Indicatii: Epirubicina este utilizata in tratamentul unei varietati de afectiuni neoplazice
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Substanta activa:
Un ml de solutie injectabila/perfuzabila contine clorhidrat de epirubicina 2 mg -1 flacon a 5 ml solutie contine clorhidrat de epirubicina 10 mg -1 flacon a 10 ml solutie contine clorhidrat de epirubicina 20 mg -1 flacon a 25 ml solutie contine clorhidrat de epirubicina 50 mg -1 flacon a 75 ml solutie contine clorhidrat de epirubicina 150 mg -1 flacon a 100 ml solutie contine clorhidrat de epirubicina 200 mg
Excipient:
Un ml de solutie injectabila/perfuzabila contine sodiu 3,5 mg -1 flacon a 5 ml solutie contine sodiu 17,7 mg -1 flacon a 10 ml solutie contine sodiu 35,4 mg -1 flacon a 25 ml solutie contine sodiu 88,5 mg -1 flacon a 75 ml solutie contine sodiu 265,5 mg -1 flacon a 100 ml solutie contine sodiu 354,1 mg
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Solutie injectabila/perfuzabila. Solutie limpede, de culoare rosie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Epirubicina este utilizata in tratamentul unei varietati de afectiuni neoplazice, incluzand:
– carcinom mamar
– carcinom gastric
Cand se administreaza intravezical, s-a demonstrat ca epirubicina poate fi benefica in tratamentul urmatoarelor:
– Carcinom papilar cu celule tranzitionale, al vezicii urinare
– Carcinom in situ
– Profilaxia recidivei intravezicale a carcinomului vezical superficial in urma rezectiei transuretrale.
Epirubicina Teva 2 mg/ml poate fi utilizat in programele polichimioterapice.
4.2 Doze si mod de administrare
Epirubicin este destinat numai administrarii intravenoase sau intravezicale. Utilizare intravenoasa
Se recomanda ca solutia rosie, care trebuie sa fie limpede si transparenta, sa se injecteze prin cateterul unei perfuzii intravenoase de solutie salina izotona cu curgere libera sau de glucoza 5% intr-un interval de pana la 30 de minute (in functie de doza si de volumul perfuziei). Acul trebuie plasat corespunzator in vena. Aceasta metoda reduce riscul trombozei si extravazarii care ar putea conduce la celulita severa si necroza. In caz de extravazare, administrarea trebuie intrerupta imediat. Injectarea in venule si injectarea repetata in aceeasi vena poate conduce la scleroza venoasa.
Doza uzuala
Daca epirubicina este utilizata ca monoterapie, doza recomandata la adulti este de 60-90 mg/m2 de suprafata corporala. Epirubicina trebuie injectata intravenos pe parcursul a 3-5 minute. Aceeasj doza este repetata la un interval de 21 de zile.
La regimul de dozare, trebuie luat in considerare statusul hematomedular al pacientului.
Daca apar semne de toxicitate, incluzand neutropenia/febra neutropenica si trombocitopenia (care ar putea persista si in ziua 21), se recomanda modificarea dozei sau amanarea dozei urmatoare.
Doza mare
Epirubicina ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului mamar sau pulmonar in doza mare trebuie administrata conform urmatoarei scheme:
Pentru tratamentul cu doza mare, epirubicina poate fi administrata in bolus intravenos in decurs de 3-5 minute sau in perfuzie cu o durata de pana la 30 de minute.
Carcinom mamar
In tratamentul adjuvant al cancerului mamar incipient, la pacientii cu noduli limfatici prezenti se recomanda doze intravenoase de epirubicina incepand de la 100 mg/m2 (ca doza unica in ziua 1) pana la 120 mg/m2 (in doua doze separate in zilele 1 si 8), la intervale de 3-4 saptamani, in asociere cu ciclofosfamida si 5-fluorouracil intravenos si tamoxifen administrat oral.
Se recomanda o doza mai mica (60-75 mg/m2 pentru tratamentul obisnuit si 105 – 120 mg/m2 pentru tratamentul cu doza mare) sau amanarea urmatoarei doze la pacientii cu functie redusa a maduvei osoase datorata chimioterapiei sau radioterapiei anterioare, varstei sau infiltrarii neoplazice a maduvei osoase. Doza completa pe ciclu poate fi administrata de-a lungul a 2-3 zile consecutive.
Chimioterapie asociata
Atunci cand se foloseste Epirubicina Teva 2 mg/ml in asociere cu alte medicamente antitumorale, doza se reduce corespunzator. Dozele utilizate in mod obisnuit sunt precizate in tabelul de mai sus.
Grupuri speciale de pacienti
Pacienti varstnici
La pacientii varstnici se recomanda reducerea dozei.
