Indicatii: Tratamentul pacientilor cu varsta de 2 ani sau peste, cu dermatita atopica usoara sau moderata atunci cand tratamentul cu corticosteroizi administrati topic este nerecomandabil sau nu este posibil.

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Un g crema contine pimecrolimus 10 mg. Pentru excipienti, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Crema.
Albicioasa si omogena.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Tratamentul pacientilor cu varsta de 2 ani sau peste, cu dermatita atopica usoara sau moderata atunci cand tratamentul cu corticosteroizi administrati topic este nerecomandabil sau nu este posibil. Aceasta poate include:
– intoleranta la corticosteroizii administrati topic
– lipsa efectului corticosteroizilor administrati topic
– administrare pe fata si gat, unde tratamentul cu corticosteroizi administrati topic poate fi inadecvat.

 4.2 Doze si mod de administrare

Tratamentul cu Elidel trebuie initiat de catre medici cu experienta in diagnosticul si tratamentul dermatitei atopice.

Elidel poate fi utilizat in tratamentul de scurta durata al semnelor si simptomelor eczemei atopice si intermitent in tratamentul de lunga durata pentru prevenirea progresiei catre pusee acute.

Tratamentul cu Elidel trebuie inceput la prima aparitie a semnelor si simptomelor dermatitei atopice. Elidel trebuie aplicat numai pe suprafetele afectate de dermatita atopica. Elidel trebuie utilizat o perioada de timp cat mai scurta posibil in timpul puseelor acute ale bolii. Pacientul sau persoana care ingrijeste pacientul trebuie sa intrerupa utilizarea Elidel atunci cand au disparut semnele si simptomele. Tratamentul trebuie sa fie intermitent, de scurta durata si nu continuu. Elidel trebuie aplicat intr-un strat subtire pe suprafetele afectate, de doua ori pe zi.
Datele din studiile clinice sustin tratamentul intermitent cu Elidel pana la 12 luni. Daca nu apare nicio imbunatatire dupa 6 saptamani sau in cazul exacerbarii bolii, tratamentul cu Elidel trebuie intrerupt. Trebuie avute in vedere reevaluarea diagnosticului de dermatita atopica si optiuni terapeutice suplimentare.

Adulti
Se aplica un strat subtire de Elidel pe suprafata cutanata afectata de doua ori pe zi si se maseaza usor pana la patrunderea completa in piele. Fiecare regiune cutanata afectata trebuie tratata cu Elidel pana in momentul vindecarii si apoi tratamentul trebuie intrerupt.

Elidel poate fi utilizat pe toate suprafetele cutanate, inclusiv cap si fata, gat si arii intertriginoase, cu exceptia mucoaselor. Elidel nu trebuie aplicat sub ocluzie (vezi pct. 4.4).

In controlul de lunga durata al dermatitei atopice (eczema), tratamentul cu Elidel trebuie inceput la primele semne si simptome ale dermatitei atopice pentru a preveni acutizarile acesteia. Elidel trebuie aplicat de doua ori pe zi.
Substantele emoliente pot fi aplicate imediat dupa utilizarea Elidel. Copii si adolescenti
Utilizarea Elidel la pacientii cu varsta sub 2 ani nu este recomandata pana nu sunt disponibile date suplimentare.
Pentru copii (cu varsta cuprinsa intre 2-11 ani) si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 12-17 ani), doza si modul de administrare sunt similare cu cele pentru adulti.

Varstnici
Dermatita atopica (eczema) este rar observata la pacientii cu varsta de 65 ani si peste. Studiile clinice cu Elidel nu au inclus un numar suficient de mare de pacienti din aceasta categorie de varsta pentru a putea determina daca acestia raspund in mod diferit, comparativ cu pacientii mai tineri.

 4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la pimecrolimus, alti macrolactami sau la oricare dintre excipienti(vezi pct. 6.1).

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Elidel crema nu trebuie utilizat la pacientii cu imunodeficienta congenitala sau dobandita sau la pacientii sub tratament care determina imunosupresie.

Nu se cunoaste efectul pe termen lung asupra raspunsului imunitar cutanat local si asupra incidentei malignitatilor cutanate. Elidel nu trebuie aplicat pe leziunile potential maligne sau premaligne.

Elidel nu trebuie aplicat pe zone afectate de infectii virale cutanate acute (herpes simplex, varicela ).

Elidel nu a fost evaluat in ceea ce priveste eficacitatea si siguranta in tratamentul dermatitelor atopice infectate. Inaintea inceperii tratamentului cu Elidel, infectiile clinice la locul tratamentului trebuie vindecate.

Deoarece pacientii cu dermatita atopica sunt predispusi la infectii cutanate superficiale, inclusiv eczema herpetica (eruptie variceliforma Kaposi), tratamentul cu Elidel poate fi asociat cu un risc crescut de infectie virala cutanata cu herpes simplex sau cu eczema herpetica (manifestandu-se printr-o extindere rapida a veziculelor si leziunilor erozive). In prezenta infectiei cutanate cu herpes
simplex, tratamentul cu Elidel la locul infectiei trebuie intrerupt pana cand infectia virala este vindecata.
Pacientii cu dermatita atopica severa pot prezenta un risc crescut de infectii bacteriene cutanate (impetigo) in timpul tratamentului cu Elidel.

Utilizarea Elidel poate determina reactii usoare si tranzitorii la locul aplicarii, cum sunt senzatie de caldura si/sau arsura locala. Daca reactia la locul aplicarii este severa trebuie reevaluat raportul beneficiu/risc.

Este necesara atentie pentru a evita contactul cu ochii si mucoasele. Daca s-a aplicat accidental pe aceste zone, crema trebuie stearsa in intregime si/sau curatata cu apa.

Medicii trebuie sa recomande pacientilor masurile adecvate de protectie solara, cum sunt reducerea la minimum a timpului de expunere la soare, utilizarea produselor de protectie solara si acoperirea pielii cu imbracaminte adecvata (vezi pct. 4.5).

Elidel contine alcool cetilic si alcool stearilic care pot determina reactii cutanate locale. Elidel contine, de asemenea, propilenglicol, care poate determina iritatie cutanata.

Elidel contine substanta activa, pimecrolimus, un inhibitor al calcineurinei. La pacientii cu transplant , expunerea sistemica prelungita la imunosupresori puternici dupa administrarea sistemica a inhibitorilor calcineurinei a fost asociata cu un risc crescut de aparitie a limfoamelor si malignitatilor cutanate.
La pacientii care au utilizat pimecrolimus crema s-au raportat cazuri de malignitati, incluzand limfoame cutanate si de alte tipuri si cancere ale pielii (vezi pct. 4.8). Totusi, la pacientii cu dermatita atopica tratati cu Elidel nu s-au determinat concentratii sistemice semnificative de pimecrolimus.

In studiile clinice, s-au raportat 14/1544 (0,9%) cazuri de limfadenopatie in timpul utilizarii Elidel 10 mg/g crema . Aceste cazuri de limfadenopatie au fost de obicei asociate infectiilor si s-a observat vindecarea prin tratament adecvat cu antibiotice. Din aceste 14 cazuri, majoritatea fie au avut o etiologie cunoscuta, fie se cunoaste ca s-au vindecat. Pacientilor carora li se administreaza Elidel 10 mg/g crema si la care apare limfadenopatia trebuie sa li se investigheze etiologia limfadenopatiei. In absenta unei etiologii cunoscute a limfadenopatiei sau a prezentei mononucleozei infectioase acute, tratamentul cu Elidel 10 mg/g crema trebuie intrerupt. Pacientii la care apare limfadenopatie trebuie monitorizati pentru a asigura vindecarea acesteia.

Populatii cu risc de expunere sistemica potential crescut

Elidel nu a fost studiat la pacientii cu sindromul Netherton. La acesti pacienti, datorita potentialului crescut de absorbtie sistemica a pimecrolimusului, nu se recomanda Elidel.

Deoarece siguranta Elidel nu a fost stabilita la pacientii cu eritrodermie , nu se poate recomanda utilizarea medicamentului la aceasta grupa de pacienti.

Utilizarea Elidel sub pansament ocluziv nu a fost studiata la pacienti. Nu este recomandata imbracamintea ocluziva.

La pacientii cu inflamatii si/sau leziuni cutanate severe, concentratiile sistemice pot fi crescute.

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Interactiunile potentiale dintre Elidel si alte medicamente nu au fost evaluate sistematic. Pimecrolimusul este metabolizat exclusiv de CYP 450 3A4. Datorita absorbtiei sale minime, este putin probabil sa apara interactiuni la administrarea Elidel cu medicamentele administrate sistemic (vezi pct. 5.2).

Datele prezente indica faptul ca Elidel poate fi utilizat concomitent cu antibiotice, antihistaminice si corticosteroizi (oral /nazal/inhalator).

Datorita absorbtiei minime, este putin probabil sa apara o posibila interactiune sistemica cu vaccinarea. Totusi, aceasta interactiune nu a fost studiata. De aceea, la pacientii cu boala extinsa se recomanda ca vaccinarea sa se faca in timpul perioadelor fara tratament .
Nu exista experienta in ceea ce priveste utilizarea concomitenta a terapiilor imunosupresoare administrate pentru eczema atopica, cum sunt UVB, UVA, PUVA, azatioprina si ciclosporina A.

Elidel nu are potential fotocarcinogen la animale (vezi pct. 5.3). Totusi, deoarece relevanta la om este necunoscuta, expunerea excesiva a pielii la lumina ultravioleta, inclusiv lumina de la solar sau terapia cu PUVA, UVA sau UVB trebuie evitata in timpul tratamentului cu Elidel.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina
Nu exista date adecvate despre privind Elidel la femeile gravide. Studiile la animale in cazul aplicarii cutanate a medicamentului nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra dezvoltarii embrionare/fetale. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere dupa administrarea orala (vezi pct. 5.3). Datorita absorbtiei minime a pimecrolimusului dupa aplicarea topica a Elidel (vezi pct. 5.2), riscul potential la om este considerat limitat. Totusi, Elidel nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Alaptarea
Nu au fost efectuate studii la animale privind excretia in lapte dupa aplicarea topica a medicamentului si nu s-a studiat utilizarea Elidel de catre femeile care alapteaza. Nu se cunoaste daca pimecrolimusul este excretat in lapte dupa administrare topica.

Totusi, datorita absorbtiei minime a pimecrolimusului dupa aplicarea topica de Elidel (vezi pct. 5.2), riscul potential la om este considerat limitat. Este necesara precautie atunci cand Elidel este administrat la femeile care alapteaza.

Mamele care alapteaza pot utiliza Elidel, dar nu trebuie sa aplice Elidel pe sani pentru a evita ingestia orala neintentionata de catre nou-nascut.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Elidel nu are efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

 4.8 Reactii adverse

Cele mai frecvente evenimente adverse au fost reactiile la locul aplicarii care au fost raportate la aproximativ 19% dintre pacientii tratati cu Elidel si la 16% dintre pacientii din grupurile de control. Aceste reactii au aparut, in general, in stadiile initiale ale tratamentului, au fost usoare/moderate si de scurta durata.
Estimarea frecventei: foarte frecvente (> 1/10); frecvente (> 1/100 si < 1/10); mai putin frecvente > 1/1000 si < 1/100); rare (> 1/10000 si < 1/1000); foarte rare (< 1/10000, inclusiv raportari izolate).

Dupa punerea pe piata a medicamentului: la pacientii care utilizeaza crema cu pimecrolimus s-au raportat cazuri de malignitati, incluzand limfoame cutanate sau de alte tipuri si cancere ale pielii (vezi pct. 4.4).

 4.9 Supradozaj

Nu exista experienta in ceea ce priveste supradozajul cu Elidel.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: alte preparate dermatologice, codul ATC: D11AX15 Farmacologie non-clinica
Pimecrolimus este un derivat macrolactamic de ascomicina, antiinflamator, lipofilic si inhibitor selectiv al producerii si eliberarii citokinelor proinflamatorii.
Pimecrolimus se leaga cu mare afinitate de macrofilina-12 si inhiba fosfataza dependenta de calciu a calcineurinei. Ca urmare, inhiba sinteza citokinelor inflamatoare in celulele T.
Pimecrolimus prezinta activitate antiinflamatorie intensa pe modelele animale de inflamatie cutanata dupa aplicarea topica si sistemica. La modelele porcine de dermatita alergica de contact , pimecrolimus topic este la fel de eficace ca si corticosterioizii. Spre deosebire de corticosteroizi, pimecrolimusul nu determina atrofie cutanata la porcine si nu afecteaza celulele Langerhans din pielea murinelor.

Pimecrolimus nu afecteaza nici raspunsul imunitar primar si nu afecteaza nici ganglionii limfatici in cazul dermatitei alergice de contact la murine. Pimecrolimus administrat topic penetreaza in mod similar, dar patrunde mai putin prin pielea umana decat corticosteroizii, indicand astfel un potential foarte mic de absorbtie sistemica al pimecrolimusului.

In concluzie, pimecrolimus are un profil farmacologic selectiv cutanat diferit de corticosteroizi.

Date clinice
Profilul eficacitatii si sigurantei Elidel a fost evaluat la mai mult de 2000 pacienti, inclusiv sugari (> 3 luni), copii, adolescenti si adulti inrolati in studii de faza II si III. Peste 1500 din acesti pacienti au fost tratati cu Elidel si peste 500 au primit tratament de control, adica fie excipient -vehicul din Elidel si/sau corticosteroizi topici.

Tratamentul de scurta durata (acut):
Copii si adolescenti: au fost realizate doua studii clinice controlate, cu excipient -vehicul , fiecare cu o durata de 6 saptamani, care au inclus un total de 403 copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 si 17 ani. Pacientii au fost tratati cu Elidel de doua ori pe zi. Datele provenite din ambele studii au fost cumulate.

Sugari: a fost efectuat un studiu similar cu durata de 6 saptamani, care a inclus 186 pacienti cu varsta cuprinsa intre 3 si 23 luni.

Ameliorarea semnificativa a pruritului a fost observata in decursul primei saptamani de tratament la 44% dintre copii si adolescenti si la 70% dintre sugari.
Adulti: Elidel a fost mai putin eficace decat betametazona-l7-valerat 0,1% in tratamentul de scurta durata (3 saptamani) la adulti cu dermatita atopica moderata spre severa.

Tratamentul de lunga durata
S-au efectuat doua studii dublu-orb pentru controlul de lunga durata al dermatitei atopice, in care au fost inrolati 713 copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 2-17 ani) si 251 sugari (cu varsta cuprinsa intre 3-23 luni), Elidel a fost evaluat ca tratament de prima linie.

Elidel a fost utilizat la primele semne de prurit si inrosire pentru a preveni progresia catre acutizarea dermatitei atopice. Numai in cazurile de acutizari severe ale bolii care nu au putut fi controlate cu Elidel a fost instituit tratamentul topic cu corticosteroizi cu potenta medie. Cand a fost initiat tratamentul cu corticosteroizi pentru tratamentul acutizarilor, tratamentul cu Elidel a fost intrerupt. Grupul de control a primit excipient -vehicul din Elidel pentru a respecta modelul orb al studiilor.

Ambele studii au aratat o reducere semnificativa a incidentei acutizarilor (p<0,001) in favoarea tratamentului cu Elidel; tratamentul cu Elidel a aratat o eficacitate mai buna in toate evaluarile secundare (Indexul de Severitate a Ariei Eczemei, Evaluarea Globala a Investigatorilor, evaluarea subiectilor); controlul pruritului s-a realizat in prima saptamana de tratament cu Elidel. Mai multi pacienti tratati cu Elidel, au urmat tratamentul timp de 6 luni [copii (61% in grupul Elidel, comparativ cu 34% in grupul de control), sugari (70% in grupul Elidel, comparativ cu 33% in grupul de control)] si timp de 12 luni fara sa apara acutizari [copii (51% in grupul Elidel, comparativ cu 28% in grupul de control), sugari (57% in grupul Elidel, comparativ cu 28% in grupul de control)].

Elidel a avut un efect de reducere in ceea ce priveste utilizarea glucocorticoizilor topici: mai multi pacienti tratati cu Elidel nu au utilizat glucocorticoizi in cele 12 luni [copii (57% in grupul Elidel, comparativ cu 32% in grupul de control), sugari (64% in grupul Elidel, comparativ cu 35% in grupul de control)]. Eficacitatea Elidel s-a mentinut in timp.

Un studiu cu durata de 6 luni randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, controlat cu excipient -vehicul , avand un protocol similar, s-a efectuat la 192 adulti cu dermatita atopica moderata spre severa. Medicatia topica cu corticosteroizi a fost utilizata 14,2 ± 24,2% din zilele unei perioade de tratament de 24 saptamani in grupul Elidel si 37,2 ± 34,6% din zile in grupul de control (p<0,001). Un total de 50,0% dintre pacientii tratati cu Elidel nu au avut nicio acutizare comparativ cu 24,0% din pacientii randomizati in grupul de control.

S-a efectuat un studiu dublu-orb, cu durata de un an la adultii cu dermatita atopica moderata spre severa, pentru a compara Elidel cu triamcinolon acetonid 0,1% crema (pentru trunchi si extremitati) plus hidrocortizon acetat 1% crema (pentru fata, gat si ariile intertriginoase). Atat Elidel, cat si corticosteroizii topici s-au utilizat fara restrictii. La jumatate din pacientii din grupul de control s-au administrat corticosteroizi topici pentru mai mult de 95% din zilele studiului. Elidel a fost mai putin eficace fata de triamcinolon acetonid 0,1% crema (pentru trunchi si extremitati) plus hidrocortizon acetat 1% crema (pentru fata, gat si ariile intertriginoase) in tratamentul de lunga durata
(52 saptamani) la adultii cu dermatita atopica moderata spre severa.

Studiile clinice pe termen lung au avut ca durata 1 an de zile. Exista date clinice la copii pentru perioade de pana la 24 luni.
O frecventa de aplicare mai mare de doua ori pe zi nu a fost inca studiata.
Studii speciale
Studiile de tolerabilitate au demonstrat ca Elidel nu are potential de a produce sensibilizare de contact , fototoxicitate , fotosensibilizare si nici iritatie prin acumulare.

La om , potentialul Elidel de a determina atrofie a fost testat comparativ cu corticosteroizii topici cu potenta medie si mare (betametazona-17-valerat 0,1% crema , triamcinolon acetonid 0,1% crema ) si cu excipient -vehicul la 16 voluntari sanatosi tratati timp de 4 saptamani. Ambii corticosteroizi topici au indus o reducere semnificativa a grosimii cutanate masurata ecografic, comparativ cu Elidel si excipient -vehicul , care nu au indus nicio reducere a grosimii cutanate.

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Date la animale

Biodisponibilitatea pimecrolimusului la porcii de talie mica in urma aplicarii unei singure doze dermice (aplicata pentru 22 ore sub semi-ocluzie) a fost de 0,03%. Cantitatea de substanta activa – substante inrudite la nivel cutanat la locul aplicarii a ramas practic constanta pentru 10 zile (in cea mai mare parte pimecrolimus sub forma nemodificata).

Date la om

Absorbtia la adulti
Expunerea sistemica la pimecrolimus a fost investigata la 12 adulti cu dermatita atopica care au fost tratati cu Elidel de doua ori pe zi timp de 3 saptamani. Aria suprafetei corporale afectate (SCA) a variat intre 15-59%. 77,5% din valorile concentratiilor plasmatice de pimecrolimus s-au situat sub 0,5 ng/ml si 99,8% din totalul valorilor au fost sub 1 ng/ml . Cea mai mare concentrate plasmatica de pimecrolimus la un pacient a fost de 1,4 ng/ml .

La 40 de pacienti adulti tratati timp de pana la 1 an cu Elidel, care au avut 14-62% SCA afectata initial, 98% din valorile concentratiilor plasmatice de pimecrolimus au fost sub 0,5 ng/ml . O valoare maxima a concentratiei plasmatice de 0,8 ng/ml a fost masurata numai la 2 pacienti in saptamana a 6-a de tratament . Nu a existat nicio crestere a concentratiei plasmatice in timp, la niciun pacient in decursul celor 12 luni de tratament . La 8 pacienti adulti cu dermatita atopica, la care s-au putut masura ASC, valorile ASC(0-12h) au variat intre 2,5 si 11,4 ng h/ml .

Absorbtia la copii
Expunerea sistemica la pimecrolimus a fost investigata la 58 copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 3 luni si 14 ani. SCA afectata a variat intre 10-92%. Acesti copii au fost tratati cu Elidel de doua ori pe zi, timp de 3 saptamani si cinci dintre ei au fost tratati pana la 1 an, dupa modelul „la nevoie”.

Concentratiile plasmatice de pimecrolimus au fost constant mici, indiferent de extinderea leziunilor tratate sau de durata tratamentului. Aceste valori au fost cuprinse intr-un interval similar cu cel masurat la pacientii adulti. Aproximativ 60% din concentratiile plasmatice de pimecrolimus au fost sub 0,5 ng/ml si 97% din totalul valorilor au fost sub 2 ng/ml . Cele mai mari concentratii plasmatice masurate la 2 copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 8 luni si 14 ani au fost de 2,0 ng/ml .
La sugari (in varsta de 3 pana la 23 luni), cea mai mare concentratie plasmatica masurata la un pacient a fost de 2,6 ng/ml . La 5 copii tratati timp de 1 an, concentratiile plasmatice au fost constant mici (concentratia plasmatica maxima a fost de 1,94 ng/ml la 1 pacient). Nu a existat o crestere a concentratiei plasmatice in timp, la niciun pacient in perioada celor 12 luni de tratament .

La 8 copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2-14 ani, ASC(0-12h) a variat de la 5,4 la 18,8 ng h/ml . Intervalul de variatie a ASC la pacientii cu SCA afectata initial <40% a fost comparabil cu cel observat la pacientii cu SCA initial >40%.

In studiile de farmacologie clinica, suprafata corporala maxima tratata a fost de 92% si in studiile de faza III, pana la 100%.

Distributie
Ca urmare a selectivitatii cutanate, dupa aplicare topica, concentratiile plasmatice de pimecrolimus sunt foarte mici. Astfel, metabolizarea pimecrolimusului nu a putut fi determinata dupa administrarea topica. In vitro, studiile de legare plasmatica de proteine au indicat faptul ca de pimecrolimus se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 99,6%. Cea mai mare parte a pimecrolimusului din plasma se leaga de diverse lipoproteine.

Metabolizare
Dupa administrarea orala unica de pimecrolimus marcat radioactiv la subiecti sanatosi, pimecrolimusul nemodificat a fost principalul component inrudit substantei active determinat in sange alaturi de numerosi metaboliti minori cu polaritate moderata care par a fi produsi ai procesului de O-demetilare si oxigenare .
Nu s-a observat metabolizarea pimecrolimusului la nivelul epidermei umane, in vitro.
Excretie
Radioactivitatea asociata cu substanta activa a fost excretata in principal in materiile fecale (78,4%) si numai un procent mic (2,5%) a fost eliminata prin urina . Media radioactivitatii totale eliminate a fost de 80,9%. Nu a fost detectat in urina pimecrolimus nemodificat si mai putin de 1% din radioactivitatea materiilor fecale a fost datorata pimecrolimusului in forma nemodificata.

In vitro, nu a fost observata metabolizarea pimecrolimusului la nivelul tegumentului uman.

 5.3 Date preclinice de siguranta

Studiile conventionale privind toxicitatea dupa doze repetate, toxicitatea asupra functiei de reproducere si carcinogenitatea, au evidentiat efecte la expuneri considerate suficient de mari fata de om , pentru a avea semnificatie clinica. Pimecrolimus nu a avut potential genotoxic, antigenic, fototoxic, fotoalergenic sau fotocarcinogenic. Aplicarea dermica in studiile privind dezvoltarea embriozfetala la sobolani si iepuri si studiile de carcinogenitate la soareci si sobolani au fost negative.

In studiile de toxicitate dupa doze repetate, dupa administrarea orala a 10 sau 40 mg/kg si zi (= 20 pana la 60 de ori expunerea maxima la om dupa aplicare dermica) la masculii si femelele de sobolani, au fost observate efecte asupra organelor de reproducere si alterarea functiilor hormonale sexuale. Acest lucru reiese din datele din studiile de fertilitate. Valoarea la care nu se observa reactii adverse (NOAEL) asupra fertilitatii femelelor a fost de 10 mg/kg si zi (= 20 ori expunerea maxima la om , dupa aplicarea dermica). In studiile de embriotoxicitate cu administrare orala la iepuri, o rata mai mare a resorbtiei asociata cu toxicitatea materna s-a observat la doza de 20 mg/kg si zi (= 7 ori expunerea maxima la om dupa aplicarea dermica); numarul mediu al fetusilor nascuti vii nu a fost afectat.
Intr-un studiu de toxicitate orala cu durata de 39 saptamani efectuat la maimute, s-au observat cresteri dependente de doza ale incidentei limfoamelor pentru toate dozele. La putine animale au fost notate semne de ameliorare si/sau cel putin reversibilitate partiala a efectelor in cazul intreruperii administrarii. Imposibilitatea de determinare a NOAEL exclude determinarea limitelor de siguranta dintre concentratiile necarcinogene la maimute si expunerea observata la om . Expunerea sistemica la LOAEL (cea mai mica valoare la care se observa reactii adverse), de 15 mg/kg si zi, a fost de 31 ori expunerea maxima observata la om (copii si adolescenti). Riscul la om nu poate fi complet exclus, deoarece nu se cunoaste potentialul imunosupresiei locale in cazul utilizarii de lunga durata a cremei cu pimecrolimus.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Trigliceride cu lant mediu Alcool oleic Propilenglicol Alcool stearilic Alcool cetilic Mono- si digliceride Cetostearil sulfat de sodiu Alcool benzilic Acid citric anhidru Hidroxid de sodiu Apa purificata

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul

 6.3 Perioada de valabilitate

2 ani. Dupa prima deschidere a tubului: 12 luni.

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

A nu se pastra la temperaturi peste 25°C. A nu se congela.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Tub din aluminiu cu lac interior protector epoxi-fenolic si capac din polipropilena cu filet. Tuburi a 15, 30, 60 si 100 grame.

 6.6 Instructiuni privind pregatirea medicamentului in vederea administrarii si manipularea sa

Substantele emoliente pot fi aplicate impreuna cu Elidel (vezi pct. 4.2).

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25, D-90429 Nurnberg, Germania