialele utilizate pentru preparare, administrare sau ajunse, indiferent cum, in contact cu gemcitabina trebuie eliminate in conformitate cu procedurile standardizate ale spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice, respectand legislatia curenta referitoare la eliminarea reziduurilor periculoase.

 7 DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Dr. Reddy`s Laboratories
Str. Av. Petre Cretu nr. 74, et.1, ap. 2, sector 1, Bucuresti, Romania