Copii
Nu s-a stabilit siguranta si eficacitatea administrarii epirubicinei la copii.
Insuficienta hepatica
Excretia epirubicinei are loc in primul rand prin intermediul ficatului.
Insuficienta renala
Insuficienta renala moderata nu reprezinta un motiv pentru reducerea dozei, avand in vedere cantitatea redusa de epirubicina care se excreta pe aceasta cale. Totusi, la pacientii cu insuficienta renala severa (creatinina serica > 450 umol/l), se recomanda reducerea dozei.
Utilizare intravezicald
Pentru instructiuni legate de diluarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Epirubicina poate fi administrata pe cale intravezicala pentru tratamentul carcinomului vezical superficial, carcinomului in situ si profilactic, pentru prevenirea recidivei dupa rezectia transuretrala. Aceasta nu trebuie administrata pe cale intravezicala pentru tratamentul tumorilor invazive care au penetrat peretele vezical, terapia sistemica sau chirurgicala fiind mai potrivita in aceste situatii.
Se utilizeaza diverse scheme de dozaj. Urmatoarele pot fi utilizate orientativ:
Carcinom vezical superficial : lavaj al vezicii saptamanal cu 50 mg/50 ml (diluat cu solutie salina izotona sau apa pentru preparate injectabile) timp de 8 saptamani. Se recomanda o reducere a dozei de 30 mg per 50 ml in caz de toxicitate locala (cistita chimica).
Carcinom in situ: pana la 80 mg/50 ml (in functie de tolerabilitatea pacientului).
Profilaxia recidivelor dupa rezectia transuretrala: administrare saptamanala de 4 ori a 50 mg/50 ml, urmata de o instilatie lunara de 11 ori a aceleiasi doze.
Solutia trebuie mentinuta intravezical timp de 1-2 ore. Pentru a evita diluarea excesiva cu urina, pacientul trebuie instruit sa nu consume lichide cu 12 ore inainte de instilatie. In timpul instilatiei pacientul trebuie intors din cand in cand si, de asemenea, trebuie instruit sa urineze la sfarsitul perioadei de instilatie.
4.3 Contraindicatii
Epirubicina Teva 2 mg/ml este contraindicat la urmatorii pacienti:
– pacienti cu hipersensibilitate la epirubicina, alte antracicline si/sau antracenedione sau la oricare dintre excipienti;
– pacienti cu mielosupresie marcata indusa de medicatia anterioara sau de radioterapie;
– pacienti care sufera in prezent sau au avut in trecut insuficienta cardiaca (incluzand insuficienta cardiaca de gradul 4, infarct miocardic acut si infarct miocardic anterior care a condus la insuficienta cardiaca de gradul 3 si 4, cardiopatii acute, aritmie cu consecinte hemodinamice grave);
– pacienti cu infectii sistemice acute;
– pacienti care au fost anterior tratati cu doze cumulative maxime de antracicline sau antracendione, cum sunt doxorubicina sau daunorubicina;
– pacienti cu disfunctii hepatice severe si terminale;
– paciente care alapteaza (vezi pct. 4.6).
In cazul administrarii intravezicale, epirubicina este contraindicata in:
– infectii ale tractului urinar
– tumori invazive care au penetrat peretele vezicii urinare
– probleme legate de cateterizare
– inflamatii ale vezicii urinare
– volum mare de urina reziduala
– vezica urinra contractata.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utili/are
Epirubicina Teva 2 mg/ml trebuie utilizat doar la pacientii aflati sub supravegherea stricta a unui medic specializat in utilizarea de oncolitice. Tratamentul trebuie sa se desfasoare de preferinta in centre unde personalul este specializat in astfel de terapii. Trebuie sa fie disponibile facilitati de diagnostic si tratament pentru desfasurarea terapiei si tratarea complicatiilor posibile in cazul mielosupresiei, in special dupa tratamentul cu o doza mare de epirubicina.
Epirubicina nu trebuie administrata subcutanat sau intramuscular. Extravazarea in cazul administrarii intravenoase determina leziuni severe ale tesuturilor si necroze tisulare progresive. Poate aparea scleroza venoasa in urma injectarii in venule sau a injectarii repetate in aceeasi vena. In cazul in care se produce extravazarea, trebuie intrerupta administrarea prin acea vena si reluata in alt loc. S-au utilizat, cu diferite grade de succes, infiltratii locale cu corticosteroizi, cu sau fara asocierea cu solutie de hidrogenocarbonat de sodiu (8,4%) si aplicatii locale cu dimetil sulfoxid si aplicatii reci.. Daca este necesar se va consulta un chirurg plastician.
Tratamentul initial cere o monitorizare atenta de baza a diversilor parametri de laborator si a functiei cardiace.
Daca epirubicina se administreaza in perfuzie continua, aceasta este de preferat sa se faca printr-un cateter venos central.
Greata, varsaturile si mucozita sunt adesea severe: este necesara administrarea medicatiei adecvate. In timpul tratamentului cu Epirubicina Teva 2 mg/ml , starea pacientilor trebuie atent monitorizata. Sunt necesare studii hematologice (numarul globulelor rosii, globulelor albe, neutrofilelor si trombocitelor) inainte si in timpul fiecarui ciclu terapeutic, atat la pacientii cu tumori hematologice, cat si la cei cu tumori solide, care se datoreaza unei depresii a maduvei osoase. Atunci cand se utilizeaza schemele de dozaj indicate leucopenia si neutropenia sunt in general tranzitorii; valoarea minima la care nu apar reactii adverse este atinsa intre 10 pana la 14 zile de la administrare. Revenirea la valorile sanguine normale se produce de obicei la 21 de zile de la administrare; aceste manifestari sunt mai severe in cazul schemei cu doze mari. Anemia si trombocitopenia sunt, de asemenea, tranzitorii si se produc dupa acelasi tipar. Trombocitopenia (< 100000 trombocite/mm3) este resimtita de putini pacienti, chiar si dupa o doza mare.
Inainte de a incepe tratamentul cu epirubicina pacientii trebuie sa fie refacuti corespunzator in urma stomatitei sau mucozitei severe.
Epirubicina este eliminata in cea mai mare parte prin ficat. De aceea, este necesara o evaluare a functiei hepatice (AST, ALT , fosfataza alcalina, bilirubina) inainte de inceperea tratamentului si inca o data in timpul acestuia. La pacietii cu valori crescute ale bilirubinei sau ale AST, clearance -ul epirubicinei poate fi intarziat, ceea ce poate duce la cresterea toxicitatii generale. Pentru acesti pacienti se recomanda o reducere a dozei (vezi si pct. 4.2).
Pacientii cu disfunctii hepatice severe nu trebuie sa utilizeze epirubicina (vezi si pct. 4.3). La pacientii cu disfunctie renala trebuie monitorizata regulat concentratia serica a creatininei inainte si in timpul tratamentului. La pacientii cu valori crescute ale creatininei serice (> 450umol/l) se recomanda reducerea dozei (vezi si pct. 4.2).
Poate aparea insuficienta cardiaca, in special la pacientii carora li s-a administrat o doza cumulativa de 900 mg/m2 sau o doza cumulativa mai mica la pacientii care au fost iradiati in zona mediastinala. La dozele cumulative < 900 mg/m2, exista dovezi ale faptului ca toxicitatea cardiaca se produce rar. Cu toate acestea, functia cardiaca trebuie monitorizata cu atentie in timpul tratamentului pentru a minimaliza riscul de insuficienta cardiaca de tipul celui descris pentru alte antracicline. In caz de insuficienta cardiaca, tratamentul cu epirubicina trebuie intrerupt. Terapia anterioara cu antracicline inrudite, precum doxorubicina sau daunorubicina sau derivate antracendionice, trebuie, de asemenea, avuta in vedere atunci cand se stabileste doza totala administrata de epirubicina. Pacientii varstnici, copiii si pacientii cu antecedente care includ afectiuni cardiace prezinta, de asemenea, un risc mai mare de cardiotoxicitate.
In stabilirea dozei cumulative maxime de epirubicina, trebuie luata in considerare orice alta terapie concomitenta cu medicamente potential cardiotoxice. O doza cumulativa de 900 – 1000 mg/m2 trebuie depasita numai cu extrema precautie atat in cazul dozelor uzuale cat si in cazul dozelor mari de epirubicina. Depasirea acestei valori creste marcat riscul de insuficienta cardiaca congestiva ireversibila.
Functia cardiaca trebuie verificata atat inainte cat si dupa tratament prin ECG , ecocardiografie sau masurari nucleare a fractiei de ejectie (prin intermediul unei angiografii radionucleare). Insuficienta cardiaca si/sau cardiomiopatia pot aparea la cateva saptamani pana la cateva luni de la intreruperea tratamentului si ar putea sa nu reactioneze la tratamentul medical specific. In timpul tratamentului, functia cardiaca trebuie monitorizata cu atentie pentru a reduce riscul de insuficienta cardiaca de tipul celui descris pentru alte antracicline.
Modificarile in ECG, precum aplatizarea sau inversarea undei T, supresia segmentului ST sau aparitia aritmiilor sunt de obicei tranzitorii si nu trebuie considerate in mod necesar indicatii pentru intreruperea tratamentului.
