Clorhidratul de donepezilul este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor usoare pana la moderat-severe ale dementei Alzheimer.
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
<5 mg> Fiecare comprimat filmat contine clorhidrat de donepezil 5 mg. <10 mg> Fiecare comprimat filmat contine clorhidrat de donepezil 10 mg.
<5 mg> Excipient: lactoza monohidrat 87,512 mg per comprimat filmat <10 mg> Excipient: lactoza monohidrat 175,024 mg per comprimat filmat
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat filmat
<5 mg> Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare galbena, inscriptionat cu „RC25″ pe una dintre fete.
<10 mg> Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare galbena, inscriptionat cu „RC26″ pe una dintre fete.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Clorhidratul de donepezilul este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor usoare pana la moderat-severe ale dementei Alzheimer.
4.2 Doze si mod de administrare
Adulti/varstnici:
Tratamentul se initiaza cu 5 mg pe zi (in doza unica pe zi). Comprimatul filmat trebuie administrat oral , seara, chiar inainte de culcare. Doza de 5 mg pe zi trebuie mentinuta pentru o perioada de cel putin o luna, pentru a se obtine primele raspunsuri clinice la tratament si pentru a permite atingerea concentratiilor constante de clorhidrat de donepezil . Dupa evaluarea clinica a rezultatelor, dupa prima luna de tratament cu 5 mg pe zi, doza poate fi crescuta la 10 mg pe zi (in doza unica). Doza maxima recomandata pe zi este de 10 mg. Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au fost evaluate in studii clinice. Tratamentul trebuie initiat si supravegheat de catre un medic cu experienta in diagnosticarea si tratamentul dementei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit in concordanta cu ghidurile aprobate (de exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie initiat numai in cazul in care exista o persoana care sa poata supraveghea regulat modul in care pacientul utilizeaza medicamentul. Tratamentul de intretinere poate fi continuat atat timp cat exista un beneficiu terapeutic pentru pacient.
De aceea, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat periodic. Intreruperea tratamentului trebuie luata in considerare atunci cand efectul terapeutic nu mai este evident. Raspunsul individual la donepezil nu poate fi prevazut.
Dupa intreruperea tratamentului se observa disparitia treptata a efectelor benefice ale donepezilului. Insuficienta hepatica si renala
La pacientii cu insuficienta renala, poate fi utilizata o schema terapeutica similara, deoarece clearance -ul clorhidratului de donepezil nu este influentat de aceasta afectiune .
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, datorita unei eventuale expuneri crescute, cresterea dozelor trebuie efectuata in functie de tolerabilitatea individuala (vezi pct. 5.2). Nu exista date referitoare la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Copii si adolescenti
Clorhidratul de donepezil nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.
4.3 Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la derivatii piperidinici sau la oricare dintre excipienti.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Nu s-a investigat utilizarea donepezilului la pacientii cu dementa Alzheimer severa, cu alte tipuri de dementa sau alte tipuri de tulburari de memorie (de exemplu declinul cognitiv indus de varsta inaintata).
Anestezie
Donepezilul, fiind un inhibitor de colinesteraza , poate accentua relaxarea musculara de tip succinilcolinic, in timpul anesteziei.
Afectiuni cardiovasculare
Datorita actiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesteraza pot exercita efecte vagotonice asupra frecventei cardiace (de exemplu bradicardie). Posibilitatea aparitiei acestui tip de actiune poate fi importanta, indeosebi la pacientii cu “boala de nod sinusal” sau alte tulburari ale conducerii supraventriculare, cum sunt blocul sinoatrial sau atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopa si convulsii. La evaluarea acestor pacienti, trebuie luata in considerare posibilitatea aparitiei unor blocuri cardiace sau a unor pauze sinusale lungi.
Afectiuni gastro-intestinale
Pacientii cu risc crescut de aparitie a ulcerului, de exemplu cei cu boala ulceroasa in antecendente sau cei tratati concomitent cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS ), trebuie monitorizati din punct de vedere al simptomatologiei. Totusi, studiile clinice cu donepezil nu au aratat cresterea incidentei bolii ulceroase peptice sau a hemoragiilor gastro-intestinale, comparativ cu placebo.
Afectiuni uro-genitale
Colinomimeticele pot determina retentie urinara, desi acest lucru nu a fost observat in timpul studiilor clinice cu donepezil .
