Indicatii: In chimioterapia de prima linie a cancerului ovarian, Egilitax este indicat in asociere cu cisplatina.

 2. COMPOZITIE CALITATIVA SI CANTITATIVA

Un ml concentrat pentru solutie perfuzabila contine paclitaxel 6 mg. Un flacon a 5 ml contine paclitaxel 30 mg Un flacon a 16,7 ml contine paclitaxel 100 mg Un flacon a 25 ml contine paclitaxel 150 mg Un flacon a 50 ml contine paclitaxel 300 mg

Excipienti:
Etanol anhidru: 396 mg/ml
Ulei de ricin 35 polietoxilat purificat 527 mg/ml
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Concentrat pentru solutie perfuzabila Solutie limpede, vascoasa, incolora pana la galben pal.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Carcinom ovarian
In chimioterapia de prima linie a cancerului ovarian, Egilitax este indicat in asociere cu cisplatina, pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian avansat sau afectiune reziduala (>1 cm) dupa laparotomia initiala.

In chimioterapia de linia a doua a cancerului ovarian, Egilitax este indicat pentru tratamentul carcinomului ovarian cu metastaze, dupa esecul terapiei standard cu compusi de platina.

Carcinom de sdn
Ca terapie adjuvanta, Egilitax este indicat pentru tratamentul pacientilor cu carcinom de san cu afectare ganglionara, dupa terapia cu antraciclina si ciclofosfamida (AC). Tratamentul adjuvant cu Egilitax trebuie privit ca o alternativa la terapia extinsa cu AC.
Egilitax este indicat pentru tratamentul initial al cancerului de san avansat local sau cu metastaze, fie in asociere cu antraciclina la pacientii pentru care terapia cu antracicline este adecvata fie in asociere cu trastuzumab la pacientii care prezinta o exprimare in exces a receptorului 2 pentru factorul de crestere epidermal (HER-2) de grad 3+, determinat prin imunohistochimie si pentru care tratamentul cu antraciclina nu este adecvat (vezi pct. 4.4 si 5.1).
In monoterapie, Egilitax este indicat pentru tratamentul carcinomului de san metastatic la pacientii care nu au raspuns la terapia standard cu antracicline sau nu pot fi tratati cu antracicline.
Carcinom bronho-pulmonar avansat altul decdt cu celule mici
Egilitax, in asociere cu cisplatina, este indicat pentru tratamentul carcinomului bronho-pulmonar avansat altul decat cu celule mici (NSCLC), la pacientii care nu pot fi supusj interventiilor chirurgicale curative si/sau radioterapiei.

Sarcom Kaposi la pacienti cu SIDA
Egilitax este indicat pentru tratamentul pacientilor cu forma avansata de sarcom Kaposi (SK) la pacientii cu SIDA , care nu au raspuns la tratamentul cu antracicline inglobate in lipozomi. Datele disponibile privind eficacitatea tratamentului in cadrul acestei indicatii sunt limitate, rezumatul studiilor relevante fiind prezentat la pct. 5.1.

 4.2 Doze si mod de administrare

Inainte de tratamentul cu Egilitax tuturor pacientilor trebuie sa li se administreze pre-medicatie cu corticosteroizi, antihistaminice si antagonist de H2, dupa cum urmeaza:

Egilitax trebuie administrat intravenos printr-un filtru inclus in linia de perfuzie, prevazut cu o membrana microporoasa < 0,22 um (vezi pct. 6.6).

Chimioterapie de prima linie a carcinomului ovarian
Desj se evalueaza si alte scheme de administrare, se recomanda o asociere de paclitaxel si cisplatina. In functie de durata perfuziei, sunt recomandate doua doze diferite de paclitaxel: paclitaxel 175 mg/m2 administrat intravenos in decurs de 3 ore, urmat de cisplatina in doza de 75 mg/m2 la fiecare trei saptamani sau paclitaxel 135 mg/m2 intr-o perfuzie cu durata de 24 ore, urmat de cisplatina 75 mg/m2, la fiecare 3 saptamani (vezi pct. 5.1)

Chimioterapie de linia a doua a carcinomului ovarian
Doza recomandata de paclitaxel este 175 mg/m2 administrata pe o perioada de 3 ore, la fiecare 3 saptamani.

Chimioterapie adjuvanta in carcinomul de sdn
Doza recomandata de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrata pe o perioada de 3 ore, la interval de 3 saptamani, pentru 4 cicluri de tratament , aplicata dupa terapia cu AC.

Chimioterapie de prima linie a carcinomului de sdn
Cand este utilizat in asociere cu doxorubicina (50 mg/m2), paclitaxel trebuie administrat la 24 de ore dupa doxorubicina . Doza recomandata de paclitaxel este de 220 mg/m2 administrata intravenos in decurs de 3 ore, la fiecare 3 saptamani (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Cand este utilizat in asociere cu trastuzumab, doza recomandata de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrata intravenos in decurs de 3 ore, la fiecare 3 saptamani (vezi pct. 5.1). Perfuzia de paclitaxel poate fi initiata in ziua urmatoare dupa administrarea primei doze de trastuzumab sau imediat dupa doza de trastuzumab, daca doza anterioara de trastuzumab a fost bine tolerata de pacient (pentru detalii privind administrarea trastuzumabului, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab).
Chimioterapie de linia a doua a carcinomului de sdn
Doza recomandata de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrata in decurs de 3 ore, la fiecare 3 saptamani.

Tratamentul formei avansate de NSCLC
Doza recomandata de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrata in decurs de 3 ore, urmata de cisplatina 80 mg/m2, la fiecare 3 saptamani.

Tratamentul SK la pacientii cu SIDA
Doza recomandata de paclitaxel este de 100 mg/m2 administrata intravenos, in decurs de 3 ore, o data la 2 saptamani.
Dozele urmatoare de paclitaxel trebuie administrate in functie de toleranta individuala a pacientului.

Paclitaxel nu trebuie readministrat decat daca numarul neutrofilelor este >1,5 x 109/l (> 1 x 109/l pentru pacientii SK) si numarul trombocitelor este > 100 x 109/l (> 75 x 109/l pentru pacientii SK). Pacientilor care prezinta neutropenie severa (neutrofilele < 0,5 x 109/l pentru > 7 zile) sau neuropatie periferica severa trebuie sa li se administreze o doza mai mica cu 20% in cazul urmatoarelor cicluri de tratament (25% pentru pacientii SK) (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu insuficienta hepatica
Nu exista date adecvate pe baza carora sa se recomande modificari ale dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.4 si 5.2). Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu trebuie tratati cu paclitaxel.
Mod de administrare: Concentratul pentru solutie perfuzabila trebuie diluat inainte de utilizare (vezi pct. 6.6), si trebuie administrat exclusiv pe cale intravenoasa.

 4.3 Contraindicatii

Egilitax este contraindicat pentru pacientii cu hipersensibilitate severa la paclitaxel sau la oricare dintre excipienti, in special la uleiul de ricin polietoxilat (vezi pct. 4.4).

