Indicatii: episoadelor depresive majore; tulburarilor de panica cu sau fara agorafobie.

Escitalopram Actavis 10 mg, comprimate filmate Escitalopram Actavis 20 mg, comprimate filmate

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Escitalopram Actavis 10 mg, comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat contine oxalat de escitalopram, echivalent cu escitalopram 10 mg.
Escitalopram Actavis 20 mg, comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat contine oxalat de escitalopram, echivalent cu escitalopram 20 mg.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimat filmat
Escitalopram Actavis 10 mg, comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare alba (6,4 x 9,25 mm), cu o linie pe margini, marcate cu „E” pe o fata si cu o linie mediana pe cealalta fata. Comprimatul poate fi divizat in doua parti egale.
Escitalopram Actavis 20 mg, comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare alba (8 x 11,7 mm), cu o linie pe margini, marcate cu „E” pe o fata si cu o linie mediana pe cealalta fata. Comprimatul poate fi divizat in doua parti egale.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Tratamentul
– episoadelor depresive majore
– tulburarilor de panica cu sau fara agorafobie

 4.2 Doze si mod de administrare

Siguranta administrarii dozelor zilnice mai mari de 20 mg nu a fost demonstrate. Escitalopram Actavis se administreaza ca doza unica zilnica si poate fi utilizat cu sau fara alimente.
Episoade depresive majore
Doza uzuala este de 10 mg o data pe zi. In functie de raspunsul terapeutic al fiecarui pacient, doza poate fi crescuta pana la maxim 20 mg pe zi.
De obicei, pentru aparitia raspunsului antidepresiv sunt necesare 2-4 saptamani. Dupa disparitia simptomelor, tratamentul trebuie continuat timp de cel putin 6 luni pentru consolidarea raspunsului terapeutic.

Tulburari de panica cu sau fara agorafobie
In prima saptamana este recomandata o doza initiala de 5 mg, urmand ca doza sa fie crescuta la 10 mg zilnic. Doza poate fi crescuta ulterior pana la maxim 20 mg zilnic, in functie de raspunsul individual al pacientului.

Eficacitatea maxima este atinsa dupa aproximativ 3 luni. Tratamentul dureaza cateva luni.

Pacienti varstnici (> 65 ani)
Tratamentul se incepe cu jumatate din doza uzuala recomandata si trebuie luata in considerare o doza maxima mai mica (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti (<18 ani)
Escitalopram Actavis nu trebuie utilizat in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4)
Functie renala redusa
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata. Se recomanda precautie la pacientii cu insuficienta renala severa (C1CR mai mic de 30 ml /min) (vezi pct. 5.2).
Functie hepatica redusa
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata se recomanda o doza initiala de 5 mg zilnic, in primele doua saptamani de tratament. In functie de raspunsul individual, doza poate fi crescuta pana la 10 mg zilnic. La pacientii cu insuficienta hepatica severa se recomanda precautie si o atentie deosebita la stabilirea treptata a dozei (vezi pct. 5.2).

Metabolizatori lenti prin intermediul CYP2C19
La pacientii cunoscuti ca fiind metabolizatori lenti prin intermediul CYP2C19, in timpul primelor doua saptamani de tratament este recomandata o doza initiala de 5 mg zilnic. In functie de raspunsul individual, doza poate fi crescuta la 10 mg zilnic (vezi pct. 5.2).

Intreruperea tratamentului
Trebuie evitata intreruperea brusca a tratamentului. La intreruperea tratamentului cu Escitalopram Actavis doza trebuie redusa treptat pe o perioada de cel putin una sau doua saptamani, pentru a reduce riscul de aparitie a simptomelor de intrerupere (vezi pct.4.4 si 4.8). Daca apar simptome intolerabile ca urmare a scaderii dozei sau intreruperii tratamentului, poate fi luata in considerare reluarea tratamentului cu doza utilizata anterior. Ulterior, medicul poate continua scaderea dozei, dar intr-un ritm mai lent.
Pentru doze diferite, sunt disponibile comprimate filmate de 5 mg, 10 mg, 15 mg si 20 mg.