Cardiomiopatia indusa de antracicline implica o reducere permanenta a voltajului complexului QRS, o prelungire in afara limitelor normale a intervalului sistolic (PEP/LVET- perioada anterioara ejectiei/ timpul de ejectie ventriculara stanga) si o reducere a fractiei de ejectie a ventriculului stang. Diagnosticul clinic timpuriu al insuficientei cardiace induse de citostatice este esential pentru succesul tratamentului cu digitalice, diuretice, vasodilatatoare periferice, o dieta cu continut scazut de sare si repaus suficient la pat. De aceea, este extrem de importanta monitorizarea cardiaca a pacientilor care sunt tratati cu epirubicina si se recomanda evaluarea functiei cardiace prin tehnici neinvazive. Modificarile pe electrocardiogama (ECG ) pot indica cardiomiopatia indusa de antracicline, dar ECG -ul nu este o metoda sensibila sau specifica pentru urmarirea cardiotoxicitatii induse de antracicline. Riscul insuficientei cardiace grave poate fi redus prin monitorizarea regulata a functiei de ejectie ventriculara stanga (FEVS) in timpul tratamentului, cu o intrerupere prompta a administrarii epirubicinei la primul semn de disfunctie. Metoda preferata pentru evaluarea repetata a functiei cardiace este evaluarea FEVS masurata prin angiografia radionucleara (MUGA) sau ecocardiografie (ECHO). Se recomanda o evaluare initiala cu ECG si o scanare MUGA sau ECHO, in special la pacientii cu factori de risc pentru toxicitate cardiaca crescuta. Trebuie realizate determinari repetate ale FEVS prin MUGA sau ECHO, in special in cazul dozelor mari cumulative de antracicline. Tehnica utilizata la evaluare trebuie sa fie aceeasi si la evaluarile urmatoare. La pacientii cu factori de risc, in special anterioare administrarii de antraciclina sau antracendione, monitorizarea functiei cardiace trebuie sa fie deosebit de atenta.
Insuficienta cardiaca poate aparea la cateva saptamani de la intreruperea terapiei cu epirubicina si poate sa nu raspunda la tratamentul medical specific . Riscul potential de cardiotoxicitate poate creste la pacientii care au fost tratati concomitent sau anterior prin radioterapia zonei mediastinale pericardice si/sau cu medicamente cu potential cardiotoxic (vezi pct. 4.5).
Epirubicina Teva 2 mg/ml poate determina hiperuricemie ca rezultat al distrugerii crescute a celulelor neoplazice. De aceea, trebuie monitorizate valorile acidului uric sanguin, pentru ca acest fenomen sa fie identificat si tratat corespunzator. Hidratarea, alcalinizarea urinei si profilaxia cu alopurinol pentru prevenirea hiperuricemiei pot minimaliza complicatiile potentiale ale sindromului de liza tumorala.
Epirubicina poate colora urina in rosu timp de o zi sau doua de la administrare (vezi si pct. 4.8).
Acest medicament contine 3,5 mg sodiu per ml de solutie injectabila sau perfuzabila. Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii care urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu.
Atat barbatii cat si femeile trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace, atat in timpul tratamentului, cat si 6 luni dupa terminarea tratamentului. Barbatii care doresc sa aiba copii ulterior tratametului trebuie informati cu privire la posibilitatea de crioconservare (vezi pct. 4.6).
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
S-au observat interactiuni ale altor medicamente cu epirubicina in cazul: dexrazoxan, docetaxel, interferon a2b si chinina.
Administrari anterioare de doze mari de dexrazoxan (900 mg/m2 si 1200 mg/m2) pot creste clearance -ul sistemic al epirubicinei si pot avea drept consecinta o scadere a ASC.
Un studiu a constatat ca docetaxel poate creste concentratiile plasmatice ale metabolitilor epirubicinei atunci cand este administrat imediat dupa epirubicina.
Administrarea concomitenta de interferon a2b poate determina reducerea atat a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare, cat si a clearance -ului total al epirubicinei.
Chinina poate accelera distributia initiala de epirubicina din sange in tesuturi si poate influenta partitionarea epirubicinei in eritrocite.
Cardiotoxicitatea epirubicinei este potentata de anumite tratamente radioterapice si de administrarea anterioara sau concomitenta de alti derivati de antracicline (de exemplu mitomicina-C, dacarbazina, dactinomicina si posibil ciclofosfamida) sau alte cardiotoxice (de exemplu 5-fluorouracil, ciclofosfamida, cisplatina, taxanii). Epirubicina poate potenta efectul radiatiei asupra zonei mediastinale.