Produsul Egilitax este contraindicat in cursul sarcinii si alaptarii (vezi pct. 4.6) si nu trebuie utilizat la pacientii cu neutrofile cu valoarea initiala a neutrofilelor <1,5 x 109/l (<1 x 109 pentru pacientii cu SK).

In SK, Egilitax este contraindicat, de asemenea, la pacientii cu infectii concomitente, grave si necontrolate.

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Egilitax trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienta in utilizarea medicamentelor chimioterapice antineoplazice. Avand in vedere ca pot sa apara reactii semnificative de hipersensibilitate , trebuie sa fie disponibil echipament adecvat de sustinere a functiilor vitale.
Pacientii trebuie tratati in prealabil corespunzator cu corticosteroizi, antihistaminice si antagonisti de H2 (vezi pct. 4.2).

In cazul asocierii cu cisplatina, Egilitax trebuie administrat inaintea acesteia (vezi pct. 4.5).

Reactii semnificative de hipersensibilitate caracterizate prin dispnee si hipotensiune arteriala necesitand tratament , edem angioneurotic si urticarie generalizata au aparut la < 1% dintre pacientii tratati cu paclitaxel, dupa o premedicatie adecvata. Cel mai probabil aceste reactii sunt mediate de histamina . In cazul unor reactii de hipersensibilitate severe, perfuzia cu paclitaxel trebuie intrerupta imediat, trebuie initiata terapie simptomatica si pacientului nu trebuie sa i se mai administreze paclitaxel.
Mielosupresia (neutropenia primara) reprezinta toxicitatea limitanta a dozei. Trebuie instituita monitorizarea frecventa a numarului elementelor figurate sanguine. Tratamentul nu trebuie reluat pana cand numarul neutrofilelor nu revine la o valoare >1,5 x 109/l (>1 x 109/l pentru pacientii cu SK) si al trombocitelor nu revine la o valoare >100 x 109/l (>75 x 109/l pentru pacientii SK). In cadrul studiului clinic pentru SK, la majoritatea pacientilor s-a administrat factor de stimulare al coloniilor de granulocyte (G-CSF ).

In cazul administrarii paclitaxelului in monoterapie au fost raportate rar anomalii severe de conducere la nivelul cordului. Daca pacientii prezinta anomalii severe de conducere la nivelul cordului in timpul administrarii paclitaxelului, trebuie administrata o terapie adecvata si functia cardiaca trebuie monitorizata continuu in timpul tratamentului ulterior cu Egilitax. Hipotensiunea arteriala, hipertensiunea arteriala si bradicardia au fost observate in timpul administrarii de paclitaxel; pacientii sunt de obicei asimptomatici si in general nu necesita tratament . Se recomanda monitorizarea frecventa a semnelor vitale, in special in decursul primei ore de perfuzie cu Egilitax. Evenimente cardiovasculare severe au fost observate mai frecvent la pacientii cu NSCLC comparativ cu cei cu carcinom ovarian sau de san. Un singur caz de insuficienta cardiaca determinata de paclitaxel a fost observat in cadrul studiului clinic SIDA -SK.

Cand paclitaxel este utilizat in asociere cu doxorubicina sau trastuzumab pentru tratamentul initial al cancerului metastatic de san, trebuie acordata atentie monitorizarii functiei cardiace.

La initierea tratamentului cu paclitaxel in astfel de asocieri, trebuie sa li se efectueze pacientilor o evaluare initiala a functiilor cardiace, incluzand anamneza, examenul fizic , ECG , ecocardiograma si/sau scanarea MUGA. Functia cardiaca trebuie monitorizata in continuare pe timpul tratamentului (de exemplu o data la trei luni). Monitorizare ar putea ajuta la identificarea pacientilor la care apar disfunctii cardiace si medicii trebuie sa evalueze cu atentie dozele cumulative (mg/m2) a antraciclinei administrate cand se decide frecventa evaluarii functiei ventriculare. Cand testele indica deteriorarea functiei cardiace, chiar si asimptomatica, medicii trebuie sa evalueze cu atentie beneficiile clinice ale continuarii terapiei fata de potentiala afectare cardiaca, incluzand posibila afectare ireversibila. Daca se decide continuarea tratamentului, monitorizarea functiei cardiace trebuie realizata mai frecvent (de exemplu o data la 1-2 cicluri). Pentru mai multe detalii vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab sau doxorubicina .

Desj aparitia neuropatiei periferice este frecventa, dezvoltarea unor simptome severe este rara. In cazurile severe se recomanda o reducere a dozei de Egilitax cu 20% (25% pentru pacientii cu SK). La pacientii cu NSCLC si la cei tratati cu paclitaxel ca terapie de prima linie pentru cancer ovarian, administrarea de paclitaxel sub forma de perfuzie cu durata de trei ore in asociere cu cisplatina, a dus la o incidenta mai mare a neurotoxicitatii severe decat in cazul administrarii paclitaxelului ca monoterapie sau a asocierii ciclofosfamidei urmata de cisplatina.

Pacientii cu insuficienta hepatica pot prezenta un risc crescut de toxicitate, in special de mielosupresie gradul III-IV. Nu sunt disponibile date care sa sustina ca toxicitatea paclitaxelului este crescuta cand medicamentul este administrat prin perfuzie cu durata de trei ore la pacienti cu functia hepatica moderat afectata. Cand paclitaxel este administrat in perfuzii cu durata mai lunga poate fi remarcata o crestere a mielosupresiei la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru depistarea unei mielosupresii marcate (vezi pct. 4.2). Nu exista date adecvate privind modificarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 5.2).

Nu sunt disponibile date privind pacientii cu colestaza initiala severa. Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu trebuie tratati cu paclitaxel.

Avand in vedere ca Egilitax contine etanol (396 mg/ml ), trebuie luata in considerare aparitia unor efecte asupra SNC si a altor efecte.

Egilitax contine ulei de ricin polietoxilat, care poate provoca reactii alergice severe.
Este necesara prudenta pentru a evita administrarea de paclitaxel intraarterial, avand in vedere ca studiile de toleranta locala efectuate la animale au evidentiat reactii tisulare severe dupa administrarea intraarteriala.
Colita pseudomembranoasa a fost raportata foarte rar, incluzand cazuri de pacienti care nu au fost tratati concomitent cu antibiotice. Aceasta reactie trebuie considerata in cadrul diagnosticului diferential al cazurilor severe sau persistente de diaree, aparute in timpul sau la scurt timp dupa tratamentul cu paclitaxel.

Paclitaxel in asociere cu radioterapia plamanilor, indiferent de ordinea lor cronologica, pot contribui la aparitia pneumonitei interstitiale.
Paclitaxel s-a dovedit a fi teratogen , embriotoxic si mutagen in cadrul mai multor sisteme experimentale. Prin urmare, femeile si barbatii aflati in perioada fertila si/sau partenerii acestora, ar trebui sa utilizeze masuri contraceptive adecvate cel putin 6 luni dupa tratamentul cu paclitaxel. La pacientii cu SK, mucozita severa este rara. Daca apar reactii severe, doza de paclitaxel trebuie redusa cu 25%.

