Indicatii: Doreta comprimate este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii de intensitate moderata pana la severa.

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Fiecare comprimat filmat contine clorhidrat de tramadol 37,5 mg echivalent cu tramadol 32,94 mg si paracetamol 325 mg.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimat filmat.
Comprimate ovale, usor biconvexe, de culoare galben-brun.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Doreta comprimate este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii de intensitate moderata pana la severa.

Utilizarea Doreta trebuie limitata numai la pacientii la care se considera ca durerea moderata pana la severa necesita combinatia de tramadol si paracetamol (vezi, de asemenea, pct. 5.1).

 4.2 Doze si mod de administrare

Doze

Adulti si adolescenti (cu varsta de 12 ani si peste)
Utilizarea Doreta trebuie limitata numai la pacientii la care se considera ca durerea moderata pana la severa necesita combinatia de tramadol si paracetamol.

Doza trebuie individualizata conform intensitatii durerii si raspunsului pacientului la tratament.
Se recomanda o doza initiala de 2 comprimate Doreta. La nevoie, se pot administra doze suplimentare, fara depasirea dozei zilnice totale de 8 comprimate (echivalenta cu 300 mg tramadol si 2600 mg paracetamol).
Intervalul dintre doze nu trebuie sa fie mai mic de 6 ore.
Doreta nu trebuie administrat sub niciun motiv pentru o perioada mai lunga decat cea strict necesara (vezi si pct. 4.4). Daca natura si severitatea bolii necesita administrare repetata sau un tratament de lunga durata cu Doreta, trebuie asigurata o monitorizare atenta si regulata (daca este posibil, cu intervale de timp libere intre tratamente), pentru evaluarea necesitatii continuarii tratamentului.
Eficacitatea si siguranta utilizarii Doreta la copii cu varsta sub 12 ani nu a fost stabilita. Prin urmare, tratamentul nu este recomandat la aceasta grupa de pacienti.
Varstnici
Se pot utiliza dozele uzuale, desi trebuie notat ca, la voluntarii cu varsta de peste 75 de ani, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al tramadolului a fost crescut cu 17% dupa administrare orala. La pacientii cu varsta de peste 75 de ani, se recomanda ca intervalul minim dintre doze sa nu fie mai mic de 6 ore, datorita prezentei tramadolului.

Insuficienta renala
Datorita prezentei tramadolului, utilizarea Doreta nu este recomandata la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance -ul creatininei < 10 ml /min). In caz de insuficienta renala moderata (clearance -ul creatininei intre 10 si 30 ml /min), intervalul dintre doze trebuie crescut la 12 ore. Deoarece tramadolul este indepartat foarte incet prin hemodializa sau hemofiltrare, administrarea dupa dializa nu este in mod obisnuit necesara pentru mentinerea analgeziei.

Insuficienta hepatica
Doreta nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3). In cazuri de insuficienta hepatica moderata, trebuie luata in considerare cu atentie prelungirea intervalului dintre doze (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare Administrare orala.
Comprimatele trebuie inghitite intregi, cu o cantitate suficienta de lichid. Comprimatele nu trebuie sfaramate sau mestecate.

 4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii medicamentului (vezi pct. 6.1). Intoxicate acuta cu alcool etilic, medicamente hipnotice, analgezice cu actiune centrala, opioide sau medicamente psihotrope.
Doreta nu trebuie administrat la pacientii in tratament cu inhibitori de monoaminooxidaza sau in primele doua saptamani dupa intreruperea tratamentului cu acestia (vezi pct. 4.5). Insuficienta hepatica severa.
Epilepsie necontrolata prin tratament (vezi pct. 4.4).