Medicamentele care induc enzima citocromului P-450 (cum sunt rifampicina si barbituricele) pot intensifica metabolizarea epirubicinei, rezultand reducerea eficacitatii. Cimetidina 400 mg de doua ori pe zi administrata inaintea epirubicinei 100 mg/m2 o data la 3 saptamani a condus la o intensificare cu 50% a ASC pentru epirubicina si la o crestere cu 41% a ASC pentru epirubicinol (ultimul p<0,05). ASC a 7-deoxi-doxorubicinol agliconei si circulatia sangelui in ficat nu s-au redus, deci rezultatele nu se explica prin reducerea activitatii citocromului P-450. Paclitaxel poate afecta farmacocinetica epirubicinei si a metabolitului sau, epirubicinol. S-a aratat ca paclitaxel creste concentratiile plasmatice ale epirubicinei atunci cand paclitaxel este administrat inainte de epirubicina. Cand paclitaxel este administrat dupa epiribucina nu s-au observat modificari detectabile in concentratiile plasmatice ale epirubicinei. De aceea, in utilizarea concomitenta, se recomanda schema de administrare mentionata.
Intr-un studiu, toxicitatea hematologica a fost mai mare cand paclitaxelul a fost administrat inaintea epirubicinei prin comparatie cu utilizarea dupa epirubicina.
Un studiu a aratat ca epirubicina reduce clearance -ul paclitaxelului.
A fost stabilita o interactiune intre dexverapamil (D-izomer al verapamil ) si epirubicina. Dexverapamilul poate modifica farmacocinetica epirubicinei si poate creste efectele sale mielosupresive.
Epirubicina utilizata in asociere cu alte citotoxice poate avea ca efect o mielotoxicitate aditiva.
Trebuie avuta in vedere posibilitatea unei perturbari marcate a necesitatilor hematopoietice in cazul unui (pre-) tratament cu medicamente care influenteaza maduva osoasa (adica citostatice, sulfonamida, cloramfenicol, difenilhidantoina, derivat de amidopirina, antiretrovirale).
Daca epirubicina este utilizata concomitent cu alte substante care pot determina insuficienta cardiaca, de exemplu blocante ale canalelor de calciu, atunci functia cardiaca trebuie monitorizata pe parcursul intregului tratament.
Epirubicina este metabolizata in principal de ficat; fiecare medicatie concomitenta care afecteaza functia hepatica poate, de asemenea, afecta metabolizarea sau farmacocinetica epirubicinei si, in consecinta, eficacitatea si/sau toxicitatea acesteia.
Nu se recomanda utilizarea concomitenta cu vaccinuri vii atenuate, datorita riscului de boli sistemice, posibil letale. Riscul este crescut la pacientii care sunt deja imunosupresati de boala initiala. Daca acest lucru este posibil, utilizati vaccinuri inactivate (poliomielita).
Utilizarea concomitenta cu ciclosporina poate determina imunosupresie excesiva.
4.6 Sarcina si alaptarea
Fertilitatea
Epirubicina poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacientii barbati tratati cu epirubicina sunt sfatuiti sa nu procreeze in timpul tratamentului si inca 6 luni dupa tratament si sa solicite consiliere pentru conservarea spermei inainte de tratament, datorita posibilitatii aparitiei infertilitatii in urma tratamentului cu epirubicina.
Femeile nu trebuie sa ramana gravide in timpul tratamentului cu epirubicina. Femeile si barbatii trebuie sa utilizeze o metoda contraceptiva eficace in timpul tratamentului si timp de 6 luni dupa incheierea acestuia.
Sarcina
Epirubicina are potential teratogen, iar daca este administrata femeilor gravide poate determina avort spontan, embriotoxicitate si moartea fatului. In timpul sarcinii, in special in timpul primului trimestru, medicamentele citostatice trebuie utilizate numai la indicatia expresa si numai atunci cand beneficiile potentiale pentru mama au fost evaluate comparativ cu posibilele riscuri de reactii adverse asupra reproducerii. Femeile aflate la varsta fertila trebuie informate in totalitate despre pericolul potential asupra fatului in cazul in care raman gravide in timpul tratamentului cu epirubicina si trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace in timpul tratamentului cu epirubicina.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca epirubicina se excreta in laptele matern. Riscul asupra sugarului alaptat nu poate fi exclus. Alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu epirubicina.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Nu s-au raportat evenimente adverse specifice legate de efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule. Totusi, epirubicina poate provoca episoade de greata si varsaturi, care pot duce temporar la diminuarea capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
4.8 Reactii adverse
Frecventa reactiilor adverse
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100, <1/10)
Mai putin frecvente (>1/1000, <1/100)
Rare (>1/10000, <1/1000) Foarte rare (<1/10000)
Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile)
In cadrul fiecarei grupe de frecventa reactiile adverse sunt enumerate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tratamentul cu epirubicina provoaca adesea reactii adverse, dintre care unele pot fi severe. De aceea, este necesara o observare atenta a pacientului. Frecventa si natura reactiilor adverse sunt influentate de frecventa administrarii si de doza. Depresia maduvei osoase (de obicei temporara) si cardiotoxicitatea sunt reactii adverse acute care duc la limitarea dozei.