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Clearance-ul paclitaxelului nu este afectat de tratamentul anterior cu cimetidina.

Schema recomandata de administrare a Egilitax ca terapie de prima linie in carcinomul ovarian este ca Egilitax sa fie administrat inaintea cisplatinei. Cand paclitaxel este administrat inainte de cisplatina, profilul de siguranta al paclitaxel este concordant celui raportat in cazul utilizarii in monoterapie. Cand paclitaxel a fost administrat dupa cisplatina, pacientii au prezentat forme marcate de mielosupresie si o scadere cu aproximativ 20% a clearance -ului paclitaxelului. Pacientii tratati cu paclitaxel si cisplatina au un risc crescut de a dezvolta insuficienta renala, comparativ cu cei tratati cu cisplatina in monoterapie in cazul cancerelor genitale.

Deoarece eliminarea doxorubicinei si a metabolitilor sai activi poate fi redusa de paclitaxel la administrarea concomitenta, se recomanda administrarea paclitaxelului la 24 ore dupa doxorubicina in cadrul tratamentului cancerului mamar metastatic (vezi pct. 5.2).

Metabolizarea paclitaxelului este catalizata, in parte, de izoenzimele CYP2C8 si 3A4 ale citocromului P450 (vezi pct. 5.2). Studiile clinice au demonstrat ca metabolizarea paclitaxel mediata prin enzima CYP2C8 la 6a-hidroxipaclitaxel este calea metabolica principala la om . Administrarea concomitenta de ketoconazol, un inhibitor puternic cunoscut al CYP3A4, nu inhiba eliminarea paclitaxelului la pacienti; prin urmare, ambele medicamente pot fi administrate impreuna, fara a fi nevoie de ajustarea dozei. Alte date privind potentiale interactiuni intre paclitaxel si alte substante substrat /inhibitori CYP3A4 sunt limitate. Prin urmare, sunt necesare precautii in cazul administrarii de paclitaxel concomitent cu alte medicamente cunoscute ca inhibitoare (de exemplu eritromicina , fluoxetina, gemfibrozil ) sau inductoare (de exemplu rifampicina, carbamazepina, fenitoina , efavirenz, nevirapina)
fie ale CYP2C8, fie ale CYP3A4.

Studii la pacientii cu SK, care luau concomitent mai multe medicamente, au sugerat ca clearance -ul sistemic al paclitaxelului a fost semnificativ mai mic in prezenta nelfinavirului si ritonavirului, dar nu si a indinavirului. Sunt disponibile insuficiente informatii privind interactiunea cu alti inhibitori de proteaze. Prin urmare, paclitaxel trebuie administrat cu atentie la pacientii carora li se administreaza inhibitori de proteaze ca terapie concomitenta.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Utilizarea in timpul sarcinii
S-a evidentiat faptul ca paclitaxelul este embriotoxic si fetotoxic la iepuri si reduce fertilitatea la sobolani. Nu exista informatii privind utilizarea paclitaxel la femeile gravide. Similar altor medicamente citotoxice, Egilitax poate afecta fatul, si prin urmare este contraindicat in timpul sarcinii.
Femeile trebuie sfatuite sa evite sarcina in cursul terapiei cu Egilitax si sa informeze imediat medicul daca raman gravide.

Utilizarea in cursul alaptarii
Nu se stie daca paclitaxelul se excreta in laptele uman. Egilitax este contraindicat in cursul alaptarii. Alaptarea trebuie intrerupta in cursul terapiei cu acest medicament .

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Paclitaxel nu are nicio influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totusi, trebuie notat ca aceasta forma farmaceutica contine alcool etilic (vezi pct. 4.4 si 6.1).

 4.8 Reactii adverse

Daca nu sunt alte observatii, urmatoarele mentiuni se refera la baza de date privind siguranta globala la 812 pacienti cu tumori solide tratati cu paclitaxel in monoterapie., in cadrul unor studii clinice. Avand in vedere ca pacientii cu SK constituie o populatie foarte specifica, la sfarsitul acestei sectiuni este prezentat un capitol special privind rezultatele studiului la 107 astfel de pacienti.

Frecventa si severitatea reactiilor adverse, cu exceptia situatiilor in care s-a mentionat altfel, sunt in general similare la pacientii tratati cu paclitaxel pentru carcinomul ovarian, carcinomul de san sau NSCLC. Niciuna dintre reactiile toxice observate nu a fost clar influentata de varsta.

Reactia adversa cea mai frecventa si semnificativa a fost supresia maduviei hematopoietice.. Neutropenia severa (< 0,5 x 109/l) a aparut la 28% dintre pacienti, dar nu a fost asociata cu episoade febrile. Numai 1% dintre pacienti au avut neutropenie severa timp de > 7 zile. Trombocitopenia a fost raportata la 11% dintre pacienti. Trei procente dintre pacienti au prezentat un numar de trombocite < 50 x 109/l cel putin o data in timpul studiului. Anemia a fost observata la 64% dintre pacienti, dar formele severe (Hb <5 mmol/l) au fost inregistrate numai la 6% dintre pacienti. Incidenta si severitatea anemiei sunt in relatie cu valorile initiale ale hemoglobinei.

Neurotoxicitatea, in principal neuropatia periferica, a aparut mai frecvent si in forme severe ca urmare a perfuziei de trei ore cu 175 mg/m2 (85% neurotoxicitate, 15% forme severe) decat in cazul perfuziei de 24 de ore cu 135 mg/m2 (25% neuropatie periferica, 3% forme severe), cand paclitaxelul a fost utilizat in asociere cu cisplatina. La pacientii cu NSCLC si la pacientii cu cancer ovarian tratati cu paclitaxel in perfuzie cu durata de trei ore urmata de cisplatina, exista o crestere aparenta a incidentei neurotoxicitatii severe. Neuropatia periferica poate sa apara dupa prima cura si se poate agrava in cazul cresterii expunerii la paclitaxel. Neuropatia periferica a determinat intreruperea tratamentului cu paclitaxel in cateva cazuri. Simptomele senzitive s-au ameliorat sau remis, de obicei, dupa cateva luni de la intreruperea tratamentului cu paclitaxel. Neuropatiile preexistente datorate unor terapii anterioare nu constituie o contraindicatie pentru terapia cu paclitaxel.

Artralgia sau mialgia au afectat peste 60% dintre pacienti si au fost severe la 13% dintre pacienti.

O reactie semnificativa de hipersensibilitate care poate pune viata in pericol (caracterizata prin hipotensiune arteriala care a necesitat tratament , edem angioneurotic, detresa respiratorie care a necesitat terapie bronhodilatoare sau urticarie generalizata) a aparut la doi (<1%) dintre pacienti. Treizeci si patru de procente dintre pacienti (17% din toate curele) au manifestat reactii minore de hipersensibilitate . Aceste reactii minore, in principal hiperemia faciala si eruptia cutanata tranzitorie, nu au necesitat vreo interventie terapeutica si au permis continuarea terapiei cu paclitaxel.

