Depakine Chrono 300 mg este indicat in crize epileptice generalizate cum sunt crizele tonico-clonice (grand mal), absenţele (petit mal), crizele mioclonice şi crizele atone. Crize epileptice parţiale (focale).

 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Depakine Chrono 300 mg, comprimate filmate cu eliberare prelungită, divizibile

 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat filmat cu eliberare prelungită, divizibil conţine valproat de sodiu 199,8 mg şi acid valproic 87 mg, echivalent la valproat de sodiu 300 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate cu eliberare prelungită, divizibile.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicaţii terapeutice

Epilepsie . Crize epileptice generalizate cum sunt crizele tonico-clonice (grand mal), absenţele (petit mal), crizele mioclonice şi crizele atone. Crize epileptice parţiale (focale).

Tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de întreţinere şi profilactic al bolii bipolare la pacienţii care nu răspund sau nu tolerează litiul.

 4.2 Doze şi mod de administrare

Doza zilnică trebuie stabilită în funcţie de vârstă, greutate şi sensibilitate individuală. Comprimatele de Depakine Chrono 300 mg sunt divizibile, dar nu trebuie mestecate sau zdrobite.

Eficacitatea terapeutică este obţinută de obicei la concentraţii între 40-100 mg/l (300-700 μmol/l). Concentraţia plasmatică optimă variază interindividual şi probabil intraindividual, la diferite momente.

La pacienţii care nu utilizează alte medicamente antiepileptice, pentru a se ajunge la doza optimă, este de preferat ca doza să fie crescută treptat, la intervale de 2-3 zile.

Atunci când se trece de la alte medicamente la Depakine Chrono 300 mg sau când acesta este introdus ca tratament suplimentar, înlocuirea/introducerea trebuie să se facă progresiv, astfel încât doza optimă să fie atinsă în momentul în care doza medicamentului utilizat anterior se micşorează şi se întrerupe. Atunci când se trece de la Depakine comprimate la Depakine Chrono 300 mg, trebuie păstrată aceeaşi doză zilnică.

Atunci când este necesară, asocierea unui alt medicament antiepileptic trebuie să se facă treptat.

Doze

Doza iniţială este de obicei de 10-15 mg valproat de sodiu /kg şi zi, care pentru majoritatea pacienţilor (60 – 100 kg) corespunde la 2 – 5 comprimate filmate cu eliberare prelungită, divizibile Depakine Chrono 300 mg. Doza trebuie crescută progresiv până la nivelul optim şi trebuie divizată în 1- 2 prize zilnice.

Adulţi: doza recomandată este de obicei de 20 – 30 mg valproat de sodiu /kg şi zi, care, dacă pacientul cântăreşte între 60 şi 100 kg, corespunde la 4 – 10 comprimate filmate cu eliberare prelungită, divizibile Depakine Chrono 300 mg. În cazul în care cu această doză nu se obţine controlul crizelor epileptice, doza poate fi crescută în continuare. Pacientul trebuie monitorizat atent dacă primeşte doze zilnice mai mari de 50 mg valproat de sodiu /kg.

Copii: doza uzuală recomandată este de aproximativ 30 mg valproat de sodiu /kg şi zi.

Tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul profilactic al bolii bipolare (adulţi): Doza de întreţinere recomandată pentru tratamentul bolii bipolare este între 500 mg şi 2 g valproat de sodiu pe zi, divizat în 1 sau 2 prize. În cazuri excepţionale doza poate fi crescută, dar nu mai mult de 3 g valproat de sodiu pe zi. Doza individuală depinde de efectul clinic, dar trebuie avute în vedere atingerea unor concentraţii plasmatice de 50 – 125 μg/ml . În tratamentul profilactic trebuie administrată doza minim ă eficace.

 4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la valproat de sodiu sau la oricare dintre excipienţi.

Insuficienţă hepatic ă (inclusiv pacienţii cu hepatită acută sau cronic ă şi cei cu antecedente personale sau heredocolaterale de hepatită severă, în special de etiologie medicamentoasă).

Porfirie hepatică.

 4.4 Atenţion ări şi precauţii speciale pentru utilizare

La pacienţii cu risc, funcţia hepatic ă trebuie investigată înainte de iniţierea tratamentului şi apoi monitorizată în timpul primelor 6 luni de tratament . Au fost raportate tulburări hepatice, care în unele cazuri au avut evoluţie letală. În cele mai multe cazuri, astfel de tulburări hepatice au apărut în primele 6 luni de tratament . Pacienţii cu cel mai mare risc sunt sugarii şi copiii mici cu vârsta sub 3 ani, cu boli convulsive severe, în special cei cu leziuni cerebrale, retard mintal şi (sau) boli congenitale metabolice sau degenerative. După vârsta de 3 ani, frecvenţa de apariţie a tulburărilor hepatice este semnificativ redusă şi scade progresiv cu vârsta.

Se recomandă efectuarea testelor sanguine (hemograma, inclusiv numărătoarea trombocitelor, timpul de sângerare şi alte teste de coagulare) înainte de iniţierea tratamentului sau înainte de intervenţii chirurgicale şi, de asemenea, în cazul apariţiei de echimoze sau hemoragii spontane (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse).

La pacienţii cu insuficienţă renală poate fi necesară scăderea dozei, datorită creşterii concentraţiei de acid valproic liber în plasmă.

În timpul tratamentului cu Depakine Chrono 300 mg au fost observate cazuri izolate de tulburări ale sistemului imunitar, care trebuie luate în considerare în cazul tratamentului pacienţilor cu lupus eritematos.

La pacienţii trataţi cu valproat de sodiu au fost raportate cazuri rare de pancreatită. Pancreatita severă, care poate fi letală, a fost raportată foarte rar. Copiii mici (0 – 2 ani) au risc crescut. Riscul scade cu înaintarea în vârstă. Pacienţii cu crize epileptice severe sau tulburări neurologice, trataţi cu mai multe antiepileptice au risc crescut. Experienţa arată că asocierea insuficienţei hepatice cu pancreatita creşte riscul letal.

Pacienţii cu dureri abdominale acute trebuie să fie evaluaţi cu promptitudine. În caz de pancreatită, tratamentul cu valproat de sodiu trebuie întrerupt.

Dacă se suspectează un deficit enzimatic în ciclul metabolic al ureei, trebuie măsurată amoniemia înainte de iniţierea tratamentului, deoarece în timpul tratamentului cu valproat de sodiu există risc de hiperamoniemie.

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra riscului de creştere în greutate la începutul tratamentului şi trebuie adoptate strategii adecvate pentru minimalizarea acestuia. (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse).

Întreruperea bruscă a tratamentului cu Depakine Chrono 300 mg poate implica risc de creştere a frecvenţei crizelor epileptice sau chiar status epilepticus.

Valproatul de sodiu trebuie prescris la femeile aflate în perioada fertilă numai după efectuarea unui consult medical de specialitate.

În câteva studii in vitro s-a demonstrat că valproatul de sodiu stimulează replicarea HIV . Relevanţa clinică nu a fost stabilită.

 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Următoarele asocieri cu Depakine Chrono 300 mg pot necesita ajustarea dozei: Acid acetilsalicilic, eritromicină, cimetidină, etosuximidă, felbamat, fenobarbital, fenitoină, fluoxetină, carbamazepină, carbapenemi (cum sunt ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem), lamotrigină, lorazepam , nimodipină şi primidonă.

Acid acetilsalicilic: În 3 cazuri la copii s-a constatat că acidul acetilsalicilic (12 – 20 mg/kg la fiecare 4 ore) poate creşte concentraţia de valproat de sodiu liber în plasmă, activ farmacologic.

Cimetidină: Cimetidina creşte concentraţia plasmatică de valproat de sodiu prin inhibarea metabolizării acestuia. Aceasta s-a demonstrat pentru doze unice. Asocierea trebuie evitată dacă nu poate fi monitorizată concentraţia plasmatică a valproatului de sodiu .

Eritromicină: Un raport de caz sugerează că eritromicina poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de valproat de sodiu , posibil prin inhibarea metabolizării acestuia.

Etosuximidă: Valproatul de sodiu creşte concentraţia plasmatică a etosuximidei, cu creşterea riscului consecutiv de evenimente adverse. În timpul tratamentului asociat se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de etosuximidă.

Felbamat: În cazul tratamentului asociat, concentraţia plasmatică a valproatului de sodiu creşte cu 30 -55%.

Fenobarbital: valproatul de sodiu inhibă metabolizarea fenobarbitalului (care este un metabolit al primidonei), determinând creşterea lentă a concentraţiilor plasmatice dacă doza nu se reduce. Interacţiunea poate fi combătută prin determinări repetate ale concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului.

Fenitoină: valproatul de sodiu deplasează fenitoina de pe situs-urile de legare de pe albumina plasmatică. Astfel, scade concentraţia plasmatică totală a fenitoinei, dar concentraţia de fenitoină liberă nu se modifică decât dacă, în acelaşi timp, valproatul de sodiu inhibă metabolizarea fenitoinei. Când se determină fenitoina , se măsoară concentraţia plasmatică totală. Prin urmare, această interacţiune este importantă atunci când se determină concentraţia plasmatică de fenitoină. Este util accesul la determinările concentraţiei plasmatice de fenitoină liberă. În general, nu este necesar ca dozele de fenitoină să se modifice atunci când este introdus valproatul de sodiu .

Fluoxetină: Fluoxetina poate inhiba metabolizarea valproatului de sodiu şi poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia.

Carbamazepină: Atunci când se întrerupe administrarea carbamazepinei după asocierea cu valproatul de sodiu , concentraţia plasmatică a valproatului de sodiu poate creşte, odată cu întreruperea inducerii metabolizării sale. Pe de altă parte, acidul valproic inhibă enzima epoxid hidrolaza , care metabolizează epoxid carbamazepina, un metabolit activ al carbamazepinei. Aceasta duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de epoxid carbamazepină.

Carbapenemi (cum sunt ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem): În timpul tratamentului concomitent cu carbapenemi s-a observat scăderea concentraţiilor plasmatice de acid valproic, asociată uneori cu convulsii. Dacă este necesară administrarea acestor antibiotice, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice de acid valproic.

Lamotrigină: Valproatul de sodiu creşte cu 30% timpul de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei, probabil prin inhibarea conjugării cu acid glucuronic. Prin urmare, dozele de lamotrigină trebuie scăzute la pacienţii trataţi cu valproat de sodiu (vezi „Doze”).

Lorazepam: La pacienţii trataţi cu valproat de sodiu , metabolizarea lorazepamului prin glucuronoconjugare este cu 40% mai mică în comparaţie cu grupul martor. La aceşti pacienţi se justifică doze mai mici de lorazepam .

Meflochină: Câteva raportări de caz sugerează că meflochina poate determina crize epileptice şi convulsii în cazul tratamentului asociat cu valproat de sodiu . Prin urmare, este posibil să nu fie adecvată administrarea meflochinei la pacienţii cu epilepsie.

Nimodipină: La pacienţii trataţi cu acid valproic, concentraţia plasmatică de acid valproic este cu 50% mai mare comparativ cu grupul martor, netratat simultan cu nimodipină, probabil datorită inhibării metabolizării acidului valproic.

Primidonă: Valproatul de sodiu poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ al primidonei (fenobarbitalul), vezi mai sus.

Zidovudină: Acidul valproic inhibă in vitro glucuronoconjugarea zidovudinei. Într-un caz, concentraţia plasmatică a zidovudinei a crescut de 3 ori după introducerea acidului valproic.

Trebuie evitat tratamentul concomitent cu medicamente care conţin acid pivalic, cum sunt pivampicilina şi pivmecilinamul.

Depakine Chrono 300 mg poate potenţa efectul medicamentelor care influenţează coagularea, de exemplu warfarina şi salicilaţii. Depakine Chrono 300 mg poate, de asemenea, să potenţeze efectul sedativ şi hipnotic al medicamentelor antidepresive.

Depakine Chrono 300 mg poate potenţa efectul sedativ al alcoolului etilic.

 4.6 Sarcina şi alăptarea

Datele epidemiologice par să indice că tratamentul epilepsiei cu valproat de sodiu în primul trimestru de sarcină duce la un risc mai mare de malformaţii decât cu anumite alte antiepileptice. În plus, tratamentul asociat pare să crească şi mai mult riscul de malformaţii, comparativ cu monoterapia. Valproatul de sodiu trebuie prescris femeilor aflate în perioada fertilă numai la recomandarea medicului specialist. Trebuie evaluate beneficiile tratamentului matern în comparaţie cu riscurile pentru făt.

Tulburarea bipolară: Dacă se planifică o sarcină la o pacientă tratată cu valproat de sodiu pentru tulburare bipolară, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Riscul asociat tratamentului antiepileptic în timpul sarcinii:

La descendenţii mamelor în tratament cu antiepileptice în timpul sarcinii, riscul malformaţiilor este de 2 – 3 ori mai mare decât riscul raportat pentru populaţia generală.

În anumite studii a fost raportată întârzierea dezvoltării la un număr crescut de copii ai mamelor tratate cu antiepileptice în timpul sarcinii. Este dificil de diferenţiat care malformaţii se datorează tratamentului antiepileptic şi care altor factori legaţi de boală.

Un risc semnificativ atât pentru mamă, cât şi pentru făt, îl constituie diminuarea controlului crizelor epileptice sau pierderea acestuia. Acest aspect trebuie luat în considerare atunci când antiepilepticele sunt prescrise în timpul sarcinii.

Riscul asociat tratamentului cu valproat de sodiu

La descendenţii mamelor cu epilepsie tratate cu valproat de sodiu a fost observată o frecvenţă crescută a malformaţiilor incluzând defecte de tub neural, defecte craniofaciale, malformaţii ale membrelor şi multiple anomalii implicând diferite sisteme. Riscul de malformaţii pare să crească şi mai mult în cazul tratamentului asociat.

Există date care au sugerat o asociere între expunerea in utero la valproat de sodiu şi riscul întârzierii creşterii (asociat frecvent cu anomalii craniofaciale), în special al coeficientului de inteligenţă (IQ ) verbal.

În cazul în care se consideră necesar tratamentul cu valproat de sodiu , se recomandă monoterapia în dozele zilnice minime eficace. Este de preferat administrarea divizată în mai multe prize în timpul unei zile şi utilizarea unei forme farmaceutice cu eliberare prelungită. Dacă se planifică o sarcină, poate fi utilă suplimentarea cu acid folic, care trebuie aplicată înainte de sarcină şi în primul trimestru. Cu toate acestea, trebuie instituită monitorizare prenatală de specialitate pentru a depista posibila apariţie a defectelor de tub neural sau a altor malformaţii.

Riscul pentru nou-născut

La nou-născuţii ai căror mame au utilizat valproat de sodiu în timpul sarcinii au fost raportate cazuri izolate de sindrom hemoragic. Acest sindrom hemoragic este asociat cu hipofibrinogenemie sau afibrinogenemie şi poate fi letal. Sindromul hemoragic este diferit de cel care poate fi determinat de fenobarbital sau de alţi inductori enzimatici, care scad cantitatea de factori ai coagul ării dependenţi devitamina K.

Prin urmare, la nou-născuţi trebuie investigată hemostaza (numărul trombocitelor, fibrinogenemia, INR, APTT), în special când există simptome de sângerare.

Alăptarea

Valproatul de sodiu se excretă în laptele matern. Acest fapt este probabil irelevant în cazul dozelor terapeutice.

 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de reacţie poate fi afectată în timpul tratamentului cu Depakine Chrono 300 mg. Aceasta trebuie luată în considerare în situaţii care necesită vigilenţă deosebită, de exemplu conducerea vehiculelor.

 4.8 Reacţii adverse

Trombocitopenia (<150000/mm3) este deseori tranzitorie. Au fost raportate, mai ales la copii, câteva cazuri de afectare hepatic ă letală, însoţită de necroză. Aceştia au primit deseori valproat de sodiu în doze mari, în cadrul unui tratament asociat, dar insuficienţa hepatic ă a apărut şi în timpul tratamentului cu valproat de sodiu în monoterapie.

Reacţiile adverse gastro-intestinale sunt de obicei tranzitorii. Reacţiile adverse neurologice, cum este tremorul, sunt deseori dependente de doză şi pot fi evitate prin scăderea dozelor. Aceasta este valabilă şi pentru căderea părului şi modificările culorii părului.

În caz de apariţie bruscă de greaţă, vărsături, anorexie, letargie sau control inadecvat al crizelor epileptice, trebuie monitorizate funcţiile hepatic ă şi pancreatică. Frecvenţa insuficienţei hepatice în caz de tratament polimedicamentos la copii cu vârsta sub 3 ani este de 1/800, iar la copii cu vârste între 3 -11 ani, de 1/7000. Frecvenţa totală a insuficienţei hepatice la copii cu vârste între 3 -11 ani este de 1/17000. Insuficienţa hepatic ă la copiii mai mari în tratament cu monoterapie este foarte rară. Numărul de afectări hepatice letale s-a redus în ultimii ani. Cel mai fidel marker precoce al unei posibile afectări hepatice severe este un test de determinare a sintezei proteice (de exemplu timpul de protrombină). Foarte rar, au fost raportate cazuri de reacţii alergice cum sunt urticarie, eczemă şi angioedem. Pot să apară cazuri de hiperamoniemie izolată moderată, fără modificarea testelor funcţionale hepatice şi care nu necesită întreruperea tratamentului. De asemenea, a fost raportată hiperamoniemie asociată cu simptome neurologice. În astfel de cazuri, trebuie luate în considerare investigaţii suplimentare. În timpul tratamentului cu valproat de sodiu pot să apară reacţii cutanate de tip exantem . În cazuri izolate, au fost raportate necroliză toxică epidermică, sindrom Stevens-Johnson şi eritem polimorf. Au fost raportate cazuri de hiponatremie .

Pierderea auzului, reversibilă sau nu, a fost rareori raportată în legătură cu tratamentul cu valproat de sodiu . Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie cauză-efect.

Au fost raportate cazuri izolate de sindrom Fanconi asociate cu tratamentul cu valproat de sodiu . Creşterea în greutate trebuie monitorizată cu atenţie deoarece este factor de risc pentru sindromul de ovar polichistic (vezi pct. 4.4 Atenţion ări şi precauţii speciale pentru utilizare). Oboseala este frecventă în caz de tratament polimedicamentos şi, deseori, este rezultatul interacţiunilor.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţii adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

 4.9 Supradozaj

Semnele clinice ale supradozajului acut masiv includ de obicei: comă cu hipotonie musculară, hiporeflexie, mioză, afectarea funcţiilor respiratorii şi acidoză metabolică.

Cu toate acestea, simptomele pot fi variabile; convulsiile au fost raportate în prezenţa unor concentraţii plasmatice foarte mari.

Tratamentul supradozajului în spital trebuie să includă: lavaj gastric (care este util în primele 10-12 ore după ingestie), diureză osmotică, monitorizare cardiacă şi respiratorie. În formele foarte severe, se pot efectua dializă sau exsanguinotransfuzie. Poate fi administrată naloxonă (deseori sunt necesare doze mai mari decât pentru supradozajul cu opioide). Crizele epileptice se combat cu diazepam.

 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de acizi graşi, acid valproic şi săruri, codul ATC: N03AG01.

Medicament antiepileptic cu spectru larg.

Valproatul îşi exercită acţiunea, în principal, asupra sistemului nervos central.

Studiile farmacologice la animale au demonstrat că Depakine Chrono 300 mg are proprietăţi anticonvulsivante în diferite modele experimentale de epilepsie (convulsii generalizate şi parţiale).

De asemenea, Depakine Chrono 300 mg are activitate antiepileptică demonstrată în variate tipuri de epilepsie, la om .

Mecanismul principal de acţiune pare să fie legat de o potenţare a transmisiei GABA -ergice.

 5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Valproatul de sodiu este absorbit rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă după 1 – 4 ore, iar starea de echilibru este atinsă după 4 – 14 ore. După administrarea oral ă, se absoarbe 85 -100% din doză. La majoritatea pacienţilor, timpul de înjumătăţire plasmatică este de 8 – 20 ore, dar poate fi considerabil mai lung, în cazuri individuale. Insuficienţa renală prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică. Timpul de înjumătăţire plasmatică poate fi prelungit până la 60 ore la copii cu vârsta sub 2 luni, dar la copii mai mari este similar cu cel de la adulţi. Corelările între doza administrată şi efect şi, respectiv, concentraţia plasmatică şi efect, nu sunt clar evaluate. În majoritatea cazurilor, concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 3 – 5 zile de tratament . Concentraţia în compartimentul lichidian este de aproximativ 10% din concentraţia plasmatică. Valproatul de sodiu se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 90%. Procentul mare de legare de proteinele plasmatice poate reprezenta un risc de interacţiuni semnificative clinic cu alte antiepileptice, în special fenitoină (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune).

Efectul clinic satisfăcător este obţinut la concentraţii plasmatice de 300 – 700 µmol/l, dar trebuie luată în considerare situaţia clinică a pacientului în ansamblu (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare). Valproatul de sodiu este intens metabolizat şi se excretă prin urină sub formă de metaboliţi conjugaţi. În comparaţie cu comprimatul gastro-rezistent, Depakine Chrono 300 mg are Cmax mai mică şi fluctuaţii mai reduse ale concentraţiei plasmatice pe parcursul zilei.

 5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu sunt disponibile date.

 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipienţilor

Hipromeloză, etilceluloză, zaharină sodică, dioxid de siliciu coloidal hidratat, macrogol 6000, talc, dioxid de titan (E 171), poliacrilat dispersie 30%.

 6.2 Incompatibilităţi

Nu sunt relevante.

 6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.

 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 2 flacoane din polipropilenă a câte 50 comprimate filmate cu eliberare prelungită, divizibile.

 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi – Synthelabo France

174, avenue de France, 75013 Paris, Franţa

 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

6493/2006/01

 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea autorizaţiei, Iunie 2006

 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2006