Infectii si infestdri
Ca rezultat al mielosupresiei, pot aparea infectii, pneumonii, sepsis si soc septic.
Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi sipolipi):
Rare
Leucemie mieloida acuta secundara cu sau fara faza preleucemica, la pacientii tratati cu epirubicina in asociere cu antineoplazice care afecteaza ADN-ul. Aceste leucemii au o latenta scurta (1-3 ani).
Tulburdri ale sistemului imunitar
Frecvente
Reactii alergice in urma administrarii intravezicale, fotosensibilitate, hipersensibilitate in zona cutanata radiata in trecut (reactia de evocare a radiatiei).
Rare
Reactii anafilactice (reactii anafilactice/anafilactoide cu sau fara soc, incluzand eruptii cutanate tranzitorii, prurit, febra si frisoane).
Tulburdri ale sistemului nervos
S-au raportat efecte asupra sistemului nervos, cum sunt cefalee, ameteli si neuropatii periferice (la doze mari).
Tulburdri cardiace
Rare
Cardiotoxicitate (modificari ale ECG , tahicardie , aritmie (aplatizarea undei T, subdenivelarea segmentului ST), cardiomiopatie, insuficienta cardiaca congestiva (dispnee, edem, marirea in volum a ficatului, ascita, edem pulmonar, efuziuni pleurale, ritm galopant), tahicardie ventriculara, bradicardie, bloc atrio-ventricular, bloc de ramura.
Cardiotoxicitatea poate aparea chiar si la cateva saptamani pana la luni dupa intreruperea tratamentului.
Riscul aparitiei insuficientei cardiace congestive creste cu doza totala cumulata de epirubicina si cu terapia anterioara cu antracicline inrudite, cum sunt doxorubicina , daunorubicina sau derivate antracenice. Pacientii varstnici si copiii sunt expusi unui risc crescut de a dezvolta cardiomiopatie. Pacientii cu antecedente de boli cardiace sunt, de asemenea, predispusi unui risc crescut de cardiotoxicitate. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie si trebuie tratati corespunzator la primele semne de insuficienta cardiaca. (vezi si pct. 4.4).
Tulburdri hematologice si limfatice
Frecvente
Mielosupresie (leucopenie, granulocitopenie , neutropenie, neutropenie febrila, trombocitopenie , anemie). Pot aparea hemoragia si hipoxia tesuturilor (ca rezultat al mielosupresiei). Doze mari de epirubicina au fost administrate in siguranta unui numar mare de pacienti netratati care aveau diferite tumori solide. Evenimentele adverse nu au diferit mult de cele aparute la tumorile observate anterior si tratate cu doze normale, cu exceptia neutropeniei severe reversibile (< 500 neutrofile/mm3 pentru < 7 zile) care a aparut la majoritatea pacientilor. Numai cativa pacienti au
necesitat spitalizare si au primit terapie de sustinere pentru complicatiile severe aparute datorita dozelor mari.
Tulburari vasculare
Frecvente
Roseata de-a lungul venei de infuzare, durere locala. Flebita locala, fleboscleroza.
Mai putin frecvente Tromboflebita.
Incidental, s-au produs evenimente tromboembolice [inclusiv embolie pulmonara (cu efect letal in cazuri izolate)].
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente
Mucozita poate aparea de la 5 la 10 zile de la initierea tratamentului si implica de obicei stomatite cu eroziuni dureroase, frecvent de-a lungul intregii parti laterale a limbii si a mucoasei sublinguale. Greata si varsaturi apar adesea in primele 24 de ore (la aproape toti pacientii), diaree, care poate avea ca efect deshidratarea, anorexie si dureri abdominale.
Rare
Esofagita. A mai aparut, de asemenea, si hiperpigmentarea mucoasei bucale. Tulburari renale si ale cailor urinare
Epirubicina poate colora urina in rosu. Se va informa pacientul in legatura cu aceast fapt pentru a nu se ingrijora inutil.
S-a raportat proteinurie la pacientii care au fost tratati cu o doza mare.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Foarte frecvente
Alopecia apare la 60-90% din cazurile tratate. Aceasta implica un ritm scazut de crestere a barbii la barbati. Alopecia depinde de doza si in majoritatea cazurilor este reversibila.
Frecvente Bufeuri
Extravazarea poate duce la celulita severa, formarea de flictene si necroza tisulara locala care necesita interventie chirurgicala (inclusiv transplant cutanat ). Riscul poate fi redus prin urmarea metodelor corecte de administrare (prin perfuzie cu debit rapid).
Mai putin frecvente
Modificari ale pielii si unghiilor (de exemplu hiperpigmentare).
Rare
Urticarie, eruptie cutanata tranzitorie, prurit, reactii eritematoase locale de-a lungul venei care a fost folosita pentru injectare.
Tulburari ale aparatului genital si sdnului
Rare
Amenoree, azoospermie.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente
Pot aparea reactii locale (cistita chimica, uneori hemoragii) in cazul administrarii intravezicale.
Rare
Febra, frisoane.
Hiperuricemie (ca rezultat al lizei rapide a celulelor neoplazice). Au fost raportate si hiperpirexie, stare generala de rau si slabiciune.
Investigatii diagnostice
Rare
S-au raportat valori crescute ale transaminazelor.
Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate
Frecvente
S-a raportat cistita chimica, uneori hemoragica, in urma administrarii intravezicale.
4.9 Supradozaj
Dupa administrarea unei doze unice foarte mari de Epirubicina Teva 2 mg/ml poate aparea degenerarea miocardica in interval de 24 de ore si depresia severa a maduvei osoase in interval de 10¬14 zile. In aceasta perioada, se impune o transfuzie de sange, precum si izolarea intr-o incapere sterila. S-a observat aparitia intarziata a insuficientei cardiace cu antracicline in interval de pana la 6 luni de la incetarea tratamentului. Daca apar simptomele de stop cardiac, pacientii trebuie monitorizati cu atentie si tratati corespunzator. Epirubicina nu se poate dializa.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antracicline si substante inrudite. Codul ATC: L01DB03
Mecanismul de actiune al epirubicinei depinde de capacitatea sa de a forma complexe cu ADN -ul. Studiile experimentale pe culturi de celule au aratat ca epirubicina patrunde rapid in celule si este regasita in nucleu unde inhiba sinteza de acid nucleic si mitoza . Activitatea epirubicinei a fost stabilita pe multe tumori experimentale, printre care leucemiile L1210 si P388, sarcomul SA 180 (forma solida si ascetica), melanomul B16, carcinomul mamar, carcinomul pulmonar Lewis si carcinomul de colon 38; in plus, s-a observat efectul sau asupra tumorilor umane care au fost transplantate la soareci atimici (melanomul si carcinomul mamar, pulmonar, de prostata si ovarian).
5.2 Proprietati farmacocinetice
La pacientii cu functii hepatice si renale normale, concentratia plasmatica a epirubicinei scade dupa o injectie intravenoasa de 60-150 mg/m2 intr-un mod tri-exponential cu o prima faza foarte rapida si cu o ultima faza lenta, cu un timp de injumatatire plasmatica mediu de aproximativ 40 de ore. Aceste doze se incadreaza in limitele liniaritatii farmacocinetice, in ceea ce priveste atat valorile clearance -ului plasmatic, cat si ale metabolizarii. Studiile de distributie la sobolani au aratat ca epirubicina nu traverseaza bariera hemato-encefalica. Valorile mari ale clearance -ului plasmatic al epirubicinei (0,9 l/min) si modurile lente de eliminare indica un volum de distributie larg.
Biotransformare
Cei mai importanti metaboliti care au fost identificati sunt epirubicinol (13-OH epirubicin), glucuronoconjugatii epirubicinei si epirubicinolului. Glucuronoconjugarea 4`-O distinge epirubicina de doxorubicina si poate explica eliminarea mai rapida a epirubicinei si toxicitatea redusa. Concentratiile plasmatice ale celui mai important metabolit, epirubicinol, sunt intotdeauna mai mici decat cele ale medicamentului neschimbat si practic evolueaza paralel.
Eliminare
Aproximativ 9-10% din doza administrata este excretata prin urina in interval de 48 de ore. Epirubicina este excretata in principal prin ficat; aproximativ 40% din doza administrata este recuperata in bila in decurs de 72 de ore. O tulburare a functiei hepatice determina concentratii plasmatice mai mari si necesita o reducere a dozei.
5.3 Date preclinice de siguranta
Dupa administrarea de doze repetate de epirubicina, organele tinta la sobolan, iepure si caine au fost sistemul hemolimfopoietic, tractul gastro-intestinal, rinichii, ficatul si organele reproducatoare. Epirubicina a fost, de asemenea, cardiotoxica la sobolan, iepure si caine.
Epirubicina, ca si alte antracicline, a fost mutagena, genotoxica, embriotoxica si carcinogena la sobolani.
Studiile peri/postnatale efectuate la sobolani indica reactii adverse la pui, la doze clinice. Nu se cunoaste daca epirubicina se excreta in laptele matern.
Nu s-au observat malformatii la sobolani sau la iepuri, dar, ca si alte antracicline si medicamente citotoxice, epirubicina trebuie considerata potential teratogena.
Studiile la animale arata ca epirubicina are un indice terapeutic mai favorabil si o toxicitate sistemica si cardiaca mai mica decat doxorubicina.
Un studiu asupra tolerantei locale la sobolani si soareci a aratat ca extravazarea epirubicinei provoaca necroza tesuturilor.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Clorura de sodiu
Acid clorhidric, pentru ajustarea pH -ului Apa pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilitati
Trebuie evitat contactul pe termen lung cu solutiile alcaline, intrucat acestea pot conduce la hidroliza. Epirubicina Teva 2 mg/ml nu trebuie amestecat cu heparina datorita posibilei precipitari.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente in afara celor mentionalte la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Epirubicina Teva 2mg/ml poate fi diluat in clorura de sodiu 0,9% sau glucoza 5% si administrat intravenos. Pentru administrare intravezicala, medicamentul trebuie diluat cu clorura de sodiu 0,9% sau apa pentru preparate injectabile. Stabilitatea chimica si fizica in timpul utilizarii s-a demonstrat timp de 28 de zile la 15-25°C ± 2°C si la 2 – 8°C. Din punct de vedere microbiologic , medicamentul trebuie utilizat imediat. Daca nu este utilizat imediat, perioada de pastrare si conditiile din timpul utilizarii sunt responsabilitatea utilizatorului si nu trebuie sa depaseasca 24 de ore, la 2-8°C.
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
A se pastra la frigider (2-8°C).
A se pastra si transporta la frigider.
A nu se congela.
Pentru conditiile de pastrare ale medicamentelor diluate, vezi pct. 6.3.
Pdstrarea solutei injectabile la frigider poate conduce la formarea unui produs gelifiat. Acest produs gelifiat va redeveni usor vdscos, apoi solutie, dupa un interval de doua pana la maximum patru ore de pastrare la o temperatura controlata a camerei (15-25°C).
6.5 Natura si continutul ambalajului
Epirubicina Teva 2 mg/ml este disponibil in flacon din sticla,incolora, tip I, prevazut cu dop din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsa din aluminiu si un disc colorat din polipropilena, a cate 5 ml, 10 ml, 25 ml, 75 ml, respectiv 100 ml solutie injectabila/perfuzabila.
Fiecare cutie contine un singur flacon.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare
Daca urmeaza sa se prepare o solutie perfuzabila, aceasta manevra trebuie facuta de personal specializat, in conditii aseptice.
Prepararea solutiei perfuzabile trebuie realizata in zona aseptica special destinata pentru aceasta.
Persoanele care manevreaza Epirubicina Teva 2 mg/ml sunt obligate sa poarte manusi, ochelari si masti de protectie.
Epirubicina Teva 2 mg/ml poate fi diluat cu NaCl 0,9% sau glucoza 5% si poate fi administrat intravenos. Solutia trebuie preparata imediat inainte de administrare.
Pentru administrare intravezicala medicamentul trebuie diluat cu NaCl 0,9% sau cu apa pentru preparate injectabile. Concentratia dilutiei trebuie sa fie de 0,6-2,6 mg/ml . Epirubicina Teva 2 mg/ml nu contine conservanti si, de aceea este destinat numai pentru utilizare unica. Dupa administrare, cantitatea ramasa neutilizata trebuie distrusa conform reglementarilor pentru citostatice. Vezi, de asemenea, “Eliminarea reziduurilor”.
Inactivarea medicamentului varsat sau scurs poate fi obtinuta cu o solutie de hipoclorit de sodiu 1% sau pur si simplu cu un agent tampon tip fosfat (pH >8) pana cand solutia se decoloreaza. Toate materialele utilizate la curatare se arunca dupa cum se mentioneaza la sectiunea “Eliminarea reziduurilor”.
Femeile gravide trebuie sa evite contactul cu citostatice. Excretiile si varsaturile trebuie curatate cu grija.
Un flacon deteriorat trebuie manevrat cu aceleasi precautii si trebuie considerat deseu contaminat. Deseurile contaminate trebuie pastrate in containere special marcate amenajate corespunzator pentru deseuri.Vezi “Eliminarea reziduurilor”.
Eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat, toate materialele folosite la preparare si administrare sau care au venit in contact cu clorhidratul de epirubicina sub orice forma, trebuie eliminate in conformitate cu cerintele locale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domnita Ruxandra nr. 12, parter,
sector 2, Bucuresti,
Romania