Reactii la locul injectarii pot sa apara in cursul administrarii intravenoase, manifestandu-se sub forma de edem local, durere , eritem si induratii; ocazional, extravazarea poate conduce la celulita. Au fost raportate cazuri de tegumente umede si/sau descuamarea pielii, uneori in legatura cu extravazarea. De asemenea, pot sa apara modificari de culoare la nivel cutanat A fost raportata rar reaparitia reactiilor cutanate la locul extravazarii anterioare cu ocazia administrarii de paclitaxel in alt loc, ceea ce poate fi
numita o reactie de „reamintire”. Pana in prezent nu se cunoaste un tratament specific pentru cazurile de extravazare.
Tabelul de mai jos cuprinde reactiile adverse in functie de severitate, asociate cu administrarea unui singur medicament -paclitaxel- administrat sub forma de perfuzie cu durata de 3 ore, la pacienti cu metastaze (812 pacienti tratati in cadrul unor studii clinice) si asa cum s-a raportat in cadrul supravegherii de dupa punerea pe piata a medicamentului (vezi *).
Frecventa reactiilor adverse prezentate mai jos este definita utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100, <1/10); mai putin frecvente (>1/1000, <1/100); rare (>1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000).

Infectii si infestari:

Tulburari hematologice si limfatice:

Tulburari ale sistemului imunitar:

Tulburari metabolice si de nutritie:
Tulburari psihice:
Tulburari ale sistemului
nervos:

Tulburari oculare:
Tulburari acustice si vestibulare:
Tulburari cardiace:
Tulburari vasculare:

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale:
Tulburari gastro-intestinale:

Foarte frecvente: infectie (in principal infectii la nivelul aparatului urinar si respirator superior ), cu raportari de cazuri finalizate cu deces
Mai putin frecvente: soc septic.
Rare*: pneumonie, peritonita, septicemie.
Foarte frecvente: mielosupresie, neutropenie, anemie,trombocitopenie, leucopenie, sangerari
Rare*: neutropenie febrila
Foarte rare*: leucemie mieloida acuta, sindrom mielodisplazic Foarte frecvente: reactii minore de hipersensibilitate (in principal hiperemie faciala si eruptii cutanate tranzitorii). Mai putin frecvente: reactii semnificative de hipersensibilitate care necesita tratament (de exemplu hipotensiune arteriala, edem angioneurotic, detresa respiratorie, urticarie generalizata, frisoane, dorsalgii, durere toracica anterioara, tahicardie , dureri abdominale, dureri la nivelul extremitatilor, diaforeza si hipertensiune arteriala). Rare*: reactii anafilactice. Foarte rare*: soc anafilactic. Foarte rare*: anorexie

Foarte rare*: stare de confuzie
Foarte frecvente: neurotoxicitate ( in principal: neuropatie periferica) Rare*: neuropatie motorie (avand ca rezultat o stare de slabiciune la nivelul extremitatilor)
Foarte rare*: neuropatie vegetativa (determinand ileus paralitic si hipotensiune arteriala ortostatica), convulsii “grand mal” convulsii, encefalopatie, ameteli, cefalee, ataxie
Foarte rare*: tulburari la nivelul nervului optic si/sau tulburari de vedere (scotoame scintilante), in special la pacientii carora li s-au administrat doze mai mari decat cele recomandate Foarte rare*: ototoxicitate, scaderea auzului, tinitus, vertij

Frecvente: bradicardie.
Mai putin frecvente: cardiomiopatie, tahicardie ventriculara asimptomatica, tahicardie cu bigeminism, bloc AV si sincopa, infarct miocardic.
Foarte rare*: fibrilatie atriala, tahicardie supraventricular. Foarte frecvente: hipotensiune arteriala.
Mai putin frecvente: hipertensiune arteriala, tromboza , tromboflebita Foarte rare*: soc .
Rare*: dispnee, efuziune pleurala, pneumonie interstitiala, fibroza pulmonara, embolism pulmonar, insuficienta respiratorie. Foarte rare*: tuse.
Foarte frecvente: greata, varsaturi, diaree, inflamatii ale mucoaselor. Rare*: obstructie intestinala, perforatie intestinala, colita ischemica,

Tulburari hepatobiliare:

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat :

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului
conjunctiv:
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:
Investigatii diagnostice:

pancreatita.
Foarte rare*: tromboza mezenterica, colita pseudomembranoasa, esofagita, constipatie, ascita, colita neutropenica Foarte rare*: necroza hepatica, encefalopatie hepatica (ambele cu cazuri raportate de deces).
Foarte frecvente: alopecie.
Frecvente: modificari tranzitorii si moderate cutanate si la nivelul unghiilor
Rare*: prurit, eruptie cutanata tranzitorie, eritem
Foarte rare*: sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica, eritem polimorf, dermatita exfoliativa, urticarie, onicoliza (pacientii supusi terapiei trebuie sa utilizeze protectie impotriva razelor solare la nivelul mainilor si picioarelor).
Foarte frecvente: artralgie, mialgie.

Frecvente: reactie la locul injectarii (incluzand edem localizat, durere , eritem, induratie, ocazional in caz de extravazare se poate ajunge la celulita, fibroza cutanata si necroza cutanata). Rare*: astenie, pirexie, deshidratare, edem, stare generala de rau Frecvente: cresterea severa ale valorilor serice a AST (GOT), cresterea severa ale valorilor plasmatice a fosfatazei alcaline Mai putin frecvente: cresterea severa a bilirubinei Rare*: cresterea creatininemiei

Pacientii cu cancer de san carora li s-a administrat paclitaxel ca tratament adjuvant, dupa administrarea de AC, au manifestat toxicitate neurosenzoriala mai marcata, reactii de hipersensibilitate , artralgie/mialgie , anemie, infectii, febra , greata /varsaturi si diaree, comparativ cu pacientii carora li s-a administrat AC in monoterapie. Cu toate acestea, frecventa acestor evenimente a fost concordanta cu utilizarea paclitaxelului in monoterapie, asa cum s-a mentionat anterior.

Tratament asociat
Mentiunile care urmeaza se refera la doua studii clinice pentru chimioterapia de prima linie a carcinomului ovarian (paclitaxel + cisplatina: peste 1050 pacienti), doua studii de faza III cu tratament de prima linie a cancerului de san metastatic: unul investigand asocierea cu doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina : 267 pacienti), altul investigand asocierea cu trastuzumab (analiza de subgrup planificata paclitaxel + trastuzumab: 188 pacienti) si doua studii de faza III pentru tratamentul NSCLC avansat (paclitaxel+cisplatina: peste 360 pacienti) (vezi pct. 5.1).

In cazul administrarii sub forma de perfuzie cu durata de de 3 ore, ca terapie de prima linie in cancerul ovarian, neurotoxicitatea, artralgia/mialgia si hipersensibilitate au fost raportate mult mai frecvent si au fost mai severe decat la pacientii tratati initial cu paclitaxel urmat de cisplatina, comparativ cu pacientii tratati initial cu ciclofosfamida urmata de cisplatina. Mielosupresia a aparut mai putin frecvent si in forme mai putin severe in urma perfuziei cu durata de 3 ore cu paclitaxel urmat de cisplatina, comparativ cu tratamentul initial cu ciclofosfamida urmata de cisplatina.

Pentru chimioterapia de prima linie a cancerului de san metastatic, neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febra si diareea au fost raportate mai frecvent si cu severitate mai mare cand paclitaxelul (220 mg/m2) a fost administrat sub forma de perfuzie cu durata de 3 ore la 24 ore dupa doxorubicina (50 mg/m2) fata de terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2). Greata si varsaturile par a fi mai putin frecvente si severe cu schema continand paclitaxel (220 mg/m2 ) si doxorubicina (50 mg/m2) comparativ cu schema de administrare standard FAC. Utilizarea corticosteroizilor ar putea contribui la reducerea frecventei si severitatii gretei si varsaturilor la pacientii din bratul tratat cu paclitaxel/doxorubicina.

Cand paclitaxelul a fost administrat sub forma de perfuzie cu durata de 3 ore in asociere cu trastuzumab ca tratament de prima linie la pacientii cu cancer de san metastatic, urmatoarele evenimente (indiferent de relatia cu paclitaxel sau trastuzumab) au fost raportate mai frecvent decat in cazul administrarii paclitaxelului in monoterapie: insuficienta cardiaca (8% fata de 1%), infectie (46%
fata de 27%), frisoane (42% fata de 4%), febra (47% fata de 23%), tuse (42% fata de 22%), eruptie
cutanata tranzitorie (39% fata de 18%), artralgie (37% fata de 21%), tahicardie (12% fata de 4%), diaree (45% fata de 30%), hipertonie (11% fata de 3%), epistaxis (18% fata de 4%), acnee (11% fata de 3%), herpes simplex (12% fata de 3%), leziuni accidentale (13% fata de 3%), insomnie (25% fata de 13%), rinita (22% fata de 5%), sinuzita (21% fata de 7%) si reactie la locul de injectare (7% fata de 1%). Unele din aceste diferente ale frecventei pot fi datorate cresterii numarului si duratei tratamentelor cu asocierea paclitaxel/trastuzumab fata de administrarea de paclitaxel in monoterapie. Evenimentele severe au fost raportate cu aceeasi frecventa pentru paclitaxel/trastuzumab si pentru paclitaxel in monoterapie.

Cand doxorubicina a fost administrata in asociere cu paclitaxel pentru tratarea cancerului de san metastatic, s-au observat anomalii ale contractilitatii cardiace (reducerea cu > 20% a fractiei de ejectie a ventriculului stang) la 15% dintre pacienti fata de 10% la cei tratati cu schema standard FAC. Insuficienta cardiaca congestiva a fost observata la <1% atat la cei tratati cu paclitaxel/doxorubicina , cat si la cei tratati cu schema standard FAC. Administrarea trastuzumab in asociere cu paclitaxel la pacientii tratati anterior cu antracicline a dus la o crestere a frecventei si severitatii disfunctiei cardiace fata de pacientii tratati cu paclitaxel in monoterapie (clasa NYHA III 10% fata de clasa NYHA Ill/lV 2% fata de 1%) si a fost asociat rar cu decesul. (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab). In toate aceste cazuri rare, pacientii au raspuns corespunzator la tratamentul medical.

Pneumonita de iradiere a fost raportata la pacientii tratati prin radioterapie. Sarcom Kaposi la pacientii cu SIDA
Din datele unui studiu clinic care a inclus 107 pacienti a reiesit ca in afara de reactiile adverse hematologice si hepatice (vezi mai jos), frecventa si severitatea reactiilor adverse sunt , in general, similare in cazul pacientilor cu SK si a celor tratati cu paclitaxel in monoterapie pentru alte tumori solide.
Tulburari hematologice si limfatice: supresia maduvei hematopoietice a fost toxicitatea principala care a limitat dozele. Neutropenia este cea mai importanta toxicitate hematologica. In cursul primei cure de tratament , a aparut o neutropenie severa (<0,5 x 109/l) la 20% dintre pacienti. Pe intreaga perioada de tratament , neutropenia severa a fost observata la 39% dintre pacienti. Neutropenia a fost prezenta pentru > 7 zile la 41% dintre pacienti si pentru 30-35 zile la 8% dintre pacienti. Aceasta s-a remis in decurs de 35 de zile pentru toti pacientii monitorizati. Incidenta neutropeniei stadiul 4 cu durata > 7 zile a fost de 22%.

Febra neutropenica in relatie cu paclitaxelul a fost raportata la 14% dintre pacienti si in 1,3% din ciclurile de tratament . Au existat 3 episoade septice (2,8%) in timpul tratamentului cu paclitaxel legate de medicament , care au avut o evolutie letala.
Trombocitopenia a fost observata la 50% dintre pacienti si au fost severe (<50 celule x 109/l ) la 9% dintre pacienti. Numai 14% au prezentat o scadere a numarului de trombocite < 75 celule x 109/l, cel putin o data pe parcursul tratamentului. Episoade de sangerare in relatie cu paclitaxelul au fost raportate la <3% dintre pacienti, dar episoadele hemoragice au fost localizate.
Anemia (Hb < 11 g/dl) a fost observata la 61% dintre pacienti si a fost severa (Hb <8 g/dl) la 10%. Transfuzia de masa eritocitara a fost necesara la 21% dintre pacienti.
Tulburari hepatobiliare: Dintre pacientii (>50% tratati cu inhibitori de proteaza) cu functia hepatica normala, 28%, 43% si 44% au avut cresteri ale bilirubinei, fosfatazei alcaline, respectiv AST (GOT). Pentru fiecare din acesti parametrii, cresterea a fost severa la 1% din cazuri.

 4.9 Supradozaj

Nu este cunoscut niciun antidot pentru supradozajul cu paclitaxel. Primele complicatii anticipate pentru supradozaj ar consta in supresia maduvei hematopoietice, neurotoxicitate periferica si mucozita.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Taxani
Codul ATC: L01CD01

Paclitaxel este un medicament antimicrotubular care initiaza asamblarea microtubulilor din dimerii de tubulina si stabilizeaza microtubulii prin prevenirea depolimerizarii. Aceasta stabilitate conduce la inhibarea dinamicii normale a reorganizarii retelei de microtubuli, care este esentiala pentru interfaza vitala si functiile mitotice celulare. In plus, paclitaxel induce insiruiri sau grupari anormale ale microtubulilor in ciclul celular si stelute multiple de microtubuli in cursul mitozei.
In chimioterapia de prima linie a carcinomului ovarian, siguranta si eficacitatea paclitaxelului au fost evaluate in doua studii clinice principale, randomizate, controlate (fata de ciclofosfamida 750 mg/m2 + cisplatina 75 mg/m2). In cadrul studiului Intergrup (BMS CA139-209), la peste 650 de pacienti cu cancer ovarian primar in stadiul IIb-c, III sau IV li s-au administrat 9 cure de tratament cu Taxol (175 mg/m2 timp de 3 ore), urmate de cisplatina (75 mg/m2) sau medicatia control. Al doilea studiu major (GOG-111/B-MS CA139-022) a evaluat maxim 6 cure cu paclitaxel (135 mg/m2 timp de 24 ore ), urmat de cisplatina (75 mg/m2) sau medicatia control, la peste 400 de pacienti cu cancer ovarian primar in stadiul III/IV, avand o tumora reziduala >1 cm dupa efectuarea laparotomiei sau cu metastaze la distanta. Desi cele doua scheme diferite de administrare a paclitaxel nu au fost comparate intre ele in mod direct, pacientii din ambele studii carora li s-a administrat paclitaxel in asociere cu cisplaina au prezentat o frecventa de raspuns semnificativ mai mare, un timp mai lung pana la progresie si un timp de supravietuire mai lung comparativ cu terapia standard. Cresterea neurotoxicitatii, artralgie/mialgie , dar o reducere a mielosupresiei au fost observate in formele avansate de cancer ovarian la pacientii carora li s-a administrat perfuzie cu durata de 3 ore cu paclitaxel/cisplatina, comparativ cu pacietii tratati cu ciclofosfamida/cisplatina.

In tratamentul adjuvant al carcinomului de san, 3121 pacienti cu carcinom de san cu afectare ganglionara au fost tratati cu paclitaxel ca terapie adjuvanta sau cu niciun fel de chimioterapie, dupa patru cure cu doxorubicina si ciclofosfamida (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Perioada mediana de urmarire a fost de 69 de luni. In general, paclitaxel a condus la o reducere semnificativa de 18% a riscului de recurenta a bolii fata de pacientii tratati numai cu AC (p=0,0014) si o reducere semnificativa de 19% a riscului de deces (p=0,0044) in relatie cu pacientii carora li s-a administrat numai AC. Analizele retrospective au evidentiat beneficii la toti pacientii inclusi. La pacientii la care testul pentru receptorii hormonali a fost negativ/tumori necunoscute, reducerea riscului recurentei afectiunii a fost de 28% (95% II: 0,59-0,86). La subgrupul de pacienti cu testul pozitiv pentru receptorii hormonali tumorali, reducerea riscului recurentei afectiunii a fost de 9% ( 95 II: 0,78-1,07). Cu toate acestea, proiectul studiului nu a investigat efectul terapiei prelungite cu AC mai mult de 4 cicluri. Nu se poate exclude numai pe baza acestui singur studiu ca efectele observate pot fi partial datorate diferentei duratei chimioterapiei intre cele doua brate (AC 4 cicluri; AC + paclitaxel 8 cicluri). Prin urmare, tratamentul adjuvant cu paclitaxel trebuie privit ca o alternativa la terapia prelungita cu AC.

In cel de-al doilea studiu clinic de mari dimensiuni, privind utilizarea paclitaxelului ca adjuvant in cancerul de san cu afectare ganglionara, avand proiect similar, au fost randomizati 3060 pacienti pentru a li se administra sau nu patru cure de paclitaxel la doze mari de 225 mg/m2, dupa patru cure de AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). In cazul unei perioade mediane de urmarire de 64 de luni, la pacientii carora li s-a administrat paclitaxel s-a inregistrat o reducere semnificativa cu 17% a riscului de recurenta a bolii fata de pacientii carora li s-a administrat numai AC (p=0,006); tratamentul cu paclitaxel a fost asociat cu o reducere a riscului de deces cu 7% ( 95% II: 0.78-1.12). Toate analizele au fost favorabile pentru bratul tratat cu paclitaxel. Acest studiu a indicat faptul ca pacientii cu test pozitiv pentru receptorii hormonali tumorali au avut o reducere a riscului recurentei bolii de 23% ( 95% II: 0,6-0,92); la subgrupul de pacienti cu test negativ pentru receptorii hormonali reducerea riscului de recurenta a bolii a fost de 10% (95% II: 0,7-1,11).
In tratamentul de prima linie al cancerului de san metastatic, eficacitatea si siguranta utilizarii paclitaxelului a fost evaluata in doua studii clinice pivot, de faza III, randomizate, controlate, deschise. In primul studiu (BMS CA139-278) asocierea de doxorubicina administrata in bolus (50 mg/m2), urmata la un interval de 24 ore de paclitaxel (220 mg/m2 prin perfuzie cu durata de 3 ore) (AT), a fost comparata cu schema standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2), in ambele tratamente administrarea facandu-se in 8 cure la intervale de 3 saptamani. In acest studiu randomizat, au fost inclusi 267 de pacienti cu cancer de san metastatic, care fie nu au fost tratati anterior cu chimioterapie fie au fost tratati numai cu chimioterapice neantraciclinice ca adjuvant. Rezultatele indica o diferenta semnificativa privind timpul pana la progresie al pacientilor carora li s-a administrat AT comparativ cu cei carora li s-au administrat FAC (8,2 fata de 6,2 luni; p=0,029). Perioada mediana de supravietuire s-a dovedit a fi in favoarea paclitaxel/doxorubicina fata de FAC (23,0 fata de 18,3 luni; p=0,004). In bratele tratate cu AT, respectiv FAC, 44%, respectiv 48% au fost tratati cu chimioterapie ulterioara care a inclus taxani la 7%, respectiv 50%. Rata generala de raspuns a fost, de asemenea, semnificativ mai mare la bratul cu AT fata de FAC (68% fata de 55%). Raspunsul complet a fost remarcat la 19% dintre pacientii tratati cu paclitaxel/doxorubicina , fata de 8% dintre pacientii tratati cu FAC. Toate rezultatele privind eficacitatea au fost ulterior confirmate printr-o revizuire oarba independenta.