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Atentionari
Doza maxima zilnica de 8 comprimate Doreta nu trebuie depasita la adulti si adolescenti cu varsta de 12 ani si peste. Pentru a evita supradozajul accidental, pacientii trebuie sfatuiti sa nu depaseasca doza recomandata si sa nu utilizeze concomitent orice alte medicamente care contin paracetamol (inclusiv cele fara prescriptie medicala) sau clorhidrat de tramadol, fara recomandare medicului. Doreta nu este recomandat la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance -ul creatininei <10 ml /mm).
La pacientii cu insuficienta hepatica severa Doreta nu trebuie utilizat (vezi pct. 4.3). Riscurile supradozajului cu paracetamol sunt mai mari la pacientii cu boala hepatica alcoolica non-cirotica. In cazuri cu afectare moderata trebuie luata in considerare prelungirea intervalului dintre doze. Doreta nu este recomandat in insuficienta respiratorie severa.
Tramadol nu trebuie utilizat ca medicament de substitute la pacientii dependent de opioide. Cu toate ca este un agonist al opioidelor, tramadolul nu poate suprima simptomele de abstinenta ale morfinei. La pacientii in tratament cu tramadol susceptibili la convulsii sau care iau alte medicamente care scad pragul convulsivant, in special inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu actiune centrala sau anestezice locale, au fost raportate convulsii. Pacientii cu epilepsie controlata prin tratament sau pacientii susceptibili la convulsii trebuie tratati cu Doreta numai daca este absolut necesar. La pacientii care utilizeaza tramadol au fost raportate convulsii la
dozele recomandate. Riscul poate creste daca dozele de tramadol depasesc limita superioara a dozei recomandate.
Utilizarea concomitenta de agonisti-antagonisti opioizi (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) nu este recomandata (vezi pct. 4.5).
Precautii pentru utilizare
Doreta trebuie utilizata cu precautie la pacientii dependenti de opioide sau la pacientii cu traumatisme craniene, la pacientii predispusi la tulburari convulsive, tulburari ale tractului biliar, in stare de soc , in caz de alterare a starii de constienta de cauza necunoscuta, la cei cu probleme care afecteaza centrul respirator sau functia respiratorie sau in caz de tensiune intracraniana crescuta. La unii pacienti, supradozajul paracetamolului poate determina toxicitate hepatica.

La doze terapeutice, tramadolul prezinta potential de producere a simptomelor de abstinenta. Rar, au fost raportate cazuri de dependenta si abuz (vezi pct. 4.8).

Pot aparea simptome de abstinenta, similare celor care apar la intreruperea opiaceelor (vezi pct. 4.8).

Intr-un studiu, la utilizarea tramadolului in timpul anesteziei generale cu enfluran si protoxid de azot, s-a raportat cresterea cazurilor de reaparitie a evenimentelor intra-operatorii. Pana la obtinerea de informatii suplimentare, trebuie evitata utilizarea tramadolului in timpul anesteziei usoare.

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Este contraindicata utilizarea concomitenta cu:
– Inhibitori de MAO neselectivi: risc de sindrom serotoninergic (diaree, tahicardie , hiperhidroza, tremor, confuzie, chiar coma).
– Inhibitori de MAO selectivi tip A: prin extrapolarea utilizarii inhibitorilor de MAO neselectivi, risc de sindrom serotoninergic (diaree, tahicardie , hiperhidroza, tremor, confuzie, chiar coma).
– Inhibitori de MAO selectivi tip B: simptome de excitatie centrala, evocatoare ale unui sindrom serotoninergic (diaree, tahicardie , hiperhidroza, tremor, confuzie, chiar coma).

In caz de tratament recent cu inhibitori de MAO , initierea tratamentui cu tramadol trebuie intarziata cu doua saptamani.

Nu este recomandata utilizarea concomitenta cu:
– Alcool etilic: crestere a efectului sedativ al analgezicelor opioide; efectul asupra starii de alerta poate face periculoasa conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor; se recomanda evitarea ingestiei de bauturi alcoolice si a medicamentelor care contin alcool etilic.
– Carbamazepind si alti inductori enzimatici: risc de reducere a eficacitatii si a duratei, datorita scaderii concentratiilor plasmatice ale tramadolului.
– Agonisti-antagonisti ai opioidelor (buprenorfind, nalbufind, pentazocind): scadere a efectului analgezic prin efectul de blocare competitiva a receptorilor, cu risc de aparitie a sindromului de abstinenta

Utilizare concomitenta care trebuie luata in considerare
– In cazuri izolate au existat rapoarte de sindrom serotoninergic, prin conexiune temporala cu utilizarea terapeutica a tramadolului in asociere cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) si triptanii. Semnele sindromului serotoninergic pot fi, de exemplu, confuzie, agitatie, febra , hiperhidroza, ataxie, hiperreflexie, mioclonie si diaree.
– Alti derivati de opioide (incluzand medicamente antitusive si tratamente substitutive), benzodiazepine si barbiturice: cresterea riscului de depresie respiratorie, care poate fi letala in caz de supradozaj.
– Alte deprimante ale sistemului nervos central, cum sunt alti derivati de opioide (incluzand medicamente antitusive si tratamente substitutive), barbiturice, benzodiazepine, alte anxiolitice, hipnotice, antidepresive sedative, antihistaminice sedative, neuroleptice, medicamente antihipertensive cu actiune centrala, talidomida si baclofen. Aceste medicamente pot determina
cresterea deprimarii centrale. Efectul asupra starii de alerta poate face periculoasa conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor.
– In functie de necesitatile medicale, in cazul tratamentului concomitent cu Doreta si anticoagulante de tip warfarinic, trebuie efectuata evaluarea periodica a timpului de protrombina, datorita raportarilor de crestere a INR.
– Alte medicamente care inhiba CYP3A4, cum sunt ketoconazolul si eritromicina , pot inhiba metabolizarea tramadolului (N-demetilare), probabil, de asemenea, si a metabolitului activ O-demetilat. Semnificatia clinica a acestei interactiuni nu a fost studiata.
– Medicamente care reduc pragul convulsivant, cum sunt bupropiona, antidepresivele inhibitoare ale recaptarii serotoninei, antidepresivele triciclice si neurolepticele. Utilizarea concomitenta a tramadolului cu aceste medicamente poate creste riscul de aparitie a convulsiilor. Viteza de absorbtie a paracetamolului poate fi crescuta de metoclopramida sau domperidona si scazuta de colestiramina .
– Intr-un numar limitat de studii, administrarea preoperatorie sau postoperatorie de ondansetron , un antiemetic antagonist 5-HT3, a determinat cresterea necesarului de tramadol la pacientii cu durere postoperatorie.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina
Deoarece Doreta este o combinatie fixa de substante active care include tramadolul, nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Paracetamol
Studiile de epidemiologie privind sarcina la om nu au aratat efecte negative datorate paracetamolului, utilizat in dozele recomandate, dar pacientii trebuie sa urmeze recomandarile de utilizare ale medicului.
Tramadol
Nu exista date adecvate privind utilizarea tramadolului la femeile gravide. Tramadolul traverseaza bariera placentara si utilizarea cronica in timpul sarcinii poate determina aparitia simptomelor de abstinenta la nou-nascut. Prin urmare, nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.
Administrat inaintea sau in timpul nasterii, tramadolul nu afecteaza contractilitatea uterina. La nou-nascuti poate induce modificarea frecventei respiratorii care, de obicei, nu prezinta relevanta clinica.

Aldptare
Deoarece Doreta este o combinatie fixa de substante active care include tramadolul, nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Paracetamol
Paracetamolul este excretat in laptele matern in cantitati clinic nesemnificative. Datele actuale cu privire la paracetamol nu il contraindica in timpul alaptarii.
Tramadol
Tramadolul si metabolitii lui trec in cantitati mici in laptele uman. Sugarul poate ingera 0,1% din doza administrata mamei. Clorhidratul de tramadol nu trebuie administrat in timpul alaptarii.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Tramadolul poate determina somnolenta sau ameteli, care pot fi accentuate de alcoolul etilic sau alte deprimante ale SNC. Daca este afectat, pacientul nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.

