Indicatii: Doxorubicin este eficient terapeutic in regresia diverselor maladii neoplazice: leucemie limfoblastica, leucemie mieloblastica acuta, tumoare Wilms, neuroblastom, osteosarcoame si sarcoame ale tesuturilor moi, carcinom de san, ovarian, pulmonar, carcinomul vezicii biliare, carcinom tiroidian, limfoame Hodgkin si non- Hodgkin. Administrat pe cale intravezicala, Doxorubicin este eficient in tumorile vezicale superficiale, atat ca tratament adjuvant dupa rezectia transuretrala, cat si ca tratament propriu-zis.
Contraindicatii:
Clorhidratul de doxorubicin este contraindicat la pacientii cu mielosupresie severa, cauzata de tratamentul anterior sau de alti agenti antitumorali sau de radioterapie. Tratamentul cu clorhidrat de doxorubicin este contraindicat la pacientii tratati anterior cu doze cumulative de clorhidrat de doxorubicin si/sau daunorubicin. Tratamentul local prin administrare intravezicala este contraindicat la pacientii cu tumori vezicale complicate cu obstruarea uretrala, care impiedica utilizarea cateterului uretral sau in cazul tumorilor vezicale complicate cu infectii ale traectului urinar, rezistente la tratamentul uzual.
Precautii:
Pe perioada primei cure de tratament se impune o supraveghere atenta si frecventa a pacientului. De aceea se impune spitalizarea pacientilor cel putin in prima faza a tratamentului cu Doxorubicin. O atentie particulara se va acorda cardiotoxicitatii induse de Doxorubicin. Desi neobisnuit, insuficienta ventriculara stanga acuta se produce in special la pacientii care au primit o doza totala mai mare decat doza maxima recomandata de 550 mg/m2. Aceasta doza limita care induce toxicitate cardiaca este mai scazuta in cazul pacientilor iradiati in zona mediastinala sau care au fost tratati concomitent cu alti agenti potential cardiotoxici, cum este ciclofosfamida. De asemenea se va lua in considerare doza totala de clorhidrat de doxorubicin in cazul administrarii la pacientii tratati anterior cu produsi asemanatori, cum este daunorubicina . La cateva saptamani dupa tratamentul cu clorhidrat de doxorubicin se pot produce crize cardiace congestive si/sau cardiomiopatie. Pentru eficienta terapeutica a tratamentului insuficientei cardiace (digitalice, diuretice, dieta hiposodata si repaus) este esentiala diagnosticarea clinica a afectiunii cardiace cat mai timpuriu. Toxicitatea cardiaca severa se poate manifesta spontan fara modificari ECG anterioare. Se recomanda efectuarea ECG inainte si dupa fiecare ciclu de tratament . Modificarile ECG constand in aplatizarea sau inversarea undei T, depresia traseului S-T, aritmii, manifestate pana la doua saptamani dupa o doza sau o cura de tratament cu clorhidrat de doxorubicin, nu reprezinta o indicatie pentru intreruperea tratamentului. Cardiomiopatia indusa de clorhidratul de doxorubicin este asociata in mod specific cu reducerea persistenta a voltajului undei QRS, prelungirea duratei intervalului sistolic si reducerea fractiei de ejectie, evidentiate prin ecocardiografie sau prin angiografie cu nuclid radioactiv. Daca rezultatele testelor indica modificari ale functiei cardiace asociate cu administrarea clorhidratului de doxorubicin se va evalua cu atentie beneficiul terapeutic in raport cu riscul producerii afectiunilor cardiace ireversibile. Ca si in cazul tratamentului cu alti agenti citotoxici, clorhidratul de doxorubicin poate induce hiperuricemia secundara determinata de liza rapida a celulelor neoplazice. De aceea este necesara monitorizarea nivelului acidului uric in sange si pregatirea masurilor terapeutice suportive sau farmacologice care se impun. Clorhidratul de doxorubicin produce colorarea urinii in rosu pentru 1-2 zile de la administrare. Datorita incidentei crescute a depresiei medulare, se impune monitorizarea numarului leucocitelor, eritrocitelor si trombocitelor. La dozele terapeutice uzuale, leucopenia este in general tranzitorie, atingand valoarea sa minima in zilele a 10-a si a 14-a de la inceperea tratamentului, si revenind, in general, la valori normale catre ziua a 21-a. La doze apropiate se poate produce scaderea numarului de trombocite pana la valori de 100/mm3. Toxicitatea hematologica poate necesita reducerea dozelor de Doxorubicin sau intreruperea tratamentului. Mielodepresia severa persistenta poate determina suprainfectii si/sau hemoragii. Administrarea clorhidratului de doxorubicin poate sa potenteze toxicitatea altor terapii anticanceroase. Astfel, s-a raportat cresterea hepatotoxicitatii 6-mercaptopurinei si exacerbarea cistitei hemoragice induse de Ciclofosfamida. De asemenea clorhidratul de doxorubicin determina cresterea toxicitatii radioterapiei asupra miocardului, mucoaselor, pielii si ficatului. Datorita cresterii toxicitatii dozelor uzuale recomandate in cazul producerii insuficientei hepatice, inainte de inceperea tratamentului si eventual in timpul acestuia se recomanda efectuarea de examene de laborator de rutina (SGOT , SGPT , fosfataza alcalina, bilirubina, BSP), pentru a controla functia hepatica. in scopul evitarii contactului solutiei de Doxorubicin cu pielea, la prepararea solutiei medicamentoase se recomanda utilizarea manusilor de protectie. in caz de contact accidental, se va proceda imediat la spalarea atenta cu apa si sapun. in cazul administrarii pe cale intravezicala, se recomanda spalarea atenta a regiunilor periuretrale fie in cursul administrarii, fie dupa evacuarea solutiei medicamentoase din vezica.
Reactii adverse:
Reactiile adverse majore, limitante ale dozelor de Doxorubicin administrate sunt : mielosupresia si cardiotoxicitatea. Reactii adverse cutanate: Cel mai frecvent efect advers este alopecia, care se manifesta la aproximativ 85% din cazurile tratate. in acelasi timp, s-a observat o stagnare a cresterii barbii la barbati, reversibila la sfarsitul tratamentului. in cateva cazuri s-au raportat hiperpigmentarea patului unghial si pliuri dermale, in special la copii, si onicoliza .
Reactii adverse gastrointestinale: greturi si varsaturi acute se pot produce frecvent si pot fi severe. Aceste simptome pot fi tratate cu antiemetice. Mucozite (stomatita si esofagita) se pot manifesta la aproximativ 5-10 zile de la inceperea tratamentului. Pot fi grave, conducand la ulceratii si reprezinta originea infectiilor severe. Stomatita se caracterizeaza prin leziuni dureroase, localizate preferential la nivelul mucoasei sublinguale sau pe marginile laterale ale limbii. Ulceratiile si necrozele colonului, in special ale cecum-ului, conduc la sangerare sau la infectii severe care pot fi letale. Aceste efecte adverse au fost raportate in cazul pacientilor tratati cu Doxorubicin in asociere cu citarabin, timp de trei zile consecutiv. Gravitatea si incidenta producerii mucozitelor este mai mare in cazul administrarii dozelor de Doxorubicin in schemele terapeutice de trei zile consecutive. Ocazional s-au raportat anorexia si diareea.
Reactii adverse vasculare: fleboscleroza se produce in special in cazul administrarii in venele mici sau administrarea repetata in aceeasi vena.
Reactii adverse locale: Leziuni tisulare severe, inclusiv necroza , pot surveni daca are loc o extravazare a solutiei medicamentoase in timpul administrarii.
De asemenea, in cazul administrarii intravezicale se pot produce urmatoarele efecte adverse: hematurie, arsuri sau intepaturi uretrale si vezicale, disurie, polakiurie.
Reactii de hipersensibilitate : febra , frisonul si urticaria s-au raportat ocazional.
Se poate produce socul anafilactic. Alte reactii adverse: rar, s-au produs conjunctivite si lacrimare.
Compozitie:
Un flacon contine 10 mg Doxorubicini hydrochloridum, lactoza monohidrat si p-hidroxibenzoat de metil.
Actiune:
Mecanismul de actiune al clorhidratului de doxorubicin, incomplet elucidat se refera la capacitatea de a forma legaturi cu ADN -ul si de a inhiba sinteza acizilor nucleici. Studiile de farmacocinetica arata ca dupa administrarea intravenoasa de clorhidrat de doxorubicin radiomarcata este urmata de scaderea rapida a nivelelor serice datorita legarii semnificative de tesuturi. Eliminarea pe cale urinara, evidentiata prin metoda fluorimetrica, reprezinta aproximativ 4-5% din doza administrata in cinci zile. Calea principala de eliminare este calea biliara, 40-50% din doza administrata regasindu-se in bila sau fecale sapte zile. Insuficienta hepatica determina eliminarea lenta a medicamentului si, consecutiv, cresterea retentiei si acumularea in plasma si tesuturi. Doxorubicin nu trece bariera hematoencefalica.
Administrare:
Doxorubicin se administreaza pe cale intravenoasa si, in cazul tratamentului locoregional al tumorilor pe cale intravezicala, prin intermediul unui cateter.
Administrare intravenoasa: in monoterapie, doza recomandata la adulti este de 60-75 mg/m2 administrata intravenos la interval de 21 de zile. Doza recomandata se poate administra in priza unica sau divizata pe parcursul a 2-3 zile consecutive. in cazul pacientilor cu rezerve medulare insuficiente determinate de varsta, tratamentul anterior cu clorhidrat de doxorubicin sau de infiltrarea neoplazica, se recomanda administrarea de doze mai mici (60 mg/m2). in pediatrie doza uzuala este de 30 mg/m2/zi intravenos trei zile consecutiv, repetata la interval de patru saptamani. Doza cumulativa maxima administrata pe cale intravenoasa este de 550 mg/m2. in polichimioterapie, in asociere cu agenti chimioterapeutici cu actiune mielosupresiva, Doxorubicin se administreaza in doze uzuale de 25-50 mg/m2 la interval de 3-4 saptamani. In asociere cu agenti chimioterapeutici fara actiune mielosupresiva, Doxorubicin se administreaza in doze uzuale de 60-75 mg/m2. La pacientii cu insuficienta hepatica, pentru a preveni cresterea toxicitatii totale, se reduce doza de Doxorubicin. in general, la nivele serice ale bilirubinemiei de aproximativ 1,2-3 mg% si pentru o retentie de BSP de 9-15% se administreaza jumatate din doza uzuala de Doxorubicin. La valori mai mari ale bilirubinemiei si ale retentiei BSP se administreaza un sfert din doza uzuala de Doxorubicin. Deoarece produsul Doxorubicin prezinta o eliminare scazuta pe cale renala, insuficienta renala moderata nu impune reducerea dozei. Administrare intravezicala: doza de Doxorubicin recomandata pentru administrarea locala (intravezicala) este de 30-50 mg/instilare, la intervale care variaza de la o saptamana sau la o luna. in functie de scopul terapeutic, profilactic sau curativ, frecventa administrarii si durata tratamentului cu Doxorubicin sunt stabilite de catre medic. Continutul unui flacon se dizolva cu 5 ml apa pentru preparate injectabile sau solutie de clorura de sodiu 9 pentru a obtine o concentratie finala de 2 mg/ml. Dupa adaugarea solventului, flaconul se agita pana la dizolvarea completa. Solutia reconstituita este stabila 24 de ore la temperatura camerei si 48 de ore la rece (2C – 8C), ferita de lumina. in cazul aparitiei oricarui semn sau simptom de extravazare, se intrerupe administrarea si solutia medicamentoasa ramasa se administreaza in alta vena.