In cel de-al doilea studiu pivot, eficacitatea si siguranta asocierii paclitaxel si trastuzumab a fost evaluata in analize planificate pentru subgrupuri (pacientii cu cancer metastazat de san carora li s-a administrat tratament adjuvant cu antracicline) aferent studiului HO648g. Eficacitatea asocierii dintre trastuzumab si paclitaxel la pacientii carora nu li s-a administrat tratament adjuvant cu antracicline nu a fost inca demonstrata. Asocierea dintre trastuzumab (doza de 4 mg/kg doza de incarcare si apoi 2 mg/kg saptamanal) si paclitaxel (175 mg/m2) sub forma de perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare trei saptamani, a fost comparata cu administrarea paclitaxelului in monoterapie (175 mg/m2) sub forma de perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare trei saptamani, la 188 de pacienti cu cancer metastazat de san, avand un numar crescut de HER 2 (2+ sau 3+ determinat prin imunohistochimie), care au fost tratati anterior cu antracicline. Paclitaxel a fost administrat la fiecare trei saptamani timp de cel putin sase cure, in timp ce trastuzumab a fost utilizat saptamanal pana la evolutia bolii. Studiul a indicat un beneficiu semnificativ pentru asocierea paclitaxel/trastuzumab, in ceea ce priveste timpul de progresie (6,9 fata de 3 luni), rata de raspuns (41% fata de 17%) si durata raspunsului (10,5 fata de 4,5 luni) in cazul compararii cu utilizarea paclitaxelului ca monoterapie. Cea mai semnificativa toxicitate observata in urma asocierii paclitaxel/trastuzumab a fost disfunctia cardiaca (vezi pct. 4.8). In tratarea formelor avansate de NSCLC, paclitaxel 175 mg/m2, urmat de cisplatina 80 mg/m2 a fost evaluat in doua studii clinice de faza III (367 pacienti primind schema de tratament care includea paclitaxel). Ambele au fost studii randomizate, unul comparat cu tratamentul cu cisplatina 100 mg/m2, in timp ce celalalt utiliza teniposida 100 mg/m2, urmata de cisplatina 80 mg/m2 (367 pacienti inclusi in comparatie). Rezultatele ambelor studii au fost similare. Pentru rezultatele primare privind mortalitatea, nu au existat diferente semnificative intre schema de tratament continand paclitaxel si cea continand comparatorul (durata mediana de supravietuire a fost 8,1 si 9,5 luni pentru schema de tratament cu paclitaxel, fata de 8,6 si 9,9 a comparatorului). De asemenea, nu au fost diferente semnificative intre tratamente privind supravietuirea fara progresie. A fost un beneficiu semnificativ in ceea ce priveste rata de raspuns clinic. Rezultatele legate de calitatea vietii sunt sugestive pentru beneficiul schemei terapeutice cu paclitaxel in ceea ce priveste pierderea apetitului alimentar si dovedeste o evidenta clara a inferioritatii schemelor continand paclitaxel in ceea ce priveste neuropatia
periferica (p<0,008).

In tratamentul SK la pacientii cu SIDA , eficacitatea si siguranta tratamentului cu paclitaxel au fost investigate intr-un studiu necomparativ la pacientii cu forme avansate de SK, tratati anterior cu chimioterapie pe cale sistemica. Obiectivul final primar a fost raspunsul tumoral. Din 107 pacienti, 63 au fost considerati ca fiind rezistenti la antraciclinele inglobate in lipozomi. Acest subgrup este considerat a constitui populatia nucleu pentru eficacitate. Frecventa generala de succes (raspuns complet/partial) dupa 15 cicluri de tratament a fost de 57% (II 44-70%) la pacientii rezistenti la antracicline inglobate in lipozomi. Peste 50% din raspunsuri erau evidente dupa primele 3 cicluri de tratament . La pacientii rezistenti la antracicline inglobate in lipozomi, frecventa raspunsurilor a fost comparabila pentru pacientii care nu au fost tratati nicio data cu inhibitori de proteaze (55,6%) si cei tratati cu unul cu cel putin 2 luni inainte de tratamentul cu paclitaxel (60,9%). Timpul median de progresie in populatia considerata ca nucleu pentru eficacitate a fost de 468 zile (95% II 257 – NE). Perioada mediana de supravietuire nu a putut fi calculata, dar limita mai mica de 95% a fost de 617 zile la pacientii din grupul considerat nucleu pentru eficacitate.

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Dupa administrarea intravenoasa a paclitaxelului, concentratia plasmatica de paclitaxel sufera o reducere bifazica.

Proprietatile farmacocinetice ale paclitaxel au fost determinate urmarindu-se perfuzii cu durata a 3 si 24 ore la doze de 135 mg/m2 si 175 mg/m2. Timpul mediu de injumatatire plasmatica estimat variaza intre 3 si 52,7 ore si valorile medii, derivate necomapartimental, pentru clearance -ul corporal total variaza intre 11,6 la 24,0 l/ora si m2; clearance -ul corporal total pare a descreste cu concentratiile plasmatice mai mari ale paclitaxelului. Media volumului de distributie la starea de echilibru se incadreaza 198 si 688 l/m2, indicand o distributie extinsa extravasculara si/sau legare tisulara. Cu o perfuzie de 3 ore, cresterea dozelor duce la o farmacocinetica neliniara. Pentru o crestere de 30% la doze de la 35 mg/m2 la 175 mg/m2, se observa o crestere cu 75% a concentratiei serice maxime, si o crestere cu 81% a ASC.

Dupa administrarea dozei intravenoase de 100 mg/m2 sub forma de perfuzie cu durata de 3 ore la 19 pacienti cu SK, valoarea medie a Cmax a fost de 1,530 ng/ml (variind intre 761-2,860 ng/ml ) si media ASC a fost de 5,619 ng.ora si ml (variatia 2,609-9,428 ng.ora si ml ). Clearance-ul a fost de 20,6 l/h si m2 (variind intre 11-38) si volumul de distributie a fost de 291 l/m2 (variind intre 121-638). Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost de 23,7 ore (variind intre 12-33).

Variabilitatea intre pacienti in cazul administrarii de paclitaxel pe cale sistemica a fost minima. Nu exista date privind acumularea de paclitaxel, in cursul unor cure multiple de tratament . In studii in vitro privind legarea de proteinele serice umane, s-a evidentiat o legare a 89-98% din medicament . Prezenta cimetidinei, ranitidinei, dexametazonei sau difenhidraminei nu a afectat legarea paclitaxelului de proteinele plasmatice.

Repartizarea paclitaxelului in organism nu a fost elucidata in totalitate la om . Valorile medii privind cantitatea cumulativa a medicamentului nemodificat in urina a variat intre 1,3 pana la 12,6% din doza , indicand un clearance mai intens nerenal. Metabolizarea hepatica si clearance -ul biliar pot constitui principalul mecanism pentru distributia paclitaxelului. Paclitaxelul pare a fi metabolizat in principal prin intermediul enzimelor citocromului P450. Dupa administrarea de paclitaxel radiomarcat, 26,2 si 6% din radioactivitatea medie a fost excretata prin fecale sub forma de 6a-hidroxipaclitaxel, 3`-p-hidroxipaclitaxel, respectiv 6a-3`- p-dihidroxipaclitaxel. Formarea acestor metaboliti hidroxilati este catalizata de CYP2C8, CYPA4, respectiv CYP2C8 impreuna cu CYP3A4.

Efectul disfunctiei renale sau hepatice asupra distributiei paclitaxelului dupa 3 ore de perfuzie, nu a fost investigat in mod formal. Parametrii farmacocinetici obtinuti de la un pacient supus hemodializei caruia i s-a administrat perfuzie cu paclitaxel 135 mg/m2, cu durata de 3 ore, au avut valori cuprinse in cele definite pentru pacientii nedializati. In studiile clinice in care paclitaxel si doxorubicina au fost administrate concomitent, distributia si eliminarea doxorubicinei si a metabolitilor acestora a fost prelungita. Expunerea plasmatica totala la doxorubicina a fost cu 30% mai mare, cand doxorubicina a fost urmata imediat de catre paclitaxel, fata de cazurile in care a existat un interval de 24 de ore intre administrarea medicamentelor.

Pentru utilizarea Egilitax in asociere cu alte terapii, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatina sau trastuzumab pentru informatii privind utilizarea acestor medicamente.

 5.3 Date preclinice de siguranta

Potentialul carcinogen al paclitaxelului nu a fost studiat. Cu toate acestea, paclitaxel este un medicament potential carcinogen si genotoxic, datorita mecanismului farmacodinamic de actiune. S-a demonstrat ca paclitaxel este mutagen, in sistemele de testare mamaliene atat in vitro cat si in vivo.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Etanol anhidru
Ulei de ricin 35 polietoxilat purificat

 6.2 Incompatibilitati

Ulei de ricin 35 polietoxilat purificat poate duce la extragerea de DEHP (di-(2-etilhexil)ftalat) din containerele din clorura polivinil plastifiat (PVC), la concentratii care cresc cu timpul si concentratia solutiei.
Prin urmare, prepararea, pastrarea si administrarea paclitaxelului diluat trebuie facuta utilizandu-se echipament care sa nu contina PVC.

In absenta studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

 6.3 Perioada de valabilitate

Flacon inainte de deschidere: 2 ani.

Dupa deschiderea flaconului, inainte de diluare:
Stabilitatea chimica si fizica a medicamentului in utilizare a fost demonstrata pentru 28 zile, la o temperatura de 25°C, dupa multiple perforari cu acul si extrageri.
Din punct de vedere microbiologic , dupa deschiderea flaconului, medicamentul poate fi pastrat maximum 28 zile la o temperatura de 25°C. In cazul utilizarii altor timpi si conditii de pastrare, responsabilitatea apartine utilizatorului.

Dupa diluare:
Stabilitatea chimica si fizica a solutiei preparate pentru perfuzie a fost demonstrata pentru 96 de ore, la temperaturi sub 25°C, utilizand ca mediu de diluare solutie perfuzabila de clorura de sodiu 0,9% sau solutie perfuzabila de glucoza 5% sau un amestec de solutie perfuzabila de clorura de sodiu 0,9% si solutie perfuzabila de glucoza 5% sau solutie perfuzabila Ringer continand glucoza 5%. Din punct de vedere microbiologic , medicamentul trebuie utilizat imediat. Daca nu este utilizat imediat, durata si conditiile de pastrare in utilizare anterior administrarii medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului si in mod normal nu trebuie sa depaseasca 24 de ore, la temperaturi intre 2 pana la 8°C, cu exceptia cazului in care diluarea a fost facuta in conditii aseptice controlate si validate.

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

A se pastra in ambalajul original, pentru a fi protejat de lumina. Solutii diluate: vezi pct. 6.3.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Flacon din sticla incolora, clasa hidrolitica I (cu dop din cauciuc clorobutilic) sigilat cu capsa de
aluminiu cu sigiliu detasabil.
Flacoane a 5 ml , 16,7 ml , 25 ml si 50 ml .
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Manipularea
Ca in cazul tuturor medicamentelor antineoplazice, trebuie acordata atentie in cursul manipularii Egilitax. Diluarea trebuie efectuata in conditii aseptice, de catre personal instruit, intr-o zona de preparare rezervata acestui scop. Trebuie purtate manusi de protectie corespunzatoare. Trebuie luate masuri de precautie pentru a evita contactul medicamentului cu tegumentele si mucoasele. In cazul contactului cu tegumentele, zona trebuie spalata cu apa si sapun. Dupa expunerea topica, s-a observat aparitia de furnicaturi, arsuri si inrosire. In cazul contactului cu mucoasele, acestea trebuie clatite bine cu apa. Dupa inhalarea medicamentului, s-a raportat dispnee, dureri toracice, senzatii de arsuri la nivelul faringelui si greata . Femeile gravide nu trebuie sa manipuleze paclitaxel.

Daca se refrigereaza sau se congeleaza un flacon nedeschis, se poate forma un precipitat care se redizolva prin agitarea usoara a flaconului sau fara agitare dupa ce acesta este adus la temperatura camerei. Calitatea medicamentului nu este afectata. Daca solutia ramane tulbure sau se observa aparitia unui precipitat insolubil, flaconul trebuie aruncat.

Prepararea pentru administrare intravenoasa
Inainte de perfuzie, Egilitax trebuie diluat prin utilizarea unor tehnici aseptice cu o solutie perfuzabila de clorura de sodiu 0,9% sau o solutie perfuzabila de glucoza 5% sau cu un amestec de solutie perfuzabila de clorura de sodiu 0,9% si solutie perfuzabila de glucoza 5% sau solutie perfuzabila Ringer continand glucoza 5%, pana la o concentrate finala cuprinsa intre 0,3 si 1,2 mg/ml . Vezi pct. 6.3 pentru mai multe informatii despre stabilitatea fizica si chimica a solutiilor diluate.

In cursul prepararii, solutiile pot deveni tulburi, aceasta atribuindu-se formularii vehiculului si nu poate fi indepartata prin filtrare. Egilitax trebuie administrat printr-un filtru liniar prevazut cu o membrana microporoasa < 0,22 um. Nu s-au observat pierderi semnificative in ceea ce priveste puterea de actiune a medicamentului in urma administrarii simulate a solutiei printr-un tub i.v. continand filtru in linia de perfuzie.
Rar s-a raportat aparitia de precipitat in timpul perfuziei cu paclitaxel, de obicei acest lucru putand avea loc la sfarsitul intervalului de 24 de ore. Desi cauza aparitia precipitatului nu a fost elucidata, cel mai probabil este legata de suprasaturarea solutiei diluate. Pentru a reduce riscul precipitarii, Egilitax trebuie utilizat cat mai repede posibil dupa diluare si trebuie evitata agitarea excesiva, vibrarea sau scuturarea.
Seturile de perfuzie trebuie spalate cu atentie inainte de utilizare.
In timpul perfuzarii, aspectul solutiei trebuie verificat cu regularitate si perfuzia trebuie oprita in cazul aparitiei unui precipitat.

Pentru a reduce la minimum expunerea pacientului la DEHP (di-2-etilhexi-ftalat) care poate proveni din trusa de perfuzie din PVC plastifiat, solutia diluata de paclitaxel trebuie pastrata in flacoane care nu sunt din PVC (sticla, polipropilena) sau pungi de plastic (polipropilena, poliolefina) si administrata printr-un set de perfuzie din polietilena. Utilizarea unor dispozitive de filtrare care incorporeaza tuburi scurte de admisie si/sau evacuare din PVC plastifiat nu au condus la filtrarea unei cantitati semnificative de DEHP.

Eliminarea
Toate elementele utilizate pentru preparare, administrare sau care au intrat in contact cu medicamentul Egilitax trebuie eliminate conform reglementarilor locale privind manipularea si eliminarea citotoxicelor.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

EGIS Pharmaceuticals PLC
Kereszturi ut 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria