Indicatii: ELIGARD 45 mg este indicat pentru tratamentul cancerului de prostata hormonodependent, in stadiu avansat.

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

O seringa preumpluta cu pulbere pentru solutie injectabila contine acetat de leuprorelina 45 mg, echivalent a leuprorelina 41,7 mg.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Pulbere si solvent pentru solutie injectabila. Pulbere (Seringa B):
Seringa preumpluta continand o pulbere de culoare alba sau aproape alba. Solvent (Seringa A):
Seringa preumpluta continand o solutie limpede, incolora pana la galben pal

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

ELIGARD 45mg este indicat pentru tratamentul cancerului de prostata hormonodependent, in stadiu avansat.

 4.2 Doze si mod de administrare

Dozele pentru barbati adulti

Eligard trebuie administrat la indicatia medicului specialist, avand la indemana posibilitatea monitorizarii raspunsului la tratament .

ELIGARD 45 mg se administreaza sub forma unei singure injectii subcutanate, o data la sase luni. Solutia injectata formeaza un depozit solid cu eliberare prelungita, care va elibera continuu acetat de leuprorelina, timp de sase luni.

Ca o regula, terapia cancerului de prostata in stadiu avansat cu ELIGARD 45 mg trebuie efectuata pe termen lung si nu trebuie intrerupta cand apare remisiunea sau ameliorarea.
Raspunsul la ELIGARD 45 mg trebuie monitorizat pe baza parametrilor clinici si prin masurarea concentratiei plasmatice a Antigenului Specific al Prostatei (PSA). Studiile clinice au aratat ca valorile concentratiei plasmatice a testosteronului cresc in primele 3 zile de tratament la majoritatea pacientilor ne-orhiectomizati si apoi scad, in 3-4 saptamani, sub valorile care se intalnesc in cazul castrarii medicale. Odata atinse, aceste valori scazute se mentin cat timp se continua terapia (procentul de cres,teri izolate a testosteronului sanguin <1%). Daca raspunsul pacientului la tratament este nesatisfacator, este necesara confirmarea faptului ca valorile concentratiei serice de testosteron au atins ori s-au mentinut la nivelul valorilor care se intalnesc in cazul castrarii medicale.

Administrare

Continutul celor doua seringi preumplute trebuie amestecat imediat inaintea administrarii de ELIGARD 45 mg, sub forma de injectie subcutanata.

Cu privire la procesul de amestecare, vezi pct. 6.6.

Pe baza datelor provenind de la animalele de experienta, trebuie strict evitata injectarea accidentala intraarteriala sau intravenoasa.

Asemenea altor medicamente care se injecteaza subcutanat, locul de injectare trebuie schimbat periodic.

Copii
Nu exista experienta privind utilizarea la copii (sub varsta de 18 ani).(vezi pct. 4.3)
Ajustarea dozei la populatii specifice de pacienti
Nu s-au efectuat studii la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala.

 4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la acetat de leuprorelina, la alti agonisti ai GnRH sau la oricare dintre excipienti.
La pacientii care au fost orhiectomizati in prealabil (similar altor agonisti ai GnRH , Eligard nu scade suplimentar valorile plasmatice de testosteron fata de cele obtinute dupa castrare chirurgicala).

Ca tratament unic al cancerului de prostata la pacientii cu compresie medulara sau in cazul metastazelor la nivelul maduvei spinarii (vezi pct. 4.4).

ELIGARD 45 mg este contraindicat la femei si copii.

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Similar altor agonisti ai GnRH, acetatul de leuprorelina determina o crestere tranzitorie a concentratiei plasmatice de testosteron, dihidrotestosteron si fosfataza acida in timpul primei saptamani de tratament. Pacientii pot prezenta agravarea simptomatologiei sau aparitia unor noi simptome, cum sunt dureri osoase, neuropatie, hematurie sau obstructie vezicala sau ureterala (vezi pct. 4.8.). De obicei, aceste simptome se amelioreaza la continuarea tratamentului.

Administrarea suplimentara a unui antiandrogen adecvat trebuie luata in considerare cu 3 zile inaintea inceperii tratamentului cu acetat de leuprorelina si continuata in timpul primelor doua sau trei saptamani de tratament. S-a raportat ca aceasta previne sechelele unei cresteri initiale a concentratiei plasmatice de testosteron.