Afectiuni neurologice
Convulsii: se presupune faptul ca substantele colinomimetice pot avea un anumit potential de inducere a convulsiilor generalizate. Totusi, convulsiile pot fi, de asemenea, o manifestare in cadrul bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea potential de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.
Afectiuni pulmonare
Datorita actiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesteraza trebuie recomandati cu prudenta pacientior cu antecedente de astm bronsic sau boala pulmonara obstructiva cronica.
Trebuie evitata administrarea concomitenta a donepezilului cu alti inhibitori de acetilcolinesteraza, agonisti sau antagonisti ai sistemului colinergic .
Insuficienta hepatica severa
Nu exista date cu privire la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Mortalitatea in cadrul studiilor clinice la pacientii cu dementa vasculara Au fost efectuate trei studii clinice, cu o durata de 6 luni, care au inclus pacienti care intruneau criteriile NINDS-AIREN privind dementa vasculara (DV) probabila sau posibila. Criteriile NINDS-AIREN sunt concepute pentru identificarea pacientilor la care dementa pare sa fie datorata exclusiv unor cauze vasculare si pentru a exclude pacientii cu boala Alzheimer. In cadrul primului studiu, incidenta mortalitatii a fost de 2/198 (1,0%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil , 5/206 (2,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil si 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. In cadrul celui de-al doilea studiu, incidenta mortalitatii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil , 3/215 (1,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil si 1/193 (0,5%) la administrarea placebo. In cadrul celui de-al treilea studiu, incidenta mortalitatii a fost 11/648 (1,7%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil si 0/326 (0%) la administrarea placebo. In cele trei studii DV combinate, incidenta mortalitatii in grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric (1,7%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); totusi, aceasta diferenta nu a fost semnificativa statistic. Majoritatea deceselor survenite la pacientii carora li s-a administrat clorhidrat de donepezil sau placebo pare a fi datorate unor cauze vasculare diferite, care pot fi de asteptat la populatia in varsta, cu afectiuni vasculare subiacente. O analiza a tuturor evenimentelor vasculare grave, letale si non-letale, nu a evidentiat nicio diferenta intre incidente, in grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil , comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.
In studiile combinate cu privire la boala Alzheimer (n= 4146) si in studiile combinate efectuate la pacienti cu boala Alzheimer si alte demente, incluzand dementa vasculara (n total = 6888), incidenta mortalitati in grupurile la care s-a administrat placebo a depasit numeric incidenta in grupurile la care s-a administrat clorhidrat de donepezil .
Lactoza monohidrat
Comprimatele filmate contin lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza , deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament .
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
La om , clorhidratul de donepezil si/sau oricare dintre metabolitii sai nu inhiba metabolizarea teofilinei, warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influentata de administrarea concomitenta de digoxina sau cimetidina. Studiile in vitro au demonstrat faptul ca izoenzimele 3A4 si, in mai mica masura, 2D6 ale citocromului P 450 sunt implicate in metabolizarea donepezilului. Studiile de interactiune, efectuate in vitro, au demonstrat ca inhibitorii CYP3A4 si 2D6, respectiv ketoconazolul si chinidina, inhiba metabolizarea donepezilului. Ca urmare, acestia si alti inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul si eritromicina si inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului.
In cadrul unui studiu efectuat la voluntari sanatosi, ketaconazolul a crescut concentratiile plasmatice medii ale donepezilului cu aproximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina , carbamazepina si alcoolul etilic, pot reduce concentratia plasmatica a donepezilului. Deoarece intensitatea efectului inhibitor sau inductor enzimatic nu este cunoscuta, aceste asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu atentie. Clorhidratul de donepezil poate interactiona cu medicamentele cu actiune anticolinergica. De asemenea, exista posibilitatea unei actiuni sinergice, in
cazul tratamentului concomitent cu medicamente, cum sunt succinilcolina, alte medicamente blocante neuromusculare, agonisti colinergici sau medicamente beta-blocante, cu actiune asupra conducerii cardiace.
4.6 Sarcina si alaptarea
Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea donepezilului la gravide.
Studiile la animale nu au evidentiat efecte teratogene, dar au demonstrat efecte teratogene peri- si post-natale (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunosut.
Donepezil nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar. Alaptare
La sobolani, donepezilul este excretat in lapte.
