Indicatii: Donepezil Nucleus este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor usoare pana la moderat-severe de dementa Alzheimer.
Donepezil Nucleus 5 mg, comprimate filmate
Donepezil Nucleus 10 mg, comprimate filmate
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare comprimat filmat contine clorhidrat de donepezil 5 mg sau 10 mg. Excipient:
Comprimatul filmat de Donepezil Nucleus 5 mg contine lactoza 92,5 mg (sub forma de lactoza monohidrat).
Comprimatul filmat de Donepezil Nucleus 10 mg contine lactoza 185 mg (sub forma de lactoza monohidrat).
Pentru lista tuturor excipientilor vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat filmat.
Donepezil Nucleus 5 mg: comprimatul filmat este rotund si biconvex, de culoare alba imprimat cu „DZ5″ pe o fafa.
Donepezil Nucleus 10 mg: comprimatul filmat este rotund si biconvex, de culoare galben pal imprimat cu „DZ10″ pe o fafa.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Donepezil Nucleus este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor usoare pana la moderat-severe de demenfa Azheimer.
4.2 Doze si mod de administrare
Adulti/varstnici
Tratamentul este initiat cu 5 mg/zi (in priza unica). Donepezil Nucleus se administreaza oral , seara, imediat inainte de culcare. Doza de 5 mg/zi trebuie menfinuta timp de cel putin o luna pentru a permite evaluarea raspunsului clinic initial si atingerea concentratiei plasmatice la starea de echilibru a clorhidratului de donepezil . Dupa o evaluare clinica efectuata la o luna de la inceperea tratamentului cu 5 mg/zi, doza de Donepezil Nucleus poate fi crescuta la 10 mg/zi (in priza unica). Doza zilnica maxima recomandata este 10 mg. Dozele mai mari de 10 mg/zi nu au fost studiate in studiile clinice.
Tratamentul trebuie initiat si monitorizat de catre un medic specialist cu experienta in diagnosticul si tratamentul demenfei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit in conformitate cu ghidurile aprobate (de exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie inceput numai daca exista un apartinator care sa monitorizeze cu regularitate administrarea medicamentului de catre pacient. Tratamentul de intretinere poate fi continuat atat timp cat exista un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp.
Trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului atunci cand efectul terapeutic dorit nu mai este prezent. Raspunsul individual la donepezil nu poate fi anticipat.
La intreruperea tratamentului se observa reducerea gradata a efectelor benefice ale donepezil.
Pentru doze care nu pot fi realizate cu aceasta concentrate, sunt disponibile alte concentratii ale acestui medicament.
Insuficienta renala sau hepatica
Pentru pacientii cu insuficienta renala poate fi aplicata o schema de tratament similara, deoarece clearance -ul clorhidratului de donepezil nu este afectat de aceasta conditie.
Datorita unei posibile expuneri crescute in caz de insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 5.2), stabilirea dozei trebuie efectuata in functie de tolerabilitatea individuala. Pentru pacientii cu insuficienta hepatica severa nu exista date disponibile.
Copii si adolescenti
Donepezil Nucleus nu este recomandat pentru administrare la copii si adolescenti.
4.3 Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, clorhidrat de donepezil , la derivati piperidinici sau la oricare dintre excipienti.
Sarcina, vezi pct. 4.6.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Nu a fost investigata utilizarea donepezil la pacientii cu forme severe de dementa Alzheimer, alte tipuri de dementa sau alte tipuri de tulburari de memorie (de exemplu declinul cognitiv corelat cu varsta).
Anestezie: donepezil , ca inhibitor de colinesteraza , este posibil sa accentueze relaxarea musculara de tip succinilcolinic in timpul anesteziei.
Tulburari cardiovasculare:datorita actiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesteraza pot prezenta efecte vagotonice asupra frecventei cardiace (de exemplu bradicardie). Posibilitatea de aparitie a acestui efect poate prezenta importanta mai ales la pacientii cu sindrom de sinus bolnav sau alte tulburari de conducere cardiaca supraventriculara, cum este blocul sinoatrial sau blocul atrioventricular.
Au fost raportate sincope si convulsii. La investigarea acestor pacienti trebuie luata in considerare posibilitatea de aparitie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
Tulburari gastro-intestinale:pacientii cu risc crescut de a dezvolta ulcer , de exemplu cei cu antecedente de afectiuni ulceroase sau cei tratati concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS ) trebuie monitorizati pentru aparitia eventualelor simptome. Cu toate acestea, studiile clinice efectuate cu donepezil nu indica vreo crestere, comparativ cu placebo, a incidentei afectiunilor peptice ulceroase si a hemoragiilor gastro-intestinale.
Tulburari uro-genitale:desi nu s-a observat in studiile clinice efectuate cu donepezil , colinomimeticele pot determina obstructie urinara.
Tulburari neurologice:convulsii: este posibil ca, colinomimeticele sa determine convulsii generalizate. Cu toate acestea, activitatea convulsiva poate fi si o manifestare a boliiAlzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Tulburari pulmonare: datorita actiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesteraza trebuie prescrisj cu prudenfa la pacientii cu antecedente de astm bronsic sau boli pulmonare obstructive.
Administrarea de donepezil concomitent cu alti inhibitori de acetilcolinesteraza, agonisti sau antagonisti ai sistemului colinergic trebuie evitata.
Insuficienta hepatica severa: nu exista date disponibile privind pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Intoleranta la lactoza: acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afecfiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza , deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie de glucoza – galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament .
Mortalitatea in studiile clinice privind dementa vasculard
Au fost realizate trei studii clinice cu durata de 6 luni investigand pacienti care indeplinesc criteriile de includere NINDS-AIREN pentru demenfa vasculara (DVa) probabila sau posibila. Criteriile NINDS-AIREN sunt concepute pentru a identifica pacientii a caror demenfa pare a fi datorata exclusiv unor cauze vasculare si a exclude pacientii cu boala Alzheimer. In primul studiu, ratele de mortalitate au fost 2/198 (1,0%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) pentru clorhidrat de donepezil 10 mg si 7/199 (3,5%) pentru placebo. In cel de-al doilea studiu, ratele de mortalitate au fost 4/208 (1,9%) pentru clorhidrat de donepezil
5 mg, 3/215 (1,4%) pentru clorhidrat de donepezil 10 mg, si 1/193 (0,5%) pentru placebo. In cel de-al treilea studiu ratele de mortalitate au fost 11/648 (1,7%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg si 0/326 (0%) pentru placebo. Rata de mortalitate combinata pentru cele trei studii de DVa in grupul pacientilor tratati cu clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost numeric mai mare decat cea din grupul pacientilor la care s-a administrat placebo (1,1%), cu toate ca aceasta diferenta nu a fost semnificativa din punct de vedere statistic.
Majoritatea deceselor survenite fie la pacientii tratati cu clorhidrat de donepezil fie la cei la care s-a administrat placebo par a fi determinate de diferite cauze de natura vasculara, care pot fi anticipate la aceasta populafie de vartnici cu boli vasculare subiacente. O analiza a tuturor evenimentelor vasculare grave neletale si letale a aratat ca nu exista diferenta in ceea ce priveste frecventa de aparitie in grupul pacientilor tratati cu clorhidrat de donepezil comparativ cu placebo.
O analiza combinata a studiilor de boala Alzheimer (n=4146) si atunci cand aceste studii de boala Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenfa incluzand studiile de demenfa vasculara (n total=6888), rata de mortalitate in grupul pacientilor la care s-a administrat placebo a depasit-o numeric pe cea din grupul pacientilor tratati cu clorhidrat de donepezil.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
La om , clorhidratul de donepezil si/sau oricare dintre metabolifii sai nu inhiba metabolizarea teofilinei, warfarinei, cimetidinei si digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este afectata de administrarea concomitenta de digoxina sau cimetidina. Studiile in vitro au aratat ca izoenzimele 3A4 ale citocromului P450 si intr-o mai mica masura izoenzimele 2D6 sunt implicate in metabolizarea donepezilului. Studiile de interactiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat ca, ketoconazolul si chinidina, inhibitori ai CYP3A4, respectiv CYP2D6 inhiba metabolizarea donepezilului. Prin urmare, acestia si alti inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul si eritromicina si inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului. Intr-un studiu realizat la voluntari sanatosi, ketoconazolul a crescut concentratia plasmatica medie de donepezil cu aroximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina , carbamazepina si alcoolul etilic pot scadea valorile concentratiilor plasmatice de donepezil . Deoarece nu se cunoaste amploarea efectului inductor sau inhibitor, astfel de asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu prudenfa. Clorhidratul de donepezil este posibil sa interactioneze cu medicamentele anticolinergice. De asemenea, are potential de activitate sinergica in cazul tratamentului concomitent cu medicamente cum sunt succinilcolina, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonisti colinergici sau medicamente beta-blocante care actiuneaza asupra conducerii cardiace.
4.6 Sarcina si alaptarea
Sarcina : nu exista date adecvate privind utilizarea donepezilului la femeile gravide. Studiile la animale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate peri- si post-natala (vezi pct.5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Donepezil Nucleus nu trebuie utilizat in timpul sarcinii (vezi pct.4.3).
Alaptare:donepezil este excretat in laptele femelelor de sobolan. Nu se cunoaste daca clorhidratul de donepezil se excreta in laptele matern si nu exista studii efectuate la femeile care alapteaza. Prin urmare, femeile tratate cu donepezil nu trebuie sa alapteze.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Donepezil are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Dementa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. In plus, donepezil poate induce fatigabilitate, ameteli si crampe musculare, in special la inceputul tratamentului sau la cresterea dozei. Medicul curant trebuie sa evalueze periodic capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacientilor tratati cu donepezil .
4.8 Reactii adverse
Cele mai frecvente evenimente adverse sunt diareea, crampele musculare, fartigabilitatea, greata , varsaturile si insomnia.
Reactiile adverse raportate mai mult decat cazurile izolate sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 si <1/10), mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100) si rare (>1/10000 si <1/1000).
*In cazul pacientilor investigati pentru sincopa sau convulsii, trebuie luata in considerare posibilitatea de aparitie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
**Cazurile raportate de halucinafii, agitafie si comportament agresiv s-au remis odata cu reducerea dozei sau la intreruperea tratamentului.
***In cazul aparitiei unei disfunctii hepatice inexplicabile, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu Donepezil Nucleus.
4.9 Supradozaj
Doza letala mediana estimata de clorhidrat de donepezil dupa administrarea unei doze orale unice la soareci si sobolani este 45, respectiv 32 mg/kg sau de aproximativ 225 si 160 de ori mai mare decat doza maxima recomandata la om de 10 mg pe zi. La animale s-au observat simptome de stimulare colinergica legate de doza si includ reducerea miscarilor spontane, pozifie de decubit ventral , mers nesigur, lacrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, salivafie, mioza, fasciculafii si scaderea temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesteraza poate determina crize colinergice caracterizate prin greata severa, varsaturi, salivafie, transpirafie, bradicardie, hipotensiune arteriala, deprimare respiratorie, colaps si convulsii. Exista posibilitatea scaderii marcate a tonusului muscular si poate avea ca rezultat decesul daca sunt implicafi muschii respiratori.
Ca in orice caz de supradozaj trebuie utilizate masuri generale de susfinere. Anticolinergicele terfiare cum este atropina pot fi utilizate ca antidot in caz de supradozaj cu donepezil . Se recomanda administrarea intravenoasa treptata de sulfat de atropina pana la aparitia efectului dorit: se administreaza i.v. o doza initiala de 1,0 pana la 2,0 mg, dozele ulterioare fiind ajustate in functie de raspunsul clinic.
Au fost raportate raspunsuri atipice in ceea ce priveste tensiunea arteriala si frecventa cardiaca, in cazul administrarii concomitente a altor colinomimetice cu anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaste daca clorhidratul de donepezil si/sau metabolifii sai pot fi eliminafi prin dializa (hemodializa, dializa peritoneala sau hemofiltrare).
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul demenfei; anticolinesterazice, codul ATC: N06DA02
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific si reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza predominanta din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil este un inhibitor al acestei enzime de peste 1000 de ori mai puternic decat al butirilcolinesterazei, o enzima prezenta in principal in afara sistemului nervos central.
La pacientii cu demenfa Alzheimer inclusi in studii clinice, administrarea de doze unice zilnice de 5 mg sau 10 mg donepezil a produs la starea de echilibru o inhibare a activitafii acetilcolinesterazei (masurata la nivelul membranelor eritrocitare) de 63,6%, respectiv 77,3%, in cazul masurarii post-administrare. S-a demonstrat ca, inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) din hematii de catre clorhidratul de donepezil se coreleaza cu modificarile ADAS-cog, o scala sensibila care evalueaza anumite aspecte ale functiei cognitive. Potentialul clorhidratului de donepezil de a modifica progresia neuropatologiei subiacente nu a fost studiat. Astfel, nu poate fi considerat ca donepezilul are vreun efect asupra progresiei bolii. Eficacitatea treatmentului cu donepezil a fost investigata in patru studii placebo-controlate, 2 studii cu durata de 6 luni si 2 studii cu durata de 1 an.
In cadrul studiilor cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiza la terminarea tratamentului cu donepezil , utilizand o combinatie a 3 criterii de eficacitate: ADAS-cog (aprecierea performanfei cognitive), interviul clinicianului bazat pe informatiile primite de la persoana care ingrijeste bolnavul (aprecierea functiei globale) si subscala activitafilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenfei clinice (aprecierea capacitatii de relafionare in comunitate, la domiciliu si a activitafilor legate de pasiuni si igiena personala).
Pacientii care au indeplinit criteriile prezentate mai jos se considera ca raspund la tratament . Raspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel putin 4 puncte
Nicio deteriorare a interviului clinicianului bazat pe informatiile primite de la persoana care ingrijeste bolnavul
Nicio deterioare a subscalei activitafilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenfei clinice
Donepezilul a produs o crestere semnificativa din punct de vedere statistic, dependenta de doza a procentului de pacienti care se considera ca raspund la tratament.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Concentratiile plasmatice maxime se ating la 3 pana la 4 ore dupa administrarea orala. Concentratiile plasmatice si aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp cresc proportional cu doza . Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 70 de ore, astfel incat administrarea repetata a dozelor unice zilnice determina atingerea treptata a unei stari de echilibru. Concentratia la starea de echilibru aproximativa este atinsa in decurs de 3 saptamani de la inifierea terapiei. Dupa atingerea starii de echilibru, concentratia plasmatica de clorhidrat de donepezil si activitatea sa farmacodinamica prezinta o variabilitate mica pe parcursul unei zile. Alimentele nu afecteaza absorbtia clorhidratului de donepezil.
Distributie
Clorhidratul de donepezil se leaga in proportie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice umane. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este cunoscuta. Distribufia clorhidratului de donepezil in diferite fesuturi ale organismului nu a fost studiata corespunzator. Cu toate acestea, intr-un studiu efectuat la barbafi voluntari sanatosi, la 240 de ore dupa administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, aproximativ 28% din cantitatea marcata nu a fost regasita. Aceasta sugereaza faptul ca, clorhidratul de donepezil si/sau metabolifii sai persista in organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Excretie
Clorhidratul de donepezil este excretat in urina sub forma nemodificata, precum si metabolizat de sistemul citocromului P450 in mai multi metaboliti, dintre care nu toti au fost identificati. Dupa administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, radioactivitatea plasmatica, exprimata ca procent din doza administrata a fost prezenta in principal sub forma de clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6-O-demetildonepezil (11% – singurul metabolit care prezinta activitate similara cu clorhidratul de donezepil), donepezil -cis-N-oxid (9%), 5-O-demetildonepezil (7%) si glucuronoconjugatul 5-O-demetildonepezil (3%). Aproximativ 57% din radioactivitatea totala administrata a fost regasita in urina (17% ca donepezil nemodificat) si 14,5% a fost regasit in materiile fecale, sugerand biotransformarea si excretia urinara ca fiind principalele cai de eliminare . Nu exista dovezi care sa sugereze existenta unui circuit enterohepatic a clorhidratului de donepezil si/sau a vreunuia din metabolitii sai.
Concentratia plasmatica de donepezil scade exponential cu un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 70 de ore.
Sexul, rasa si fumatul nu au o influenta semnificativa clinic asupra concentratiei plasmatice de clorhidrat de donepezil . Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiata in mod expres la pacientii varstnici sanatosi sau la pacientii cu dementa vasculara Alzheimer. Cu toate acestea, concentratiile plasmatice medii la acesti pacienti sunt asemanatoare cu cele masurate la voluntarii sanatosi tineri.
Pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata au prezentat concentratii crescute de donezepil la starea de echilibru; ASC medie cu 48% si Cmax medie cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranta
Investigarea extensiva la animalele de laborator a demonstrat ca acest compus prezinta putine efecte in plus fata de efectele farmacologice intentionate, de stimulant colinergic (vezi pct. 4.9). Donepezil nu este mutagen, conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene si de mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte clastogenice la concentratii mai mari decat cele de toxicitate celulara si de 3000 de ori mai mari decat concentratiile plasmatice la starea de echilibru. Nu au fost observate efecte clastogenice sau alte tipuri de efecte genotoxice pe modelul in vivo de micronuclei de soarece. Nu exista dovezi privind potentialul carcinogen in studiile de carcinogenitate de lunga durata efectuate la soareci sau sobolani.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilitatii la sobolani si nu a determinat malformatii congenitale la sobolani si iepuri, dar in cazul administrarii la femele gestante de sobolan in doze de 50 de ori mai mari decat doza umana, a avut o influenta usoara asupra numarului puilor nascuti morti si a supravietuirii prematurilor (vezi pct. 4.6).
6. PARTICULARITATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Nucleu:
Lactoza monohidrat Amidon de porumb Celuloza microcristalina Stearat de magneziu.
Film:
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan E 171
Oxid galben de fer E 172 (numai pentru comprimatele de 10 mg)
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Blister din PVC/Aluminiu
Flacon (polietilena) prevazut cu sistem de inchidere (polietilena).
Marimea ambalajului:
Blister: 7, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 98 sau 120 comprimate filmate. Flacon: 28, 30, 100 si 250 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fara cerinte speciale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Nucleus ehf.
Box 55, Naustanes 116 Reykjavik, Islanda