Dupa castrarea chirurgicala, administrarea de ELIGARD 45 mg nu a determinat scaderi suplimentare ale concentratiei plasmatice de testosteron la pacientii de sex masculin.
La agonistii de GnRH au fost raportate cazuri de obstructie ureterala si compresie medulara, care pot duce la paralizii cu sau fara complicatii letale. Daca apar compresia medulara sau insuficienta renala, trebuie instituit tratamentul standard al acestor complicatii.

Pacientii cu metastaze vertebrale sau cerebrale, precum si pacientii cu obstructie de tract urinar trebuie monitorizati cu atentie in timpul primelor saptamani de tratament.

O parte dintre pacienti au tumori care nu sunt sensibile la tratamentul hormonal. Absenta imbunatatirii simptomatologiei clinice in pofida supresiei adecvate a concentratiei de testosteron reprezinta confirmarea existentei acestei situatii, caz in care nu vor exista beneficii ale continuarii tratamentului
cu ELIGARD.

Reducerea densitatii osoase a fost raportata in literatura medicala la barbatii carora li s-a efectuat orhiectomia sau care au fost tratati cu un agonist de GnRH (vezi pct. 4.8).
Terapia antiandrogenica creste semnificativ riscul aparitiei fracturilor datorate osteoporozei. Exista date limitate cu privire la aceasta situatie. Fracturile datorate osteoporozei au fost observate la 5% dintre pacientii care au urmat timp de 22 luni tratament farmacologic de privare androgenica, si la 4% dintre pacientii care au urmat 5 pana la 10 ani acelasi tratament . Riscul fracturilor datorate osteoporozei este in general mai mare decat riscul fracturilor patologice. In afara de deficitul de testosteron de lunga durata, varsta inaintata, fumatul si consumul bauturilor alcoolice, obezitatea si sedentarismul pot influenta de asemenea dezvoltarea osteoporozei.

In studiile de toxicitate dupa administrare repetata efectuate la animale, s-a detectat aparitia adenomului hipofizar la sobolanii la care s-au administrat doze mari de acetat de leuprorelina. Acest fenomen nu s-a intalnit in studiile clinice de lunga durata cu acetatul de leuprorelina la doze terapeutice.

Precautii

S-au raportat cazuri de modificare a tolerantei la glucoza la cativa pacienti care au urmat tratament cu agonisti de GnRH . Se recomanda ca pacientii diabetici sa fie monitorizati cu o frecventa mai mare in timpul tratamentului cu ELIGARD 45 mg.

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice de interactiune cu alte medicamente in cazul ELIGARD 45 mg. Nu au fost raportate cazuri de interactiune cu alte medicamente in cazul acetatului de leuprorelina.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Nu este cazul, deoarece ELIGARD 45 mg este contraindicat la femei.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele ELIGARD 45 mg asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Capacitatea de a conduce si manipula utilaje poate fi modificata datorita oboselii, ametelii si tulburarilor vizuale care pot fi reactiile adverse ale tratamentului sau se pot datora afectiunii de baza.

 4.8 Reactii adverse

Reactiile adverse aparute in cazul tratamentului cu ELIGARD 45 mg se datoreaza in principal actiunii farmacologice a acetatului de leuprorelina, si anume cresterilor si scaderilor concentratiilor plasmatice hormonale. Cele mai frecvente reactii adverse raportate sunt : bufeuri, stare generala de rau, oboseala si tranzitor iritatie locala la locul injectarii. La aproximativ 58% dintre pacienti apar bufeuri de intensitate usoara pana la moderata.

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in timpul studiilor clinice cu Eligard la pacientii cu carcinom avansat de prostata. Conventia privind frecventa reactiilor adverse este: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100, <1/10), mai putin frecvente (>1/1o6o, <1/100), rare (>1/10000, <1/1000), si foarte rare (>1/10000), frecventa necunoscuta (nu pot fi apreciate din datele disponobile)
Alte reactii adverse care au fost raportate ca au aparut in general la tratamentul cu acetat de leuprorelina includ impotenta , scaderea libidoului (ambele ca o consecinta a scaderii concentratiei plasmatice a testosteronului), edeme periferice, embolie pulmonara, palpitatii, hipotonie musculara, frisoane, vertij, eruptii cutanate, amnezie, tulburari de vedere si sensibilitate cutanata. Infarctizarea unui adenom hipofizar pre-existent a fost raportata rar dupa administrarea de agonisti de GnRH cu actiune de lunga si scurta durata. Au fost raportate cazuri rare de trombocitopenie si leucopenie. Au fost raportate modificari ale tolerantei la glucoza.

Evenimentele adverse locale raportate dupa injectarea de ELIGARD 45 mg sunt cele tipice, care apar frecvent la injectarea subcutanata de substante similare. Senzatia tranzitorie de arsura usoara dupa injectare este foarte frecventa. Senzatia de durere , echimoze si reactii locale nespecificate altfel sunt frecvente dupa injectare.

In general, aceste evenimente adverse locale care apar dupa injectarea subcutanata sunt de intensitate mica si sunt descrise ca fiind de scurta durata.

Modificari ale densitatii osoase
Scaderea densitatii osoase a fost raportata in literatura medicala la barbatii care au facut orhiectomie sau la barbatii care au fost tratati cu agonisti de GnRH. Se poate anticipa ca tratamentul pe termen lung cu acetat de leuprorelina poate determina accentuarea semnelor de osteoporoza. Cu privire la cresterea riscului aparitiei fracturilor datorate osteoporozei vezi pct. 4.4.

Exacerbarea semnelor si simptomelor bolii
Tratamentul cu acetat de leuprorelina poate determina agravarea semnelor si simptomelor bolii in timpul primelor saptamani de tratament. Daca agravarea se refera la metastaze vertebrale si/sau obstructie urinara sau hematurie, pot sa apara probleme neurologice cum sunt: slabiciune si/sau parestezia membrelor inferioare sau agravarea simptomatologiei urinare.

 4.9 Supradozaj

ELIGARD 45 mg nu are potential de a dezvolta toxicomanie si dependenta, iar administrarea deliberata a unui supradozaj este putin probabila. Nu s-au raportat cazuri de toxicomanie sau de supradozaj aparute in practica medicala curenta cu leuprorelin acetat, dar in caz de supradozaj,
pacientul trebuie monitorizat si daca este considerat necesar trebuie administrat tratament adecvat de sustinere a functiilor vitale.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: analogi de gonadorelina
codul ATC: L02AE02.
Acetatul de leuprorelina este o nonapeptida de sinteza, agonist al hormonului natural eliberator de gonadotropina (GnRH ), care atunci cand este administrat continuu, inhiba secretia de gonadotropina hipofizara si determina supresia steroidogenezei testiculare la barbati. Acest efect este reversibil odata cu intreruperea tratamentului. Agonistul are o potenta crescuta comparativ cu hormonul natural, iar timpul de revenire la normal a concentratiilor sanguine de testosteron poate varia de la pacient la pacient.

Administrarea de acetat de leuprorelina determina o crestere initiala a concentratiilor plasmatice de hormon luteinizant (LH ) si hormon foliculostimulant (FSH ), ducand la o crestere tranzitorie a concentratiilor plasmatice de steroizi gonadali, testosteron si dihidrotestosteron la barbati. Continuarea administrarii de acetat de leuprorelina determina scaderea concentratiilor plasmatice de LH si FSH . La barbati, testosteronul este scazut sub valorile obtinute prin castrare chirurgicala (<50 ng/dl). Aceste scaderi apar intre trei si patru saptamani de la inceperea tratamentului. Media concentratiilor plasmatice de testosteron dupa 6 luni de tratament este de 10,4 (± 0,53) ng/dl, comparabila cu concentratiile plasmatice care apar dupa efectuarea orhiectomiei bilaterale. Toti pacientii din studiul clinic pivot care au primit doza totala de 45 mg acetat de leuprorelina au atins valorile de castrare dupa 4 saptamani. La marea majoritate a pacientilor concentratiile plasmatice de testosteron au fost sub 20 ng/dl, desi beneficiul deplin al atingerii acestor valori scazute nu a fost inca stabilit. Valorile PSA au scazut cu 97% dupa 6 luni.
Studiile pe termen lung au aratat ca, continuarea tratamentului mentine concentratia plasmatica a testosteronului sub nivelul de castrare pana la sapte ani, si probabil pe durata nedeterminata.

Dimensiunea tumorii nu a fost masurata direct in timpul programului de selectare clinica a pacientilor, dar au fost apreciate indirect beneficii ale raspunsului tumoral observate prin reducerea cu 98% a valorilor PSA in cazul tratamentului cu ELIGARD 45 mg.

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Absorbtie : la pacientii cu cancer de prostata in stadiu avansat, concentratiile plasmatice maxime de acetat de leuprorelina dupa injectia initiala au atins 82 ng/ml in 4,4 ore (C max) dupa injectare. Dupa cresterea initiala aparuta dupa fiecare injectare (faza de platou 3-168 zile dupa fiecare doza ), concentratiile plasmatice raman relativ constante (0,2-2 ng/ml ). Nu exista evidenta acumularii in timpul repetarii dozelor.

Distributie: Volumul de distributie la starea de echilibru al acetatului de leuprorelina dupa administrarea in bolus intravenos la voluntari sanatosi masculini a fost de 27 de litri. In vitro legarea de proteinele plasmatice umane a atins valori de la 43% la 49%.

Eliminare: la voluntarii sanatosi masculini, administrarea intravenoasa in bolus a 1 mg acetat de leuprorelina a aratat un clearance sistemic de 8,34 l/ora, cu un timp injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 3 ore. Aceste rezultate se bazeaza pe un model bicompartimental.

Nu au fost efectuate studii cu privire la excretia ELIGARD.
Nu au fost efectuate studii cu privire la metabolizarea ELIGARD.

 5.3 Date preclinice de siguranta

Studiile preclinice cu acetat de leuprorelina au aratat efecte asupra functiei de reproducere la ambele sexe, care erau de asteptat datorita proprietatilor farmacologice cunoscute. Aceste efecte s-au aratat a fi reversibile dupa intreruperea tratamentului si dupa o perioada corespunzatoare de regenerare. Acetatul de leuprorelina nu s-a dovedit a avea efecte teratogene. La iepuri s-a observat embriotoxicitate/letalitate, corespunzator cu efectele farmacologice ale acetatului de leuprorelina asupra functiei de reproducere.

Studiile de carcinogeneza au fost efectuate la sobolani si soareci pe o perioada de 24 de luni. La sobolani, a fost observata o crestere dependenta de doza a adenomului hipofizar dupa administrarea subcutanata a unor doze de la 0,6 la 4 mg/kg si zi. Aceste efecte nu au fost observate la soareci, ceea ce permite sa se afirme ca efectul asupra sobolanilor este specific speciei, neavand relevanta la om.

Acetatul de leuprorelina si Eligard 7,5 mg administrat o data pe luna nu au avut efecte mutagene intr-un set de teste in vivo si in vitro.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Solvent (seringa A): copolimer d,l lactida glicolida 85:15
N-metil-pirolidona Pulbere (seringa B): nu contine excipienti

 6.2 Incompatibilitati

Acetatul de leuprorelina din seringa B trebuie amestecat numai cu solventul din seringa A si nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

 6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

Dupa prima deschidere a casetei sau a pungii mari externe de aluminiu, pulberea si solventul pentru solutie injectabila trebuie sa fie reconstituite imediat si administrate pacientului.

Stabilitatea chimica si fizica a fost demonstrata pentru 30 de minute la 25°C. Din punct de vedere microbiologic , odata reconstituit cu un solvent steril, medicamentul trebuie administrat imediat. Daca nu se utilizeaza imediat, durata si conditiile de pastrare pana la administrare sunt responsabilitatea utilizatorului.

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

A se pastra la frigider, la temperaturi intre 2°C-8°C, in ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Doua seringi din polipropilena, preumplute, una continand pulbere (seringa B) si una continand solvent (seringa A). Impreuna, cele doua seringi alcatuiesc un sistem de amestecare.

Seringa A are un piston cu un capat din cauciuc termoplastic acoperit cu un capac din polietilena sau din polipropilena Luer-Luk. Capacul varfului seringii si capetele celor doua pistoane ale seringii B sunt din cauciuc bromobutilic.

Sunt disponibile urmatoarele dimensiuni ale ambalajului:
– O cutie cu un set constand dintr-o punga mare din aluminiu care contine 2 alte pungi din aluminiu, un ac steril nr. 18 si un saculet cu silicagel. O punga contine o seringa din polipropilena, preumpluta, seringa A si un piston cu tija lunga pentru seringa B. Cealalta punga contine o seringa din polipropilena, preumpluta, seringa B.
– O cutie cu un set constand dintr-o tavita termoformata continand doua tavite termoformate. O tavita contine o seringa din polipropilena, preumpluta, seringa A, un piston cu tija lunga pentru seringa B si un saculet cu silicagel. Cealalta tavita contine o seringa din polipropilena, preumpluta, seringa B, un ac steril nr 18, si un saculet cu silicagel.
– O cutie cu 2 seturi a cate 2 seringi din polipropilena, preumplute (1 x seringa A; 1 x seringa B). Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Cele doua seringi preumplute sterile trebuie amestecate imediat inaintea administrarii la pacient sub forma de injectie subcutanata .

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Astellas Pharma Europe B.V.
Elisabethhof 19, 2353 EW Leiderdorp, Olanda