Indicatii: Clorhidratul de donepezil este indicat pentru tratamentul simptomatic al dementei Alzheimer usoare sau moderate.
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare comprimat filmat contine clorhidrat de donepezil monohidrat 10,44 mg, echivalent cu clorhidrat de donepezil 10 mg, echivalent cu donepezil 9,12 mg.
Excipient:
Fiecare comprimat contine lactoza 182 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, de culoare galbena, biconvexe, inscriptionate pe o fata cu “D9EI” si pe cealalta fata cu „10″.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Clorhidratul de donepezil este indicat pentru tratamentul simptomatic al dementei Alzheimer usoare sau moderate.
4.2. Doze si mod de administrare
Adulti/varstnici
Tratamentul se initiaza cu 5 mg pe zi (in doza unica pe zi). Comprimatele de clorhidrat de donepezil trebuie administrate oral , seara, inainte de culcare. Doza de 5 mg pe zi trebuie administrata minim o luna pentru a permite evaluarea primelor raspunsuri clinice si pentru a permite atingerea concentratiilor stabile de clorhidrat de donepezil . Dupa evaluarea clinica a rezultatelor in prima luna de tratament cu 5 mg pe zi, doza de clorhidrat de donepezil poate fi crescuta la 10 mg pe zi (in doza unica pe zi). Doza maxima zilnica recomandata este de 10 mg. Doze mai mari de 10 mg pe zi nu au fost evaluate in studii clinice.
Pentru dozele care nu se pot realiza/obtine cu aceasta concentratie , sunt disponibile alte concentratii ale acestui medicament.
Tratamentul trebuie initiat si supravegheat de un medic cu experienta in diagnosticarea si tratarea dementei Alzheimer. Diagnosticul trebuie pus in functie de ghidurile aprobate (de exemplu, DSM -IV, ICD -10). Tratamentul cu clorhidrat de donepezil trebuie inceput numai daca exista o persoana care sa poata supraveghea regulat administrarea medicamentului de catre pacient. Tratamentul de intretinere poate continua cat timp exista beneficii terapeutice pentru pacient. De aceea, beneficiile clinice ale
clorhidratului de donepezil trebuie reevaluate regulat. Intreruperea tratamentului trebuie luata in considerare cand dispar efectele terapeutice. Raspunsul individual la clorhidratul de donepezil nu poate fi prevazut.
La intreruperea tratamentului se poate observa disparitia treptata a efectelor benefice ale clorhidratului de donepezil.
Insuficienta renala si hepatica
Poate fi urmata o schema de administrare similara pentru pacientii cu insuficienta renala, deoarece clearance -ul clorhidratului de donepezil nu este afectat de aceasta afectiune.
Datorita unei eventuale expuneri crescute in insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct.5.2) cresterea dozelor trebuie efectuata in functie de toleranta individuala. Nu exista date pentru pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Copii si adolescenti
Nu este recomanda utilizarea clorhidratului de donepezil la copii si adolescenti.
4.3 Contraindicatii
Medicamentul este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate la clorhidratul de donepezil, la derivati piperidinici sau la oricare dintre excipienti.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Nu s-a investigat administrarea clorhidratului de donepezil la pacienti cu dementa Alzheimer severa, la alte tipuri de dementa sau alte tipuri de tulburari de memorie (de exemplu, declinul cognitiv indus de varsta inaintata).
Anestezie
Clorhidratul de donepezil, fiind un inhibitor de colinesteraza, poate exagera relaxarea musculara de tip succinilcolinic in timpul anesteziei.
Tulburari cardiovasculare
Datorita actiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesteraza pot exercita efecte vagotonice asupra frecventei cardiace (de exemplu, bradicardie). Potentialul acestui tip de actiune poate fi important in mod deosebit pentru pacientii cu boala de nod sinusal sau alte tulburari ale conducerii supraventriculare cardiace, cum sunt blocurile sinoatrial sau atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopa sau convulsii. La evaluarea acestor pacienti se va lua in considerare posibilitatea de bloc cardiac sau pauze sinusale lungi.
Tulburari gastro-intestinale
Pacientii cu risc crescut de aparitie a ulcerului, de exemplu cei cu antecedente de boala ulceroasa sau cei tratati concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiane (AINS ), trebuie monitorizati din punct de vedere al simptomatologiei. Totusi, studiile clinice cu clorhidrat de donepezil nu au aratat cresteri ale incidentei bolii ulceroase sau a hemoragiilor gastro-intestinale, comparativ cu placebo.
Tulburari uro-genitale
Desi nu s-a observat acest lucru in studiile cu clorhidrat de donepezil , colinomimeticele pot induce incontinenta urinara.
Tulburari ale sistemului nervos
Convulsii: se crede ca parasimpatomimeticele pot avea un potential de inducere a convulsiilor generalizate. Totusi, convulsiile pot fi, de asemenea, o manifestare in cadrul bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea potential de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.
Tulburari respiratorii
Datorita actiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesteraza trebuie recomandati cu prudenta pacientilor cu antecedente de astm bronsic sau boala pulmonara obstructiva cronica.
Trebuie evitata administrarea clorhidratului de donepezil concomitent cu alti inhibitori de acetilcolinesteraza, agonisti sau antagonist! ai sistemului colinergic.
Insuficienta hepatica severa
Nu exista date pentru pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza , deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament .
Mortalitatea in studiile clinice pentru dementa vasculara
Au fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni care investigau pacienti care intruneau criteriile NINDS-AIREN pentru dementa vasculara (DV) probabila sau posibila. Criteriile NINDS-AIREN sunt concepute pentru identificarea acelor pacienti la care dementa pare sa fie datorata exclusiv unor cauze vasculare si pentru a exclude pacientii cu boala Alzheimer. In primul studiu, incidenta mortalitatii a fost de 2/198 (1,0%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) pentru clorhidrat de donepezil 10 mg si de 7/199 (3,5%) pentru placebo. In al doilea studiu, incidenta mortalitatii a fost de 4/208 (1,9%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 3/215 (1,4%) pentru clorhidrat de donepezil 10 mg, si de 1/193 (0,5%) pentru placebo. In al treilea studiu, incidenta mortalitatii a fost de 11/648 (1,7%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg si de 0/326 (0%) pentru placebo. Incidenta mortalitatii pentru toate cele trei studii de DV combinate pentru grupul tratat cu clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost numeric mai mare decat in grupul placebo (1,1%), totusi aceasta diferenta nu a fost semnificativa statistic. Majoritatea deceselor survenite la pacienti aflati sub tratament cu clorhidrat de donepezil sau placebo par a fi datorate unor cauze vasculare diferite, care pot fi asteptate pentru aceasta populatie varstnica cu boala vasculara primara. Analiza tuturor evenimentelor vasculare grave, non-fatale si fatale, nu a demonstrat nicio diferenta intre incidentele din grupurile cu clorhidrat de donepezil, comparativ cu placebo.
In studiile sumate efectuate pentru boala Alzheimer (n=4146) si in acele studii sumate la pacienti cu boala Alzheimer si alte demente, inclusiv dementa vasculara (n total = 6888), incidenta mortalitatii in grupurile placebo a depasit numeric incidenta in grupurile tratate cu clorhidrat de donepezil.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Clorhidratul de donepezil si/sau metabolitii sai nu inhiba metabolizarea teofilinei, warfarinei, cimetidinei sau digoxinei la oameni. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influentata de administrarea concomitenta de digoxina sau cimetidina.
Studiile in vitro au demonstrat ca citocromul P450 cu izoenzimele 3A4 si in mai mica masura 2D6, sunt implicati in metabolizarea clorhidratului de donepezil. Studiile interactiunilor medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat ca ketoconazolul si quinidina, inhibitori ai CYP3A4, respectiv 2D6, inhiba metabolizarea clorhidratului de donepezil . Prin urmare, acestia si alti inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul si eritromicina si inhibitorii CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea clorhidratului de donepezil .
In cadrul unui studiu efectuat la voluntari sanatosi, ketoconazolul a crescut concentratiile medii ale clorhidratului de donepezil cu aproximativ 30%.
Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina , carbamazepina si alcoolul etilic, pot reduce concentratiile de clorhidrat de donepezil . Deoarece intensitatea efectului inhibitor sau inductor enzimatic este necunoscuta, se recomanda prudenta in asocierea acestor medicamente. Clorhidratul de donepezil poate interactiona cu medicamentele anticolinergice. Exista, de asemenea posibilitatea unei activitati sinergice in cazul tratamentului concomitent cu medicamente, cum sunt succinilcolina, alte blocante neuro-musculare, agonisti colinergici sau beta-blocante, care au efecte asupra conducerii cardiace.
4.6 Sarcina si alaptarea
Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea clorhidratului de donepezil la femeia gravida.
Studiile la animale nu au demonstrat un efect teratogen, dar au aratat toxicitate perinatala si postnatala
(vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut.
Clorhidratul de donepezil nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, decat daca este absolut necesar. Alaptarea
Clorhidratul de donepezil este excretat in lapte la sobolani. Nu se cunoaste daca clorhidratul de donepezil este excretat in laptele matern si nu exista studii efectuate la femei care alapteaza. De aceea, femeile sub tratament cu clorhidrat de donepezil nu trebuie sa alapteze.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Clorhidratul de donepezil are influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Dementa poate determina alterarea capacitatii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. Mai mult, clorhidratul de donepezil poate induce fatigabilitate, ameteli si crampe musculare, in special la initierea tratamentului sau la cresterea dozelor. Medicul curant trebuie sa evalueze periodic capacitatea pacientilor sub tratament cu clorhidrat de donepezil de a continua sa conduca vehicule sau sa utilizeze utilaje complexe.
4.8 Reactii adverse
Cele mai frecvente evenimente adverse sunt diareea, crampele musculare, fatigabilitatea, greata , varsaturile si insomnia.
Reactiile adverse care au fost raportate mai frecvent decat intr-un caz izolat, sunt enumerate mai jos, pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa.
Frecventele sunt definite ca: foarte frecvente (> 1/10) frecvente (> 1/100 si < 1/10), mai putin frecvente (> 1/1000 si < 1/100), rare (> 1/10000 si < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
4.9 Supradozaj
Doza letala mediana estimata de clorhidrat de donepezil dupa administrarea unei doze orale unice la soareci si sobolani este de 45, respectiv 32 mg/kg, aproximativ de 225, respectiv 160 ori doza maxima recomandata la om , de 10 mg pe zi. La animale au fost observate semne de stimulare colinergica dependente de doza , cum sunt reducerea miscarilor spontane, pozitie de decubit, mers ezitant, lacrimare, convulsii clonice, detresa respiratorie, salivatie , mioza, fasciculatii si hipotermie.
Supradozajul cu inhibitorii colinesterazei poate duce la crize colinergice caracterizate prin greata severa, varsaturi, salivatie , sudoratie , bradicardie, hipotensiune arteriala, detresa respiratorie, colaps si convulsii. Agravarea slabiciunii musculare este posibila si poate duce la deces daca este implicata musculatura respiratorie.
Ca in orice alt caz de supradozaj, trebuie utilizate masuri generale de sustinere. Pentru supradozajul cu clorhidrat de donepezil pot fi utilizate ca antidot, anticolinergice tertiare, cum este atropina. Este recomandata administrarea intravenoasa de sulfat de atropina a carei doza se creste treptat in functie de efect: o doza initiala de 1,0 pana la 2,0 mg i.v., cu administrarea de doze ulterioare in functie de raspunsul clinic. Au fost raportate raspunsuri atipice legate de tensiunea arteriala si frecventa cardiaca la alte colinomimetice administrate concomitent cu anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaste daca clorhidratului de donepezil si/sau metabolitii sai pot fi eliminati prin dializa (hemodializa, dializa peritoneala sau hemofiltrare).
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul dementei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02.
In vitro, clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific si reversibil al acetilcolinesterazei, principala colinesteraza din creier. Clorhidratul de donepezil este de 1000 ori mai puternic ca inhibitor
al acestei enzime decat butirilcolinesteraza, o enzima prezenta, in special, in afara sistemului nervos central.
Dementa Alzheimer
La pacientii cu dementa Alzheimer participanti la studii clinice, administrarea unor doze unice zilnice de 5 mg sau 10 mg clorhidrat de donepezil a indus inhibarea constanta a activitatii acetilcolinesterazei (masurata in membrana eritrocitara) la 63,6%, respectiv la 77,3%, dupa administrarea dozei. Inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) in eritrocite de catre clorhidratul de donepezil s-a corelat cu modificari ADAS-cog, o scala sensibila care examineaza anumite aspecte cognitive. Potentialul clorhidratului de donepezil de a influenta evolutia neuropatologiei de baza nu a fost studiat. Prin urmare, nu se poate considera ca clorhidratul de donepezil poate influenta progresia bolii.
Eficacitatea tratamentului cu clorhidrat de donepezil a fost investigata in patru studii placebo-controlate, 2 cu durata de 6 luni si 2 cu durata de 1 an.
In studiul clinic cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiza la finalizarea tratamentului cu clorhidrat de donepezil , utilizand o combinatie de trei criterii de eficacitate: ADAS-cog (masura a performantelor cognitive), analiza modificarilor percepute de clinician pe baza de interviu si date oferite de persoana care ingrijeste bolnavul (masura a functiei globale) si subscala de activitati cotidiene din cadrul scalei de evaluare a dementei clinice (masura a capacitatilor de relationare in comunitate, la domiciliu si a activitatilor legate de pasiuni si igiena personala).
Clorhidratul de donepezil a indus o crestere semnificativa statistic, dependenta de doza , a procentului de pacienti considerati ca au raspuns la tratament.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ 3 pana la 4 ore dupa administrarea orala. Concentratiile plasmatice si aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp cresc proportional cu doza . Timpul final de injumatatire plasmatica prin distributie este de aproximativ 70 de ore, astfel, administrarea repetata a dozelor unice zilnice conduce la atingerea treptata a starii de echilibru. Starea de echilibru aproximativa este atinsa in decurs de 3 saptamani de la initierea tratamentului. Dupa atingerea starii de echilibru, concentratiile plasmatice ale clorhidratului de donepezil si activitatea farmacodinamica au aratat o variabilitate mica pe parcursul zilei. Alimentele nu au influentat absorbtia clorhidratului de donepezil .
Distributie
Clorhidratul de donepezil este legat in proportie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice. Nu este cunoscuta legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ, 6-O-demetildonepezil. Distribute clorhidratului de donepezil in diferitele tesuturi nu a fost complet studiata. Totusi, intr-un studiu de echilibru al masei efectuat la voluntari sanatosi de sex masculin, la 240 ore dupa administrarea unei singure doze de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, aproximativ 28% din substanta marcata nu a fost regasita. Aceasta sugereaza ca clorhidratul de donepezil si/sau metabolitii sai pot persista in organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Excretie
Clorhidratul de donepezil este excretat urinar, atat intact, cat si metabolizat de sistemul citocromului P450 in mai multi metaboliti, care nu au fost inca identificati in intregime. Dupa administrarea unei singure doze de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, radioactivitatea plasmatica, exprimata ca procent din doza administrata a fost prezenta in principal sub forma de clorhidrat de donepezil intact (30%), 6-O-demetildonepezil (11% – singurul metabolit cu activitate similara clorhidratului de donepezil ), donepezil -cis-N-oxid (9%), 5-O-demetildonepezil (7%) si glucuronoconjugatul- 5-O-demetil – donepezil (3%). Aproximativ 57% din radioactivitatea administrata a fost regasita in urina (17% sub forma de clorhidrat de donepezil ) si 14,5% a fost regasita in materiile din fecale, fapt care sugereaza ca biotransformarea si excretia urinara reprezinta principala cale de eliminare . Nu exista dovezi care sa sustina existenta unui circuit enterohepatic al clorhidratului de donepezil si/sau al metabolitilor sai.
Concentratiile plasmatice ale clorhidratului de donepezil prezinta un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 70 de ore.
Sexul, rasa si antecedentele de tabagism nu au avut nicio influenta semnificativa clinic asupra concentratiilor plasmatice de clorhidrat de donepezil . Farmacocinetica clorhidratului de donepezil nu a fost studiata in mod special la pacientii varstnici sanatosi sau la pacienti cu dementa Alzheimer sau dementa vasculara. Totusi, la pacienti, concentratiile plasmatice medii au fost apropiate de cele inregistrate la voluntari tineri, sanatosi.
Pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata au prezentat cresteri ale concentratiilor clorhidratului de donepezil la starea de echilibru; ASC mediu cu 48% si Cmax mediu cu 39% (vezi pct.
4.2.).
5.3 Date preclinice de siguramja
Studierea extensiva la animalele de experienta a demonstrat ca acest compus induce putine efecte in afara scopurilor farmacologice intentionate, consecvente cu activitatea sa de stimulator colinergic (vezi pct. 4.9).
Clorhidratul de donepezil nu este mutagen in teste de mutagenitate pe linii celulare bacteriene sau la mamifere. In vitro, au fost observate unele rupturi cromozomiale la concentratii evident toxice pentru celule, depasind de peste 3000 ori valorile concentratiei plasmatice la starea de echilibru. In vivo, pe modelul micronucleilor de soarece nu au fost observate rupturi cromozomiale sau alte efecte genotoxice. Nu exista dovezi care sa sustina potentialul oncogen in studiile de carcinogeneza pe termen lung efectuate fie la sobolani, fie la soareci.
Clorhidratul de donepezil nu a avut niciun efect asupra fertilitatii la sobolani si nu a fost teratogen la sobolani sau iepuri, dar a avut un usor efect asupra numarului puilor nascutilor morti si a supravietuirii prematurilor, cand a fost administrat femelelor gestante de sobolan, in doze de 50 de ori mai mari decat dozele administrate la om (vezi pct. 4.6).
6 PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Nucleu
Lactoza monohidrat Celuloza microcristalina (E 460) Amidonglicolat de sodiu (tip A) Hidroxipropilceluloza (E 460) Stearat de magneziu (E 572)
Film
Hipromeloza (E 464) Lactoza monohidrat Macrogol 4000 Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precautii speciale de pastrare
Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Cutii de carton care contin blistere (PVC/aluminiu) cu 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100 sau 120 comprimate filmate, si blistere de uz spitalicesc (blistere pentru eliberarea unei unitati dozate) (PVC/aluminiu) cu 50 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea re/iduurilor
Fara cerinte speciale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Synthon B.V.
Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Olanda