 4.8 Reactii adverse

Reactiile adverse care pot aparea in cursul tratamentului cu Doreta se clasifica in urmatoarele grupe, in functie de frecventa:
– foarte frecvente (>1/10),
– frecvente (>1/100 si <1/10),
– mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100),
– rare (>1/10000 si <1/1000),
– foarte rare (<1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Reactiile adverse cel mai frecvent raportate in timpul studiilor clinice efectuate cu combinatia paracetamol/tramadol au fost greata , ameteli si somnolenta, observate la mai mult de 10% dintre pacienti.
Tulburdri cardiace
– Mai putin frecvente: hipertensiune arteriala, palpitatii, tahicardie, aritmie.
Tulburdri ale sistemului nervos
– Foarte frecvente: ameteli, somnolenta
– Frecvente: cefalee, tremor
– Mai putin frecvente: contractii musculare involuntare, parestezie, tinitus
– Rare: ataxie, convulsii.
Tulburdri psihice
– Frecvente: confuzie, modificari ale afectivitatii (anxietate, nervozitate, euforie ), tulburari ale somnului
– Mai putin frecvente: depresie , halucinatii, cosmaruri, amnezie
– Rare: dependenta medicamentoasa.

Perioada de dupa punerea pe piata
– Foarte rare: abuz.
Tulburdri oculare:
– Rare: vedere incetosata.
Tulburdri respiratorii, toracice si mediastinale
– Mai putin frecvente: dispnee.
Tulburdri gastro-intestinale
– Foarte frecvente: greata
– Frecvente: varsaturi, constipatie, xerostomie, diaree, durere abdominala, dispepsie, flatulenta
– Mai putin frecvente: disfagie, melena .
Tulburdri hepatobiliare
– Mai putin frecvente: crestere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
– Frecvente: hiperhidroza, prurit
– Mai putin frecvente: reactii alergice cutanate (de exemplu, eruptie cutanata tranzitorie, urticarie).
Tulburdri renale si ale cdilor urinare
– Mai putin frecvente: albuminurie, tulburari urinare (disurie si retentie urinara).
Tulburdri generale si la nivelul locului de administrare
– Mai putin frecvente: frisoane, bufeuri, durere toracica.

Cu toate ca nu au fost observate in timpul studiilor clinice, aparitia urmatoarelor reactii adverse cunoscute ca avand relatie cu administrarea tramadolului sau paracetamolului, nu pot fi excluse:
Tramadol
– Hipotensiune arteriala posturala, bradicardie, colaps (tramadol).
– In perioada de dupa punerea pe piata a tramadolului s-au observat, rar, modificari ale efectului warfarinei, inclusiv cresterea timpului de protrombina.
– Cazuri rare: reactii alergice cu simptome respiratorii (de exemplu, dispnee, bronhospasm, wheezing, edem angioneurotic) si reactie anafilactica.
– Cazuri rare: modificari ale apetitului alimentar, slabiciune motorie si depresie respiratorie.
– Dupa administrarea tramadolului pot aparea reactii adverse psihice, care pot varia individual din punct de vedere al intensitatii si caracterului (in functie de personalitate si durata tratamentului). Acestea includ modificari ale afectivitatii (de obicei, disforie ocazionala), modificari ale activitatii (de obicei, supresie , ocazional crestere) si modificari ale capacitatii cognitive si senzoriale (de exemplu, tulburari de perceptie ale deciziilor comportamentale).
– A fost raportata agravarea astmului bronsic, insa fara sa poata fi stabilita o relatie cauzala.
– Pot aparea simptome de abstinenta, similar celor din perioada intreruperii opiaceelor, cum sunt : agitatie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperchinezie , tremor si simptome gastro-intestinale. Alte simptome care au fost foarte rar observate, daca clorhidratul de tramadol este intrerupt brusc, includ: atacuri de panica, anxietate severa, halucinatii, parestezie, tinitus si simptome neobisnuite ale SNC.
Paracetamol
– Reactiile adverse ale paracetamolului sunt rare, dar poate aparea hipersensibilitate , incluzand eruptie cutanata tranzitorie. Au existat raportari de discrazii sanguine, incluzand trombocitopenie si agranulocitoza, dar acestea nu au fost neaparat legate de paracetamol.
– Au existat cateva raportari care sugereaza ca paracetamolul poate produce hipoprotrombinemie , in cazul in care este administrat concomitent cu compusi asemanatori warfarinei. In alte studii, timpul de protrombina nu a fost modificat.

 4.9 Supradozaj

Doreta este o combinatie fixa de substante active. In caz de supradozaj, simptomele pot include semnele si simptomele de toxicitate ale tramadolului sau paracetamolului sau ale ambelor substante active.
Simptome ale supradozajului cu tramadol
In principiu, in cazul intoxicatiei cu tramadol, se asteapta aparitia unor simptome similare celor care apar in cazul altor analgezice cu actiune centrala (opioide). Acestea includ, in particular, mioza, varsaturi, colaps cardiovascular, tulburari ale constientei pana la coma, convulsii si depresie respiratorie pana la stop respirator.
Simptome ale supradozajului cu paracetamol
Supradozajul prezinta o importanta deosebita in cazul copiilor mici. In primele 24 de ore, simptomele supradozajului cu paracetamol sunt paloare, greata , varsaturi, anorexie si durere abdominala. Afectarea hepatica poate deveni aparenta la 12 pana la 48 ore dupa ingestie. Pot aparea tulburari ale metabolismului glucozei si acidoza metabolica. In intoxicatia severa, insuficienta hepatica poate progresa pana la encefalopatie, coma si deces. Chiar in lipsa leziunilor hepatice severe, se poate dezvolta o insuficienta renala acuta cu necroza tubulara acuta. Au fost raportate aritmii cardiace si pancreatita.

Lezarea hepatica este posibla la adultii care au luat 7,5-10 g sau mai mult de paracetamol. Se considera ca acumularea in exces de metaboliti toxici (in mod obisnuit detoxifiati adecvat prin intermediul glutationului la administrarea unor doze uzuale de paracetamol), devine ireversibila, prin legarea acestora de tesutul hepatic .

Tratament de urgenta
– Transfer imediat intr-o unitate specializata.
– Mentinerea functiilor respiratorii si circulatorii.
– Inaintea initierii tratamentului, trebuie recoltata o proba de sange, cat se poate de repede dupa supradozaj, pentru determinarea concentratiilor plasmatice de paracetamol si tramadol si pentru efectuarea testelor hepatice.
– Efectuarea testelor hepatice la inceput (dupa supradozaj) si repetarea la intervale de 24 de ore. De obicei, se constata cresterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (ASAT, ALAT), care se normalizeaza dupa una sau doua saptamani.
– Golirea continutului stomacal prin provocarea varsaturilor (daca pacientul este constient) prin stimulare sau prin lavaj gastric.
– Trebuie initiate masuri suportive, cum sunt mentinerea permeabilitatii cailor aeriene si mentinerea functiei cardiovasculare; pentru rezolvarea depresiei respiratorii trebuie utilizata naloxona; convulsiile pot fi controlate cu diazepam .
– Tramadolul este eliminat in cantitati minime din ser prin hemodializa sau hemofiltrare. Prin urmare, tratamentul intoxicatiei acute cu Doreta numai prin hemodializa sau hemofiltrare nu este suficient pentru detoxifiere.

Tratamentul imediat este esential pentru managementul supradozajului cu paracetamol. Cu toata lipsa simptomelor incipiente semnificative, pacientii trebuie trimisi urgent la spital, pentru instituirea masurilor medicale; la orice adult sau adolescent care a ingerat aproximativ 7,5 g paracetamol sau mai mult intr-un interval anterior de 4 ore sau la orice copil care a ingerat > 150 mg/kg paracetamol intr-un interval anterior de 4 ore, trebuie efectuat lavajul gastric. Concentratiile sanguine de paracetamol trebuie masurate mai tarziu de 4 ore dupa supradozaj, pentru a putea aprecia riscul de aparitie al leziunilor hepatice (prin nomograma supradozajului cu paracetamol). Administrarea intravenoasa de N-acetilcisteina (NAC) prezinta cel mai mare beneficiu, daca este initiata in decurs de 8 ore dupa supradozaj. Cu toate acestea, NAC trebuie administrata si daca timpul de prezentare este mai mare de 8 ore dupa supradozaj si trebuie continuata pe tot parcursul tratamentului. Tratamentul cu NAC trebuie initiat imediat ce se suspecteaza un supradozaj masiv. Trebuie avute la indemana masurile generale suportive de sustinere a functiilor vitale.

Indiferent de cantitatea de paracetamol ingerata declarata, antidotul pentru paracetamol, NAC, trebuie administrat pe cale orala sau intravenoasa cat de repede posibil, de preferat in primele 8 ore dupa supradozaj.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: alte opioide, codul ATC: N02AX52. Analgezice
Tramadol este un analgezic opioid care actioneaza la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul este un agonist neselectiv pur al receptorilor opioiziu, 5, si K, cu o afinitate mai mare pentru receptorii u. Alte mecanisme care contribuie la efectul analgezic sunt inhibarea recaptarii neuronale de noradrenalina si accentuarea eliberarii de serotonina . Tramadolul prezinta un efect antitusiv. Spre deosebire de morfina, un interval larg de doze analgezice al tramadolului nu prezinta efect deprimant respirator. Similar, motilitatea gastro-intestinala nu este modificata. Efectele cardiovasculare sunt, in general, usoare. Potenta tramadolului este considerata a fi de 1/10 pana la 1/6 din cea a morfinei.

Mecanismul precis al proprietatilor analgezice ale paracetamolului este necunoscut si poate implica efecte centrale si periferice.

Doreta este pozitionat ca un analgezic de pasul II pe scala durerii OMS si trebuie utilizat in consecinta de catre medic .

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Tramadolul este administrat intr-o forma racemica si formele [-] si [+] ale tramadolului si metabolitul sau, M1, sunt detecabile in sange. Cu toate ca tramadolul este rapid absorbit dupa administrare, absorbtia sa este mai lenta (si timpul de injumatatire plasmatica mai lung) decat a paracetamolului.

Dupa administrarea unei doze unice de tramadol/paracetamol (comprimat de 37,5 mg/325 mg), concentratiile plasmatice maxime de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] si 4,2 ug/ml (paracetamol) sunt atinse dupa 1,8 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol], respectiv 0,9 ore (paracetamol). Timpii de injumatatire plasmatica prin eliminare medii t1/2 sunt de 5,1/4,7 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol] si 2,5 ore (paracetamol).
In timpul studiilor de farmacocinetica la voluntari sanatosi dupa administrarea orala a unei doze unice si a unor doze repetate de Doreta, nu au fost observate modificari semnificative clinic privind parametrii farmacocinetici ai fiecarei substante active, comparativ cu parametrii fiecarei substante active utilizat in monoterapie.
Absorbtie
Tramadolul racemic este rapid si aproape complet absorbit dupa administrare orala. Biodisponibilitatea absoluta medie a unei doze unice de 100 mg este de aproximativ 75%. Dupa administrare de doze repetate, biodisponibilitatea este crescuta si atinge aproximativ 90%.

Dupa administrarea orala a Doreta, absorbtia paracetamolului este rapida si aproape completa si are loc, in special, la nivelul intestinului subtire. Concentratiile plasmatice maxime de paracetamol sunt atinse intr-o ora si nu sunt modificate de administrarea concomitenta de tramadol.

Administrarea orala de Doreta impreuna cu alimente nu prezinta un efect semnificativ asupra concentratiei plasmatice maxime sau gradului de absorbtie, fie al tramadolului, fie al paracetamolului, astfel incat Doreta poate fi administrat independent de orarul meselor.

Distributie
Tramadolul prezinta o afinitate tisulara mare (Vdp=203 ± 40 l). Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 20%.

Paracetamolul pare distribuit larg peste tot in majoritatea tesuturile organismului, cu exceptia tesutului gras. Volumul aparent de distributie este de aproximativ 0,9 l/kg. Un procent relativ mic de paracetamol (~20%) se leaga de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Tramadolul este metabolizat extensiv dupa administrare orala. Aproximativ 30% din doza este excretata prin urina sub forma nemodificata, in timp ce 60% din doza este excretata sub forma de metaboliti.
Tramadol este metabolizat prin O-demetilare (catalizata de enzima CYP2D6) la metabolitul M1 si prin N-demetilare (catalizata de CYP3A) la metabolitul M2. M1 este metabolizat ulterior prin N-demetilare si conjugare cu acid glucuronic. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al M1 este de 7 ore. Metabolitul M1 prezinta proprietati analgezice si este mai potent decat medicamentul primar. Concentratiile plasmatice de M1 sunt de cateva ori mai mici decat ale tramadolului si contributia acestuia la efectul clinic este putin probabil sa se modifice la administrarea de doze repetate.

Paracetamolul este, in principal, metabolizat la nivel hepatic pe doua cai principale: glucuronoconjugare si sulfoconjugare. Cea de-a doua cale poate fi rapid saturata la doze peste cele terapeutice. O parte redusa (mai putin de 4%) este metabolizata de catre sistemul enzimatic al citocromului P450 pana la un intermediar activ (N-acetil benzochinonimina) care, la utilizare normala, este rapid detoxifiat prin reducere cu glutation si excretat prin urina dupa conjugare cu cisteina si acid mercapturic. Cu toate acestea, in cazul unui supradozaj masiv, cantitatea acestui metabolit este crescuta.
Eliminare
Tramadolul si metabolitii sai sunt eliminati, in principal, pe cale renala.

Timpul de injumatatire plasmatica al paracetamolului este de aproximativ 2 pana la 3 ore la adulti. Este mai scurt la copii si usor mai lung la nou-nascuti si la pacientii cu ciroza hepatica. Paracetamolul este eliminat, in principal, pe calea dependenta de doza a formarii de derivati glucurono- si sulfoconjugati. Mai putin de 9% din paracetamol este excretat sub forma nemodificata prin urina . In insuficienta renala, timpul de injumatatire plasmatica al ambelor componente este prelungit.

 5.3 Date preclinice de siguranta

Nu au fost efectuate studii preclinice cu aceasta combinatie fixa (tramadol si paracetamol) pentru evaluarea efectelor carcinogene sau mutagene sau a efectelor asupra fertilitatii.

La descendentii de sobolani tratati pe cale orala cu combinatia tramadol/paracetamol nu a fost observat niciun efect teratogen care poate fi atribuit medicamentului.

Combinatia tramadol/paracetamol s-a dovedit embriotoxica si fetotoxica la sobolan, la doze toxice materne (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), adica de 8,3 ori mai mari decat dozele maxime terapeutice la om . La aceasta doza , nu s-a observat vreun efect teratogen . Toxicitatea pentru embrion si fat consta in scaderea greutatii corporale si cresterea unor coaste supranumerare. Doze mai mici, care produc efecte toxice materne mai putin severe (10/87 si 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), nu au determinat efecte toxice la embrion sau la fat.

Rezultatele unor teste standard de mutagenitate nu au evidentiat vreun risc potential genotoxic al tramadolului la om .

Rezultatele testelor de carcinogenitate nu sugereaza vreun risc potential al tramadolului la om .

Studiile cu tramadol la animale au evidentiat, la doze foarte mari, efecte asupra dezvoltarii organelor, osificarii si mortalitatii neonatale, asociate cu toxicitatea materna. Fertilitatea reproductiva si dezvoltarea descendentilor nu au fost afectate. Tramadolul traverseaza bariera placentara. Dupa administrarea orala de tramadol la doze de pana la 50 mg/kg la masculii de sobolan si de 75 mg/kg la femelele de sobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilitatii.

Investigatii extinse nu au evidentiat prezenta unui risc genotoxic relevant al paracetamolului la doze terapeutice (adica non-toxice).

Studiile pe termen lung la sobolani si soareci nu au scos in evidenta efecte relevante carcinogene la doze hepatice non-toxice de paracetamol.

Studiile la animale si experienta extensiva la om de pana acum, nu au scos in evidenta prezenta toxicitatii asupra functiei de reproducere.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Nucleu:
Amidon pregelatinizat (de porumb) Amidonglicolat de sodiu (tip A) Celuloza microcristalina Stearat de magneziu Film:
Hipromeloza
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
Polisorbat 80

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Blister opac din PVC-PVDC/Al de culoare alba: cutie cu 2 comprimate filmate (blistere a cate 2 comprimate) sau 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 si 100 comprimate filmate (blistere a cate 10 comprimate).
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fara cerinte speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat in conformitate cu reglementarile locale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia