Indicatii: Tratamentul episoadelor depresive majore. Prevenirea recurentelor episoadelor depresive majore.

Efexiva 25 mg comprimate
Efexiva 37,5 mg comprimate
Efexiva 50 mg comprimate
Efexiva 75 mg comprimate
Efexiva 150 mg comprimate

 2. COMPOZITIE CALITATIVA SI CANTITATIVA

Efexiva 25 mg
Un comprimat contine 25 mg venlafaxina sub forma de clorhidrat de venlafaxina. Contine 17,39 mg lactoza (sub forma de monohidrat).

Efexiva 37,5 mg
Un comprimat contine 37,5 mg venlafaxina sub forma de clorhidrat de venlafaxina. Contine 26,08 mg lactoza (sub forma de monohidrat).

Efexiva 50 mg
Un comprimat contine 50 mg venlafaxina sub forma de clorhidrat de venlafaxina. Contine 34,77 mg lactoza (sub forma de monohidrat).

Efexiva 75 mg
Un comprimat contine 75 mg venlafaxina sub forma de clorhidrat de venlafaxina. Contine 52,16 mg lactoza (sub forma de monohidrat).

Efexiva 150 mg
Un comprimat contine 150 mg venlafaxina sub forma de clorhidrat de venlafaxina. Contine 104,31 mg lactoza (sub forma de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimat Efexiva 25 mg:
Comprimate oblongi, de culoare brun-roscat pal pana la cafeniu, marcate cu 2. Efexiva 37,5 mg:
Comprimate oblongi, de culoare brun-roscat pal pana la cafeniu, marcate cu 3. Efexiva 50 mg:
Comprimate oblongi cu linie mediana, de culoare brun-roscat pal pana la cafeniu, marcate cu 5 pe fiecare jumatate.
Comprimatul poate fi divizat in doua parti egale. Efexiva 75 mg:
Comprimate oblongi cu linie mediana, de culoare brun-roscat pal pana la cafeniu, marcate cu 7 pe fiecare jumatate.
Comprimatul poate fi divizat in doua parti egale. Efexiva 150 mg:
Comprimate oblongi cu linie mediana, de culoare brun-roscat pal pana la cafeniu, marcate cu 15 pe fiecare jumatate.
Comprimatul poate fi divizat in doua parti egale.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Tratamentul episoadelor depresive majore. Prevenirea recurentelor episoadelor depresive majore.

 4.2 Doze si mod de administrare

Episoade depresive majore
Doza initiala recomandata pentru venlafaxina cu eliberare imediata este de 75 mg pe zi, divizata in doua sau trei prize, luate impreuna cu alimente. Pacientii care nu raspund la doza initiala de 75 mg pe zi pot beneficia de cresteri ale dozei, pana la doza maxima de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 saptamani sau mai mari. Daca situatia clinica, datorita severitatii simptomelor, justifica acest lucru, dozele pot fi crescute mai frecvent, dar nu la intervale mai mici de 4 zile.

Din cauza riscului de reactii adverse datorate dozei, cresterile dozei trebuie facute numai in urma unei evaluari clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie mentinuta cea mai mica doza eficace.

Tratamentul pacientilor trebuie sa se intinda pe o perioada suficienta de timp, de obicei cateva luni sau mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz in parte. De asemenea, pentru prevenirea recurentei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un
tratament pe termen mai lung. In majoritatea cazurilor, doza recomandata pentru prevenirea recurentei EDM este aceeasi cu cea utilizata in cursul episodului curent.

Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie sa continue timp de cel putin sase luni dupa remisie.

Utilizarea la pacientii varstnici

Nu sunt considerate necesare ajustari specifice de doza in functie numai de varsta pacientului. Cu toate acestea, trebuie manifestata o atitudine terapeutica precauta in cazul varstnicilor (de exemplu din cauza posibilitatii de aparitie a insuficientei renale si a modificarilor de sensibilitate si afinitate fata de neurotransmitatori, care intervin cu varsta). Trebuie utilizata intotdeauna cea mai mica doza eficace iar pacientii trebuie monitorizati atent in cazurile in care este necesara o crestere a dozei.

Utilizarea la copii si adolescenti cu varste mai mici de 18 ani

Venlafaxina nu este recomandata pentru utilizare la copii si adolescenti.

Studiile clinice controlate, efectuate la copii si adolescenti cu tulburare depresiva majora, nu au demonstrat eficacitatea utilizarii si nu sustin utilizarea venlafaxinei la acesti pacienti (vezi pct. 4.4
si pct. 4.8).

Nu au fost stabilite eficacitatea si siguranta utilizarii venlafaxinei in alte indicatii terapeutice, la copii si adolescenti cu varste sub 18 ani.

Utilizarea la pacientii cu insuficienta hepatica

In general, la pacientii cu insuficienta hepatica usoara si moderata se va lua in considerare o reducere a dozei cu 50%. Totusi, datorita variabilitatii inter-individuale a clearance -ului, este de dorit ca stabilirea dozei sa se faca in mod individual.

Datele referitoare la pacientii cu insuficienta hepatica severa sunt limitate. Se recomanda precautie si trebuie luata in considerare o reducere a dozei cu peste 50%. La stabilirea tratamentului pacientilor cu insuficienta hepatica severa, beneficiul potential al tratamentului trebuie evaluat comparativ cu riscul pe care acesta il presupune.

Utilizarea la pacientii cu insuficienta renala

Cu toate ca nu este necesara o modificare a dozei la pacientii cu rata de filtrare glomerulara (RFG) de 30-70 ml /minut, se recomanda precautie. La pacientii care au nevoie de hemodializa si la cei cu insuficienta renala severa (RFG < 30 ml /min), doza trebuie redusa cu 50%. Datorita variabilitatii inter-individuale a clearance -ului la acesti pacienti, este de dorit ca stabilirea dozei sa se faca in mod individual.

Simptomele de intrerupere observate la incetarea tratamentului cu venlafaxina

Intreruperea brusca a tratamentului trebuie evitata. In cazul incetarii tratamentului cu venlafaxina, doza trebuie redusa treptat pe o perioada de cel putin una-doua saptamani, pentru a reduce riscul aparitiei reactiilor de intrerupere (vezi pct. 4.4 si 4.8). Daca apar simptome intolerabile ca urmare a scaderii dozei sau intreruperii tratamentului, se poate lua in considerare revenirea la doza
prescrisa anterior. In continuare, medicul poate relua procesul de scadere a dozei, dar intr-un ritm mai lent.

Medicamentul este destinat administrarii orale.

Se recomanda ca administrarea comprimatelor cu eliberare imediata de venlafaxina sa se faca cu alimente, la aproximativ aceeasi ora a zilei.

Pacientii tratati cu comprimate de venlafaxina cu eliberare imediata pot trece pe tratamentul cu capsule cu eliberare prelungita de venlafaxina, cu cea mai apropiata doza zilnica echivalenta. De exemplu, doza de 37,5 mg de doua ori pe zi furnizata prin comprimate de venlafaxina cu eliberare imediata poate fi schimbata cu doza de 75 mg o data pe zi din capsule de venlafaxina cu eliberare prelungita. Este posibil sa fie necesara ajustarea individuala a dozei.

 4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.

Tratamentul concomitent cu inhibitorii ireversibili de monoaminooxidaza (IMAO) este contraindicat din cauza riscului de sindrom serotoninergic, cu simptome precum agitatie, tremor si hipertermie . Initierea tratamentului cu venlafaxina nu trebuie sa se faca la mai putin de 14 zile dupa intreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil.

Tratamentul cu venlafaxina trebuie intrerupt cu cel putin 7 zile inaintea inceperii tratamentului cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 si 4.5).

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utili/are

Suicid/ideatie suicidara sau agravare a starii clinice

Depresia se asociaza cu un risc crescut de ideatie suicidara, episoade de auto-vatamare si suicid (evenimente legate de suicid). Acest risc persista pana la aparitia unei remisii semnificative. Intrucat este posibil ca ameliorarea sa nu apara in cursul primelor cateva saptamani de tratament sau mai mult, pacientii trebuie sa fie monitorizati indeaproape pana la aparitia ameliorarii. Experienta clinica generala indica faptul ca riscul de suicid poate creste in stadiile precoce ale recuperarii.

Alte tulburari psihice pentru care este prescrisa venlafaxina pot, de asemenea, sa fie asociate cu un risc crescut de evenimente legate de suicid. In plus, aceste tulburari pot co-exista cu tulburarea depresiva majora. Prin urmare, si in tratamentul pacientilor cu alte tulburari de ordin psihic se vor respecta aceleasi precautii aplicate in tratamentul pacientilor cu tulburare depresiva majora.

Este cunoscut faptul ca pacientii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei care prezinta un grad semnificativ de ideatie suicidara inainte de inceperea tratamentului prezinta un risc crescut de ideatie suicidara sau tentative de suicid, trebuind sa fie monitorizati cu atentie pe durata tratamentului. O meta-analiza cuprinzand studiile clinice controlate cu placebo referitoare la tratarea cu medicamente antidepresive a pacientilor adulti cu tulburari psihice a indicat un risc crescut de comportament suicidar in cazul tratamentului cu antidepresive comparativ cu cel cu placebo la pacientii cu varste sub 25 de ani.
Tratamentul medicamentos trebuie sa fie insotit de o supraveghere atenta a pacientilor, indeosebi a celor cu un grad mare de risc si in mod special in fazele precoce ale tratamentului si in urma modificarilor de doza . Pacientii (si apartinatorii acestora) trebuie sa fie avertizati cu privire la necesitatea monitorizarii pentru detectarea oricarei agravari a starii clinice, a aparitiei oricarui comportament sau ideatii cu caracter suicidar, precum si a modificarilor neobisnuite de comportament, si sa solicite imediat asistenta medicala in cazul aparitiei acestor simptome.

Utilizarea la copii si adolescenti cu varste sub 18 ani

Efexiva nu trebuie utilizat pentru tratamentul copiilor si adolescentilor cu varste sub 18 ani. Comportamentele de tip suicidar (tentative de suicid sau ideatie suicidara) si ostilitatea (in principal agresivitate, comportament opozitional si manie ) au fost observate mai frecvent in cadrul studiilor clinice la copiii si adolescentii tratati cu antidepresive decat la cei carora li s-a administrat placebo. In cazul in care, sub imperativul necesitatilor clinice, se ia totusi decizia instituirii tratamentului, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a detecta aparitia simptomelor suicidare. In plus, nu sunt disponibile date pe termen lung privind siguranta utilizarii la copii si adolescenti din punctul de vedere al cresterii, maturizarii si dezvoltarii cognitive si comportamentale.

Sindromul serotoninergic

La fel ca in cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o conditie care poate pune viata in pericol, poate aparea in cursul tratamentului cu venlafaxina, in special in cazul utilizarii concomitente a altor medicamente, cum sunt inhibitorii de MAO , care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergica (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificari ale starii mentale (de exemplu agitatie, halucinatii, coma), instabilitate vegetativa (de exemplu tahicardie , variatii ale tensiunii arteriale, hipertermie ), aberatii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsa de coordonare) si/sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greata , varsaturi, diaree).

Glaucomul cu unghi ingust

Midriaza poate aparea in asociere cu tratamentul cu venlafaxina. Se recomanda ca pacientii cu presiune intraoculara crescuta si cei cu risc de glaucom acut cu unghi ingust (glaucom cu unghi inchis) sa fie monitorizati indeaproape.

Tensiunea arteriala

Au fost raportate in mod frecvent cresteri dependente de doza ale tensiunii arteriale la pacientii tratati cu venlafaxina. In cadrul experientei ulterioare punerii pe piata a fost raportata, in unele cazuri, cresterea severa a tensiunii arteriale, solicitand un tratament imediat. Toti pacientii trebuie evaluati cu atentie cu privire la aparitia hipertensiunii arteriale, iar hipertensiunea arteriala preexistenta trebuie adusa sub control inainte de inceperea tratamentului. Dupa initierea tratamentului si dupa cresterile de doza tensiunea arteriala trebuie re-evaluata periodic. Trebuie manifestata precautie in cazul pacientilor care prezinta stari subiacente care pot fi compromise de cresterea tensiunii arteriale, de exemplu pacientii cu tulburari ale functiei cardiace.
Frecventa cardiaca

Pot aparea cresteri ale frecventei cardiace, in special la doze mari. Trebuie manifestata precautie in cazul pacientilor care prezinta stari subiacente care pot fi compromise de cresterea frecventei cardiace.

Boala cardiaca si riscul de aritmie

Venlafaxina nu a fost evaluata la pacienti cu antecedente recente de infarct miocardic sau boala cardiaca cu evolutie instabila. Prin urmare, trebuie utilizata cu precautie la acesti pacienti.

In cadrul experientei ulterioare punerii pe piata au fost raportate cazuri de aritmie cardiaca letala asociate cu utilizarea venlafaxinei, in special in caz de supradozaj. Inainte de a prescriere venlafaxina la pacientii cu risc mare de aritmie cardiaca grava, trebuie luat in considerare raportul dintre riscuri si beneficii.

Convulsii

Pe parcursul tratamentului cu venlafaxina pot aparea convulsii. La fel ca in cazul tuturor antidepresivelor, introducerea tratamentului cu venlafaxina trebuie sa se faca cu precautie la pacientii cu convulsii in antecedente, iar pacientii respectivi trebuie sa fie atent monitorizati. Tratamentul trebuie intrerupt la orice pacient care dezvolta convulsii.

Hiponatremie

Pe parcursul tratamentului cu venlafaxina pot aparea cazuri de hiponatremie si/sau sindrom de secretie inadecvata de hormon antidiuretic (SIADH ). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacientii cu depletie de volum sau la cei deshidratati. Pacientii varstnici, pacientii care iau diuretice si pacientii care prezinta depletie volemica prin orice alt mecanism pot prezenta un risc mai mare in acest sens.

Sangerare anormala

Medicamentele care inhiba recaptarea serotoninei pot conduce la scaderea functiei plachetare. Riscul de sangerare la nivel cutanat si al mucoaselor, inclusiv de hemoragie gastro-intestinala, poate fi crescut la pacientii care iau venlafaxina. La fel ca in cazul altor inhibitori ai recaptarii serotoninei, venlafaxina trebuie utilizata cu precautie la pacientii predispusi la sangerari, inclusiv pacientii tratati cu anticoagulante si inhibitori plachetari.

Colesterolul seric

Au fost inregistrate cresteri ale colesterolului seric relevante din punct de vedere clinic la 5,3% dintre pacientii tratati cu venlafaxina si 0,0% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo, timp de cel putin 3 luni in cadrul studiilor clinice controlate cu placebo. In cazul tratamentului pe termen lung trebuie luata in considerare masurarea valorilor colesterolului seric.

Administrarea concomitenta cu medicamentele destinate scaderii in greutate

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea tratamentului cu venlafaxina in asociere cu medicamente destinate scaderii in greutate, inclusiv fentermina. Nu este recomandata administrarea concomitenta a venlafaxinei si a medicamentelor destinate scaderii in greutate.
Venlafaxina nu este indicata pentru scaderea in greutate, in monoterapie sau in asociere cu alte medicamente.

Manie/hipomanie

La o mica proportie de pacienti cu tulburari ale dispozitiei care sunt tratati cu antidepresive, inclusiv venlafaxina, poate aparea mania/hipomania. La fel ca in cazul altor antidepresive, venlafaxina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburare bipolara.

Agresivitate

La un numar mic de pacienti tratati cu antidepresive, inclusiv venlafaxina, poate aparea un comportament agresiv. Aceasta evolutie a fost raportata in cazul initierii tratamentului, modificarii dozei si intreruperii tratamentului.

La fel ca in cazul altor antidepresive, venlafaxina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu antecedente de agresivitate.

Intreruperea tratamentului

Aparitia simptomelor de intrerupere la incetarea tratamentului este frecvent intalnita, in special daca intreruperea tratamentului se face brusc (vezi pct. 4.8). In cadrul studiilor clinice, evenimentele adverse observate la intreruperea tratamentului (in timpul reducerii treptate a dozei si dupa aceea) au aparut la aproximativ 35% dintre pacientii tratati cu venlafaxina si la aproximativ 17% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Riscul de aparitie a simptomelor de intrerupere poate depinde de mai multi factori, inclusiv durata tratamentului, doza si ritmul de reducere a dozei. Reactiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameteala, tulburarile senzoriale (inclusiv parestezia), tulburarile de somn (inclusiv insomnia si visele intense), agitatia sau anxietatea, greata si/sau varsaturile, tremorul si cefaleea. In general, aceste simptome sunt de intensitate slaba pana la moderata, dar pot fi severe la unii pacienti. Ele apar de obicei in primele zile dupa intreruperea tratamentului, dar au fost raportate si cazuri foarte rare in care asemenea simptome au aparut la pacienti care au omis o doza in mod accidental. In general, aceste simptome au o evolutie auto-limitata si dispar, de obicei, in decurs de 2 saptamani, desi la unele persoane ele pot persista mai mult timp (2-3 luni sau mai mult). Prin urmare, se recomanda ca intreruperea tratamentului cu venlafaxina sa se faca prin reducerea treptata a dozei pe o perioada de cateva saptamani sau luni, in functie de necesitatile pacientului (vezi pct. 4.2).

Acatisia/agitatia psihomotorie

Utilizarea venlafaxinei a fost asociata cu dezvoltarea acatisiei, caracterizata printr-o agitatie si o necesitate de miscare suparatoare, care creeaza un disconfort subiectiv si o necesitate de a se misca, adesea insotita de incapacitatea de a ramane asezat sau nemiscat. Aparitia acestei tulburari este mai probabila in primele saptamani de tratament . La pacientii care dezvolta aceste simptome, o crestere a dozei poate fi daunatoare.

Xerostomia

Au fost inregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacientii tratati cu venlafaxina. Aceasta poate creste riscul aparitiei cariilor, pacientii trebuind avertizati asupra importantei mentinerii
igienei dentare.

Intoleranta la lactoza

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza , deficientei de lactaza Lapp sau sindrom de malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Inhibitorii de monoaminooxidaza (IMAO) IMAO neselectivi ireversibili
Venlafaxina nu trebuie utilizata in asociere cu IMAO neselectivi ireversibili. Tratamentul cu venlafaxina nu trebuie initiat la mai putin de 14 zile dupa intreruperea tratamentului cu IMAO neselectivi ireversibili. Tratamentul cu venlafaxina trebuie intrerupt cu cel putin 7 zile inaintea inceperii tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Inhibitor reversibil, selectiv, al MAO -A (moclobemidd)
Datorita riscului de aparitie a sindromului serotoninergic, nu se recomanda asocierea venlafaxinei cu un IMAO reversibil si selectiv, cum este moclobemida. Dupa tratamentul cu un inhibitor reversibil de MAO poate fi permis un timp de asteptare mai scurt de 14 zile inaintea initierii tratamentului cu venlafaxina. Se recomanda intreruperea tratamentului cu venlafaxina cu cel putin 7 zile inaintea inceperii tratamentului cu un IMAO reversibil (vezi pct. 4.4).

IMAO neselectiv reversibil (linezolid )
Antibioticul linezolid este un slab inhibitor al MAO , neselectiv si reversibil, prin urmare nu trebuie administrat pacientilor tratati cu venlafaxina (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate reactii adverse severe la pacientii la care s-a intrerupt recent tratamentul cu un IMAO si s-a initiat tratamentul cu venlafaxina sau la care s-a intrerupt recent tratamentul venlafaxina dupa care s-a initiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reactii au inclus tremor, mioclonii, diaforeza, greata, varsaturi, hiperemie faciala tranzitorie, ameteala si hipertermie cu caracteristici de tipul sindromului neuroleptic malign, convulsii si deces.

Sindromul serotoninergic

La fel ca in cazul altor medicamente serotoninergice, in cazul tratamentului cu venlafaxina poate aparea sindromul serotoninergic, in special in cazul utilizarii concomitente cu alte medicamente care pot afecta sistemul de neurotransmisie serotoninergica (incluzand triptanii, ISRS, INRS, litiu, sibutramina, tramadol si sunatoare [Hypericum perforatum]), cu medicamente care afecteaza metabolizarea serotoninei (inclusiv IMAO) sau cu precursorii de serotonina (cum sunt suplimentele de triptofan).

In cazul in care situatia clinica impune asocierea terapeutica a venlafaxinei cu un ISRS, un INRS sau un agonist al receptorilor serotoninergici (triptan), se recomanda observarea atenta a pacientului, in special in perioadele de initiere a tratamentului si de crestere a dozei. Nu este recomandata utilizarea concomitenta a venlafaxinei cu precursori de serotonina (cum sunt suplimentele de triptofan) (vezi pct. 4.4).
Medicamentele cu actiune la nivelul SNC

Nu s-a evaluat in mod sistematic riscul pe care il implica utilizarea venlafaxinei in asociere cu alte medicamente cu actiune la nivelul SNC. In consecinta, se recomanda precautie la administrarea venlafaxinei in asociere cu alte medicamente cu actiune la nivelul SNC.

Etanol

S-a dovedit ca venlafaxina nu creste gradul de afectare psihica si motorie cauzata de etanol. Cu toate acestea, la fel ca in cazul tuturor medicamentelor cu actiune la nivelul SNC, pacientii trebuie sfatuiti sa evite consumul de alcool.

Efectele altor medicamente asupra venlafaxinei

Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4)
Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacienti metabolizatori rapizi (MR) sau lenti (ML) pe calea CYP2D6 a indicat o valoare mai mare a ASC pentru venlafaxina (70% si 21% la pacientii CYP2D6 ML, respectiv, MR) si O-demetilvenlafaxina (33% si 23% la pacientii CYP2D6 ML, respectiv, MR) in urma administrarii de ketoconazol. Utilizarea concomitenta a inhibitorilor CYP3A4 (de exempluatazanavir, claritromicina, indinavir , itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol, nelfinavir , ritonavir, saquinavir , telitromicina) si venlafaxinei poate creste concentratiile de venlafaxina si O-demetilvenlafaxina. Prin urmare, se recomanda precautie daca pacientul este tratat in mod concomitent cu un inhibitor de CYP3A4 si venlafaxina.

Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente

Litiu
In cazul utilizarii concomitente a venlafaxinei si litiului poate aparea sindromul serotoninergic (vezi „Sindromul serotoninergic”).

Diazepam
Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici si farmacodinamici ai diazepamului si ai metabolitului sau activ, demetildiazepamul. Diazepamul nu pare sa afecteze parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei sau ai O-demetilvenlafaxinei. Nu se cunoaste daca exista o interactiune farmacocinetica si/sau farmacodinamica cu alte benzodiazepine.

Imipramina
Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei si ai 2-OH-imipraminei. In cazul administrarii unei doze zilnice de venlafaxina de 75 mg pana la 150 mg, cresterea dependenta de doza a ASC pentru 2-OH-desipramina a fost de 2,5 pana la 4,5 ori. Imipramina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei si ai O-demetilvenlafaxinei. Semnificatia clinica a acestei interactiuni nu este cunoscuta. Este necesara precautie in cazul administrarii concomitente a venlafaxinei si imipraminei.
Haloperidol
Un studiu farmacocinetic cu haloperidol a indicat o scadere cu 42% a clearance -ului oral total, o crestere cu 70% a ASC si o crestere a Cmax cu 88%, dar nici o modificare a timpului de injumatatire pentru haloperidol . Acest lucru trebuie luat in considerare la pacientii tratati concomitent cu haloperidol si venlafaxina. Semnificatia clinica a acestei interactiuni nu este cunoscuta.
Risperidona
Venlafaxina a crescut valoarea ASC pentru risperidona cu 50%, dar nu a afectat in mod semnificativ profilul farmacocinetic al partii active totale (risperidona plus 9-hidroxirisperidona). Semnificatia clinica a acestei interactiuni nu este cunoscuta.
Metoprolol
Administrarea concomitenta a venlafaxinei si metoprololului la voluntari sanatosi in cadrul unui studiu de interactiune farmacocinetica privind ambele medicamente a condus la o crestere a concentratiilor plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40%, fara sa afecteze concentratiile plasmatice ale metabolitului sau activ, a-hidroximetoprolol. Nu este cunoscuta relevanta clinica a acestei constatari la pacientii hipertensivi. Metoprololul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei si ai metabolitului sau activ, O-demetilvenlafaxina. Este necesara precautie in cazul administrarii concomitente a venlafaxinei si metoprololului.
Indinavir
Un studiu farmacocinetic cu indinavir a indicat o scadere cu 28% a ASC si o scadere cu 36% a Cmax a indinavirului. Indinavirul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei si ai O-demetilvenlafaxinei. Semnificatia clinica a acestei interactiuni nu este cunoscuta.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.
Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie sa se faca numai daca beneficiile asteptate depasesc posibilele riscuri.

La fel ca in cazul altor inhibitori ai recaptarii serotoninei (ISRS/INRS), pot aparea simptome de intrerupere la nou-nascut in cazul in care venlafaxina este utilizata pana la nastere sau cu putin timp inainte de nastere. Unii nou-nascuti care au fost expusi la venlafaxina intr-o etapa tardiva in cel de-al treilea trimestru de sarcina au dezvoltat complicatii care au necesitat alimentatie asistata prin intubare, sustinere respiratorie sau o perioada de spitalizare prelungita. Asemenea complicatii pot interveni imediat dupa nastere.

La nou-nascutii ale caror mame au utilizat un ISRS/INRS in fazele tarzii ale sarcinii pot fi observate urmatoarele simptome: iritabilitate, tremor, hipotonie , plans persistent si dificultati de supt sau de somn . Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice, fie simptomelor de expunere . In majoritatea cazurilor, aceste complicatii sunt observate imediat sau in decurs de 24 de ore dupa nastere.

Alaptarea

Venlafaxina si metabolitul sau activ, O-demetilvenlafaxina, sunt excretate in laptele matern uman. Riscul pentru sugar nu poate fi exclus. Prin urmare, decizia de a continua/intrerupe alaptarea sau de a continua/intrerupe tratamentul cu Efexiva trebuie luata considerand beneficiile alaptarii la san pentru copil si beneficiile tratamentului cu Efexiva pentru femeie.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gandirea si capacitatile motorii. Prin urmare, orice pacient tratat cu venlafaxina trebuie avertizat cu privire la posibilitatea afectarii capacitatii sale de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje periculoase.

 4.8 Reactii adverse

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) in cadrul studiilor clinice au fost greata , xerostomia, cefaleea si transpiratiile (inclusiv transpiratiile nocturne).

Pacienti copii si adolescenti

In general, profilul de reactii adverse al venlafaxinei (in studii clinice controlate fata de placebo) la copii si adolescenti (cu varste cuprinse intre 6 si 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulti. La fel ca la adulti, au fost observate scaderea apetitului alimentar, pierderea in greutate, cresterea tensiunii arteriale si cresterea colesterolului seric (vezi pct. 4.4).

In cadrul studiilor clinice la pacientii copii si adolescenti a fost raportata ideatia suicidara ca reactie adversa. De asemenea, a fost raportat un numar crescut de cazuri de ostilitate si, in special, in tulburarea depresiva majora, de auto-vatamare.

La pacienti copii si adolescenti au fost observate in special urmatoarele reactii adverse: durere abdominala, agitatie, dispepsie, echimoze, epistaxis si mialgie .

 4.9 Supradozaj

In experienta ulterioara punerii pe piata, supradozajul cu venlafaxina a fost raportat in special in cazul asocierii cu alcool si/sau alte medicamente. Reactiile adverse cel mai frecvent raportate in cazul supradozajului includ tahicardie , modificari ale nivelului de constienta (mergand de la somnolenta la coma), midriaza , convulsii si varsaturi. Au fost raportate si alte reactii adverse care au inclus modificari electrocardiografice (de exemplu prelungirea intervalului QT, bloc de ramura, prelungirea complexului QRS), tahicardie ventriculara, bradicardie, hipotensiune arteriala, vertij si deces.

Studiile retrospective publicate indica faptul ca supradozajul cu venlafaxina poate fi asociat cu un risc crescut de evolutie letala, comparativ cu cel observat in cazul antidepresivelor ISRS, dar mai mic decat cel observat in cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au aratat ca pacientii tratati cu venlafaxina prezinta un numar mai mare de factori de risc suicidar decat pacientii tratati cu ISRS. Nu este clara masura in care constatarea unui risc crescut de evolutie letala poate fi atribuita toxicitatii generate de supradozajul cu venlafaxina, sau, dimpotriva, unora din caracteristicile pacientilor tratati cu venlafaxina. Prescriptia de venlafaxina trebuie sa se faca cu cea mai mica cantitate de medicament , respectand buna conducere a tratamentului pacientului, pentru a reduce riscul de supradozaj.

Tratamentul recomandat

Sunt recomandate masuri generale de sustinere si masuri simptomatice; ritmul cardiac si semnele vitale trebuie monitorizate. Nu se recomanda inducerea varsaturilor in cazul in care exista risc de aspiratie. Poate fi indicat lavajul gastric, daca este efectuat la scurt timp dupa ingestie sau la pacientii simptomatici. Administrarea de carbune activat poate, de asemenea, sa limiteze absorbtia substantei active. Diureza fortata, dializa, hemoperfuzia si transfuzia de schimb au o probabilitate mica de a aduce beneficii. Nu sunt cunoscute antidoturi specifice pentru venlafaxina.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: alte antidepresive – codul ATC: N06A X16

Se considera ca mecanismul actiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociaza cu potentarea activitatii neurotransmitatorilor in sistemul nervos central. Studiile preclinice au aratat ca venlafaxina si metabolitul sau major, O-demetilvenlafaxina (ODV), sunt inhibitori ai recaptarii serotoninei si noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al captarii dopaminei. Venlafaxina si metabolitul sau activ reduc responsivitatea P-adrenergica atat dupa administrarea in regim acut (in doza unica) cat si cronic . Venlafaxina si ODV sunt similare in mare masura din punct de vedere al actiunii globale asupra recaptarii neurotransmitatorilor si legarii la nivelul receptorilor.
In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate fata de receptorii muscarinici, colinergici, H1-histaminergici sau a1-adrenergici la nivelul creierului de sobolan. Activitatea farmacologica asupra acestor receptori poate fi asociata cu diferite reactii adverse observate in cazul altor medicamente antidepresive, cum sunt reactiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular.

Venlafaxina nu are activitate de inhibare a monoaminooxidazei (MAO ).

Studiile in vitro, au relevat faptul ca venlafaxina nu are, practic, nicio afinitate pentru receptorii senzitivi ai opiaceelor si benzodiazepinelor.

Episoade depresive majore
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxina cu eliberare imediata a fost demonstrata in cadrul a cinci studii randomizate in regim dublu-orb, controlate cu placebo, pe termen scurt, cu durate cuprinse intre 4 si 6 saptamani, care au folosit doze de cel mult 375 mg pe zi. Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxina cu eliberare prelungita a fost demonstrata in cadrul a doua studii controlate cu placebo, pe termen scurt, cu durate cuprinse intre 8 si 12 saptamani, care au folosit doze de cuprinse intre 75 si 225 mg pe zi.

In cadrul unui studiu pe termen lung, pacienti adulti in ambulatoriu care au raspuns la tratamentul administrat intr-un studiu deschis, cu durata de 8 saptamani, asupra venlafaxinei cu eliberare prelungita (75, 150 sau 225 mg) au fost randomizati pentru a continua tratamentul cu aceeasi doza de venlafaxina cu eliberare prelungita sau cu placebo, timp de cel mult 26 de saptamani, fiind observati pentru depistarea recaderilor.

In cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei in prevenirea episoadelor depresive recurente pe o perioada de 12 luni a fost stabilita printr-un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienti adulti in ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente, care au raspuns la tratamentul cu venlafaxina (100 pana la 200 mg pe zi, de doua ori pe zi) in ultimul episod de depresie.

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Venlafaxina este metabolizata in proportie mare, in principal la metabolitul sau activ, O-demetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie ± DS a timpilor de injumatatire plasmatica pentru
venlafaxina si ODV sunt de 5±2 ore, respectiv, 11±2 ore. Concentratiile constante de venlafaxina si ODV sunt atinse in decurs de 3 zile de tratament cu doze orale repetate. Venlafaxina si ODV prezinta o evolutie liniara a parametrilor farmacocinetici in intervalul cuprins intre 75 mg si 450 mg pe zi.

Absorbtie

Dupa administrarea unei doze orale unice de venlafaxina cu eliberare imediata este absorbita cel putin 92% din doza de venlafaxina. Biodisponibilitatea absoluta este de 40% pana la 45%, datorita metabolizarii presistemice. Dupa administrarea venlafaxinei cu eliberare imediata, concentratiei plasmatice maxime ale venlafaxinei si ODV se ating dupa 2 ore, respectiv, 3 ore. Dupa administrarea capsulelor de venlafaxina cu eliberare prelungita, concentratiile plasmatice maxime ale venlafaxinei si ODV sunt atinse dupa 5,5 ore, respectiv, 9 ore. Daca sunt administrate doze zilnice egale de venlafaxina fie sub forma de comprimate cu eliberare imediata, fie de capsule cu eliberare prelungita, capsulele cu eliberare prelungita determina o viteza a absorbtiei mai lenta, dar acelasi grad de absorbtie, comparativ cu forma de comprimate cu eliberare imediata. Alimentele nu afecteaza biodisponibilitatea venlafaxinei si a ODV.

Distributie

Legarea venlafaxinei si a ODV la nivelul proteinelor plasmatice umane este minima la concentratii terapeutice (27%, respectiv, 30%). In urma administrarii intravenoase, volumul de distributie al venlafaxinei la starea de echilibru este de 4,4±1,6 l/kg.

Metabolizare

Venlafaxina este metabolizata in proportie mare la nivel hepatic . Studiile in vitro si in vivo indica faptul ca venlafaxina este biotransformata de catre CYP2D6 la metabolitul sau activ major, ODV. Studiile in vitro si in vivo indica faptul ca venlafaxina este metabolizata de catre CYP3A4 la un metabolit minor, mai putin activ, N-demetilvenlafaxina. Studiile in vitro si in vivo indica faptul ca venlafaxina este un inhibitor slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhiba CYP1A2, CYP2C9 sau
CYP3A4.

Eliminare

Venlafaxina si metabolitii sai sunt excretati in principal prin rinichi. Aproximativ 87% din doza de venlafaxina este regasita in urina in urmatoarele 48 de ore sub forma de venlafaxina nemodificata (5%), ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%) sau alti metaboliti minori inactivi (27%). Valorile medii ± DS ale clearance -ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxina si ODV sunt de 1,3±0,6 l/h/kg, respectiv, de 0,4±0,2 l/h/kg.

Grupuri speciale de pacienti

Varstd si sex
Varsta si sexul subiectului nu influenteaza in mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei si ODV.

Metabolizatori rapizi/lenti pe calea CYP2D6
Concentratiile plasmatice de venlafaxina sunt mai mari la metabolizatorii lenti pe calea CYP2D6 decat la cei care metabolizeaza rapid pe aceasta cale. Deoarece expunerea totala (ASC) pentru venlafaxina si ODV este similara la metabolizatorii lenti pe calea CYP2D6 si la cei rapizi pe
calea acestei izoenzime, nu este nevoie de o diferentiere a dozajului la venlafaxina pentru aceste doua grupuri de pacienti.

Pacienti cu insuficienta hepatica
La subiectii cu Child-Pugh A (insuficienta hepatica usoara) si Child-Pugh B (insuficienta hepatica moderata), timpii de injumatatire plasmatica pentru venlafaxina si ODV s-au prelungit comparativ cu subiectii normali. Clearance-ul oral s-a redus atat pentru venlafaxina cat si pentru ODV. A fost observat un grad mare de variabilitate interindividuala. Datele referitoare la pacientii cu insuficienta hepatica severa sunt limitate (vezi si pct. 4.2).
Pacienti cu insuficienta renala
La pacientii dializati, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare pentru venlafaxina s-a prelungit cu aproximativ 180% iar clearance -ul s-a redus cu aproximativ 57% comparativ cu subiectii normali, in timp ce timpul de injumatatire plasmatica pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142% iar clearance -ul s-a redus cu aproximativ 56%. Este necesara o ajustare a dozelor la pacientii cu insuficienta renala severa si la pacientii care necesita hemodializa (vezi
pct. 4.2).

 5.3 Date preclinice de siguranta

Studiile cu venlafaxina efectuate la sobolani si soareci nu au indicat nici o dovada de carcinogeneza. Venlafaxina nu s-a dovedit mutagena intr-o gama larga de teste in vitro si in vivo.
Studiile la animale privind toxicitatea asupra functiei de reproducere au indicat in cazul sobolanilor o scadere a greutatii corporale a puilor, o crestere a numarului de nou-nascuti morti si o crestere a deceselor puilor in cursul primelor 5 zile de alaptare. Nu se cunoaste cauza acestor decese. Aceste efecte au aparut la doza de 30 mg/kg si zi, care este de 4 ori mai mare decat doza zilnica la om , de 375 mg venlafaxina (calculata in mg/kg). Doza maxima la care nu au aparut aceste efecte a fost de 1,3 ori mai mare decat doza administrata la om . Riscul potential pentru om este necunoscut.

Intr-un studiu la sobolani in care au fost expusi la ODV atat masculi cat si femele a fost observata o reducere a fertilitatii. Expunerea a fost de aproximativ 1 pana la 2 ori mai mare decat cea data de doza de venlafaxina la om , de 375 mg pe zi. Relevanta acestei constatari pentru om nu este cunoscuta.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Lactoza monohidrat Oxid rosu de fer (E172) Celuloza microcristalina Amidon glicolat de sodiu (tip A) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

Venlafaxin Sandoz 25 mg: 30 luni (flacon si blister) Venlafaxin Sandoz 37,5 mg: 30 luni (flacon si blister) Venlafaxin Sandoz 50 mg: 30 luni (flacon si blister) Venlafaxin Sandoz 75 mg: 30 luni (flacon si blister) Venlafaxin Sandoz 150 mg: 30 luni (flacon), 2 ani (blister)

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

Venlafaxin Sandoz 25 mg:
Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare (flacon si blister). Venlafaxin Sandoz 37,5 mg:
Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare (flacon si blister). Venlafaxin Sandoz 50 mg:
Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare (flacon si blister). Venlafaxin Sandoz 75 mg:
Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare (flacon si blister). Venlafaxin Sandoz 150 mg:
Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare (flacon). A nu se pastra la temperature peste 30°C (blister).

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Flacon si capac (cu sistem de presare) din polietilena. Marimea ambalajului: 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250

Blister (Al/PVC)
Dimensiunea cutiilor: 10, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 45, 50, 56, 60, 90, 98, 98×1, 100, 100×1, 250 Este posibil ca nu toate marimile si formele de ambalaj sa fie comercializate.

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fara cerinte speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Sandoz SRL
Str. Livezeni nr. 7A, Targu Mures, Romania