La om , nu se cunoaste daca clorhidratul de donepezil este excretat in lapte si nu exista studii efectuate la femeile care alapteaza. Ca urmare, femeile tratate cu donepezil nu trebuie sa alapteze.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Donepezilul are o influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Dementa poate determina alterarea capacitatii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. In plus, donepezilul poate induce fatigabilitate, ameteli si crampe musculare, in special la initierea tratamentului sau la cresterea dozelor.
Medicul curant trebuie sa evalueze periodic capacitatea pacientilor tratati cu donepezil de a continua sa conduca vehicule sau de a folosi utilaje complexe.
4.8 Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse sunt diareea, crampele musculare, fatigabilitatea, greata , varsaturile, cefaleea si insomnia.
Reactiile adverse care au fost raportate mai frecvent decat intr-un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa.
Frecventele sunt definite dupa cum urmeaza:
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100 si < 1/10)
Mai putin frecvente (> 1/1000 si < 1/100)
Rare (>1/10000 si <1/1000)
Foarte rare (<1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
Tratament
Similar oricarui caz de supradozaj, trebuie utilizate masurile generale de sustinere a functiilor vitale. Pentru supradozajul cu donepezil , pot fi utilizate ca antidot anticolinergice tertiare cum este atropina. Se recomanda administrarea intravenoasa de sulfat de atropina: o doza initiala de 1 pana la 2 mg i.v., urmand ca dozele urmatoare sa fie ajustate in functie de raspunsul clinic. Au fost raportate raspunsuri atipice in ceea ce priveste tensiunea arteriala si frecventa cardiaca si la alte colinomimetice, atunci cand au fost administrate concomitent cu anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaste daca clorhidratul de donepezil si/sau metabolitii sai pot fi eliminati prin dializa (hemodializa, dializa peritoneala sau hemofiltrare).
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul dementei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific si reversibil al acetilcolinesterazei, principala colinesteraza din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil are un efect inhibitor de 1000 de ori mai puternic asupra acestei enzime decat butirilcolinesteraza, o enzima prezenta, in special, in afara sistemului nervos central.
La pacientii cu dementa Alzheimer, inclusi in studiile clinice, administrarea unei doze zilnice unice de 5 mg sau 10 mg clorhidrat de donepezil , a indus inhibarea constanta a activitatii acetilcolinesterazei (masurata in membrana eritrocitului) la 63,6%, respectiv 77,3%, dupa administrarea dozei. S-a demonstrat ca inhibarea acetilcolinesterazei (AchE) de catre clorhidratul de donepezil , la nivel eritrocitar, se coreleaza cu modificarile ADAS-cog, o scala sensibila care evalueaza anumite aspecte cognitive. Potentialul clorhidratului de donepezil de a influenta evolutia neuropatologiei, nu a fost studiat. Prin urmare, nu se poate considera ca donepezilul poate influenta progresia bolii. Eficacitatea tratamentului dementei Alzheimer cu donepezil a fost investigata in patru studii placebo-controlate, 2 cu o durata de 6 luni si 2 cu o durata de 1 an.
In studiul clinic cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiza la finalizarea tratamentului cu donepezil , utilizandu-se o combinatie de trei criterii de eficacitate: ADAS-Cog (pentru masurarea performantelor cognitive), analiza modificarilor percepute de catre clinician pe baza de interviu si date oferite de persoana care ingrijeste bolnavul – CIBIC – Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input – (pentru masurarea functiilor globale) si subscala de activitati cotidiene din cadrul scalei de evaluare a dementei clinice – Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (pentru masurarea capacitatilor de relationare in comunitate, la domiciliu, activitatilor legate de pasiuni si igiena personala).
Pacientii care respecta criteriile de mai jos au fost considerati ca au raspuns la tratament .
Raspuns = Imbunatatirea scorului ADAS-Cog cu cel putin 4 puncte. Fara deteriorarea CIBIC
Fara deteriorari in subscala de activitati cotidiene din cadrul scalei de apreciere a dementei clinice
Donepezilul a determinat o crestere semnificativa statistic, dependenta de doza , a procentului de pacienti considerati ca au raspuns la tratament.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ 3 pana la 4 ore dupa administrarea orala. Concentratiile plasmatice si aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp cresc proportional cu doza . Timpul terminal de injumatatire plasmatica prin distributie este de aproximativ 70 de ore, astfel incat administrarea repetata de doze unice zilnice determina atingerea treptata a starii de echilibru. Starea de echilibru aproximativa este atinsa in decurs de 3 saptamani de la initierea terapiei. Dupa atingerea starii de echilibru, concentratiile plasmatice ale clorhidratului de donepezil si activitatea sa farmacodinamica prezinta variatii foarte mici pe parcursul zilei. Absorbtia clorhidratului de donepezil nu este influentata de prezenta alimentelor.
Distributie
Clorhidratul de donepezil se leaga in proportie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice. Nu este cunoscuta proportia de legare de proteinele plasmatice a metabolitului activ, 6-O-demetil-donepezil . Distributia clorhidratului de donepezil in diferite tesuturi ale corpului nu a fost complet studiata. Totusi, intr-un studiu efectuat la voluntari sanatosi de sex masculin, la 240 de ore dupa administrarea unei doze unice zilnice de 5 mg clorhidrat de donepezil , marcat cu 14C, aproximativ 28% din substanta marcata nu a fost regasita. Aceasta sugereaza faptul ca clorhidratul de donepezil si/sau metabolitii sai pot persista in organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Excretie
Clorhidratul de donepezil este excretat in urina , nemodificat si metabolizat prin intermediul sistemului citocromului P450 in mai multi metaboliti, care nu au fost, inca, identificati in intregime. Dupa administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil , marcat cu 14C, radioactivitatea plasmatica, exprimata ca procent din doza administrata, a fost regasita in principal sub forma de clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6-O-demetildonepezil (11%-singurul metabolit care are activitate similara clorhidratului de donepezil ), donepezil -cis-N-oxid (9%), 5-O-demetil-donepezil (7%) si glucuronoconjugatul 5-O-demetil-donepezil (3%). Aproximativ 57% din radioactivitatea totala a fost regasita in urina (17% sub forma de donepezil nemodificat) si 14,5% a fost regasita in materiile fecale, fapt care sugereaza ca biotransformarea si excretia urinara reprezinta principalele cai de eliminare . Nu exista dovezi care sa sustina existenta unui circuit enterohepatic al clorhidratului de donepezil si/sau a unuia dintre metabolitii sai.
Concentratiile plasmatice ale donepezilului diminua, cu un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 70 de ore. Sexul, rasa si fumatul nu au avut nicio influenta semnificativa asupra concentratiilor plasmatice ale clorhidratului de donepezil . Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiata in mod special la subiectii varstnici sanatosi, la pacienti cu dementa Alzheimer sau cu dementa vasculara. Totusi, la acesti pacienti, concentratiile plasmatice medii au fost apropiate de cele inregistrate la voluntarii tineri, sanatosi.
Pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata au prezentat concentratii plasmatice crescute ale ale donepezilului, la starea de echilibru: valorile medii ale ASC cu 48% si ale Cmax cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3. Date preclinice de siguranta
Studii extinse efectuate la animalele de laborator au demonstrat ca aceasta substanta activa induce putine efecte, altele decat efectele farmacologice intentionate, concordante cu activitatea sa de stimulator colinergic (vezi pct. 4.9). Donepezilul nu a dovedit efect mutagen in testele de mutagenitate efectuate pe linii celulare bacteriene sau de mamifere. In vitro, au fost observate unele efecte clastogene, dar numai la concentratii evident toxice pentru celule , care depasesc de peste 3000 de ori concentratiile plasmatice la starea de echilibru. In vivo, pe modele micronucleare, la soarece, nu au fost observate efecte clastogene sau alte efecte genotoxice. Nu exista dovezi care sa sustina potentialul oncogen in studiile de carcinogeneza pe termen lung, efectuate fie la sobolani, fie la soareci.
Clorhidratul de donepezil nu are efecte asupra fertilitatii la sobolani si nu a fost teratogen la sobolani sau iepuri, dar a avut un usor efect asupra numarului puilor nascuti morti si a supravietuirii prematurilor, atunci cand a fost administrat femelelor de sobolan gestante, in doze de 50 de ori mai mari decat doza administrata la om (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Nucleu
Lactoza monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloza
Celuloza microcristalina (PH 112)
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloza 5 cP Dioxid de titan (E 171) Macrogol
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
A se pastra la temperaturi sub 25°C, in ambalajul original.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Blister din PVC/Al Blister din PVC-PVdC/Al
Cutie cu 3 blistere a cate 10 comprimate filmate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fara cerinte speciale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Terapia S.A.
Str. Fabricii, nr. 124, Cluj-Napoca, Romania