 4.3 Contraindicatii

– Hipersensibilitate la escitalopram sau la oricare dintre excipienti
– Tratamentul concomitent cu inhibitori neselectivi, ireversibili ai monoaminooxidazei (inhibitori MAO ) este contraindicat, datorita riscului de aparitie a sindromului serotoninergic cu agitatie, tremor, hipertermie etc. (vezi pct. 4.5).
– Asocierea escitalopramului cu inhibitori reversibili ai MAO (de exemplu moclobemida) sau cu inhibitorul neselectiv al MAO, linezolid, este contraindicata datorita riscului de aparitie a sindromului serotoninergic (vezi pct. 4.5).

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Urmatoarele atentionari si precautii speciale se aplica pentru clasa terapeutica a inhibitorilor selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS)

Utilizarea la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani
Escitalopram Actavis nu trebuie utilizat in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. In studiile clinice, tulburarile de comportament legate de suicid (tentativa de suicid si idei suicidare) si ostilitate (predominant agresivitate, comportament opozitional si furie ) au fost observate mai frecvent la copii si adolescentii tratati cu antidepresive, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Daca, pe baza necesitatii clinice, se ia decizia de efectuare a tratamentului, pacientul trebuie monitorizat cu atentie pentru observarea aparitiei simptomelor de suicid. In plus, la copii si adolescenti, lipsesc datele privind siguranta administrarii pe termen lung in ceea ce priveste cresterea, maturizarea, dezvoltarea cognitiva si comportamentala.

Anxietate paradoxala
Unii pacienti cu tulburari de panica pot prezenta accentuarea simptomelor de anxietate la inceputul tratamentului cu antidepresive. De regula, aceasta reactie paradoxala se reduce in decurs de doua saptamani de tratament continuu. Se recomanda o doza initiala mai mica, pentru a reduce probabilitatea aparitiei unui efect anxiogen (vezi pct. 4.2).

Convulsii
Administrarea medicamentului trebuie intrerupta la oricare pacient la care apar convulsii. ISRS trebuie evitate la pacientii cu epilepsie nestabilizata, iar pacientii cu epilepsie controlata terapeutic trebuie atent monitorizati. Tratatmentul cu ISRS trebuie intrerupt in cazul in care exista o crestere a frecventei de aparitie a convulsiilor.

Manie
ISRS trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu antecedente de manie /hipomanie. Tratamentul cu ISRS trebuie intrerupt la oricare pacient care intra intr-o faza maniacala.

Psihoza
Tratamentul pacientilor cu psihoza, care prezinta episoade depresive, poate creste frecventa de aparitie a simptomele psihotice.

Insuficienta hepatica si renala Vezi pct. 4.2.

Diabetzaharat
La pacientii cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS poate influenta controlul glicemiei (hipoglicemie sau hiperglicemie). Poate fi necesara ajustarea dozei de insulina si/sau medicamente antidiabetice orale.

Suicid/ideatie suicidara sau agravare clinica
Depresia se asociaza cu cresterea riscului de ideatie suicidara, auto-vatamare si suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se mentine pana la aparitia unor semne consistente de remisiune. Data fiind posibilitatea ca situatia sa nu se amelioreze in primele saptamani de tratament, pacientii trebuie monitorizati indeaproape, pana la aparitia ameliorarii. Experienta clinica generala demonstreaza ca riscul de suicid se poate accentua in primele faze ale recuperarii.

Exista si alte afectiuni psihice pentru care se prescrie escitalopram si care se pot si ele asocia cu risc crescut de aparitie a unor evenimente legate de suicid. In plus, astfel de afectiuni pot co-exista cu tulburari depresive majore. Din aceasta cauza tratamentul pacientilor cu alte afectiuni psihice trebuie sa respecte aceleasi precautii ca si in cazul tratamentului pacientilor cu tulburare depresiva majora.

Este cunoscut faptul ca pacientii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestari semnificative de ideatie suicidara anterior initierii tratamentului prezinta un risc mai accentuat de ideatie suicidara sau tentativa de suicid, trebuind sa fie monitorizati cu atentie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitorstudii clinice -controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacientii adulti au aratat existenta unui risc accentuat de comportament suicidar in cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienti cu varsta sub 25 de ani.
Terapia medicamentoasa a pacientilor si mai ales a celor aflati in situatie de risc accentuat, trebuie sa fie insotita de supraveghere atenta, cu precadere in etapele incipiente ale tratamentului si dupa modificarea dozelor.

Pacientilor (si celor care ii ingrijesc) trebuie sa li se atraga atentia cu privire la necesitatea monitorizarii oricarei agravari a starii clinice, a aparitiei oricarui comportament sau ideatii cu tenta de suicid precum si la obligatia de solicitare a sfatului medicului imediat dupa aparitia unor astfel de simptome.

Acatisie/neliniste psihomotorie
Utilizarea de ISRS/INSRS a fost asociata cu aparitia acatisiei, caracterizata printr-o stare de indispozitie subiectiva sau neliniste si nevoia permanenta de miscare, adeseori insotita de incapacitatea de a sta in pozitia sezut sau de a sta linistit. Cel mai probabil, aceasta poate sa apara in primele saptamani de tratament. La pacientii care prezinta aceste simptome, cresterea dozei poate fi nociva.

Hiponatremie
Hiponatremia, probabil determinata de sindromul de secretie inadecvata de hormon antidiuretic (SIADH ) a fost raportata rar in asociere cu utilizarea ISRS si, in general, s-a remis la intreruperea tratamentului. Se recomanda prudenta la pacientii cu risc, cum sunt varstnicii, pacientii cu ciroza sau pacientii tratati concomitent cu medicamente care sunt cunoscute ca determina hiponatremie.

Hemoragie
Au fost raportate anormalitati de sangerare cutanata, cum sunt echimoze sau purpura, asociate tratamentului cu ISRS. Se recomanda prudenta in cazul pacientilor tratati cu ISRS, mai ales daca utilizeaza concomitent anticoagulante orale, medicamente cunoscute ca afecteaza functia plachetara [de exemplu, antipsihotice atipice si fenotiazine , majoritatea antidepresivelor triciclice, acid acetilsalicilic si medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS ), ticlopidina si dipiridamol ] si la pacientii cu tendinta cunoscuta de sangerare.

Terapia electroconvulsivanta (TEC)
Experienta clinica privind utilizarea ISRS concomitent cu TEC este limitata, motiv pentru care se recomanda precautie.
Sindrom serotoninergic
Se recomanda precautie in cazul utilizarii concomitente de escitalopram cu medicamente cu efecte serotoninergice, cum sunt sumatriptan sau alti triptani, tramadol si triptofan. In cazuri rare, sindromul serotoninergic a fost raportat la pacientii tratati concomitent cu ISRS si medicamente serotoninergice. Aparitia acestui sindrom este indicata de o asociere de simptome cum sunt agitatie, tremor, mioclonii si hipertermie . Daca apare aceasta simptomatologie , tratamentul cu ISRS si medicamente serotoninergice trebuie intrerupt imediat si se initiaza tratament simptomatic.
Sunatoare
Utilizarea concomitenta a ISRS si a preparatelor pe baza de plante medicinale care contin sunatoare (Hypericumperforatum) poate determina o incidenta crescuta a reactiilor adverse (vezi pct. 4.5).
Simptome ale sindromului de intrerupere
Simptomele sindromului de intrerupere observate la oprirea tratamentului sunt frecvente, in special daca intreruperea tratamentului este efectuata brusc (vezi pct. 4.8). In cadrul studiilor clinice, evenimentele adverse observate la intreruperea tratamentului au fost raportate la aproximativ 25% dintre pacientii tratati cu escitalopram si la 15% din cei carora li s-a administrat placebo.
Riscul aparitiei simptomelor sindromului de intrerupere poate depinde de o serie de factori, care includ durata tratamentului, doza administrata si frecventa de reducere a dozei. Reactiile adverse raportate cel mai frecvent sunt: ameteli, tulburari senzoriale (incluzand parestezii si senzatii de soc electric), tulburari ale somnului (incluzand insomnie si vise intense), agitatie sau anxietate, greata si/sau varsaturi, tremor, confuzie, transpiratii, cefalee, diaree, palpitatii, instabilitate emotionala, iritabilitate si tulburari de vedere. In general, aceste simptome sunt de intensitate usoara pana la moderata, insa, la unii pacienti pot fi de intensitate severa. De obicei, aceste simptome apar in primele zile de la intreruperea tratamentului, dar au fost raportate si cazuri foarte rare de astfel de simptome la pacientii care au omis involuntar o doza.

In general, aceste simptome sunt autolimitante si se remit, de obicei, in decurs de 2 saptamani, desi la unii pacienti pot fi prelungite (2 – 3 luni sau mai mult). In consecinta, se recomanda ca intreruperea tratamentului cu Escitalopram Actavis sa fie efectuata treptat, de-a lungul unei perioade de cateva saptamani sau luni, in concordanta cu necesarul fiecarui pacient (vezi pct. 4.2).

Boala coronariana cardiaca
Datorita experientei clinice limitate, la pacientii cu boala coronariana cardiaca se recomanda precautie (vezi pct. 5.3).

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune Interactiuni farmacodinamice

Asocieri contraindicate IMAO neselectivi ireversibili
Au fost raportate reactii adverse grave la pacientii tratati cu ISRS in asociere cu un inhibitor neselectiv, ireversibil al monoaminooxidazei (IMAO) si la pacientii la care tratamentul cu IMAO a fost initiat la scurt timp dupa intreruperea tratamentului cu ISRS (vezi pct 4.3). In unele cazuri, pacientii au dezvoltat sindrom serotoninergic (vezi pct. 4.8).

Este contraindicata administrarea escitalopramului in asociere cu IMAO neselectivi, ireversibili. Tratamentul cu escitalopram poate fi initiat la 14 zile de la intreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibile. Anterior initierii tratamentului cu un IMAO ireversibil, neselectiv trebuie sa existe un interval liber de cel putin 7 zile, de la intreruperea tratamentului cu escitalopram.
Inhibitor selectiv, reversibil al MAO -A (moclobemida)
Datorita riscului de aparitie a sindromului serotoninergic, asocierea escitalopram cu un inhibitor de MAO -A, cum este moclobemida, este contraindicata (vezi pct. 4.3). Daca o astfel de asociere se dovedeste a fi necesara, tratamentul trebuie initiat cu doza minima recomandata si se va institui monitorizarea clinica.
Inhibitor neselectiv, reversibil al MAO -A (linezolid )
Antibioticul linezolid este un inhibitor reversibil neselectiv al MAO si nu trebuie administrat pacientilor tratati cu escitalopram. Daca asocierea se dovedeste a fi necesara, acesta trebuie administrat la dozele minime recomandate sub supraveghere medicala stricta (vezi pct. 4.3).
Inhibitor selectiv, ireversibil de MAO -B (selegilina)
Asocierea cu selegilina (inhibitor ireversibil al MAO -B) necesita precautie, datorita riscului de aparitie a sindromului serotoninergic. Selegilina, la doze de pana la 10 mg pe zi, a fost administrata concomitent in conditii de siguranta cu citalopram racemic.

Asocieri care necesita precautie la utilizare
Medicamente serotoninergice
Administrarea concomitenta cu medicamente serotoninergice (de exemplu: tramadol, sumatriptan si alti triptani) poate determina sindrom serotoninergic.
Medicamente care scad pragul convulsivant
ISRS pot scadea pragul convulsivant. Se recomanda atentie la utilizarea concomitenta cu alte medicamente care pot scadea pragul convulsivant [de exemplu antidepresive (triciclice, ISRS), neuroleptice (fenotiazine, tioxantene si butirofenone), mefloquina, bupropiona si tramadol].

Litiu, triptofan
A fost raportata potentarea efectelor litiului si triptofanului in cazul utilizarii concomitente cu ISRS, motiv pentru care adminsitrarea concomitenta cu ISRS a acestor medicamente se va face cu precautie.

Sunatoare
Utilizarea concomitenta de ISRS si preparate din plante medicinale care contin sunatoare (Hypericum perforatum) poate duce la cresterea incidentei reactiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Hemoragie
S-au raportat efecte anticoagulante modificate in catul asocierii escitalopramului cu anticoagulante orale. La pacientii tratati cu anticoagulante orale trebuie monitorizata cu atentie coagularea sanguina, la initierea sau intreruperea tratamentului cu escitalopram (vezi pct. 4.4). De asemenea, se recomanda precautie la pacientii care utilizeaza concomitent medicamente care influenteaza functia plachetara, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS ), acidul acetilsalicilic, dipiridamolul, ticlopidina si alte medicamente (de exemplu, antipsihotice atipice, fenotiazine , antidepresive triciclice) care pot creste riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Alcool etilic
Nu este de asteptat nicio interactiune farmacodinamica sau farmacocinetica intre escitalopram si alcoolul etilic. Totusi, similar celorlalte medicamente cu efecte psihotrope, asocierea cu alcoolul etilic nu este recomandabila.

Interactiuni farmacocinetice

Influenta altor medicamente asupra farmacocineticii escitalopramului

Metabolizarea escitalopramului este mediata, in principal, de CYP2C19. CYP3A4 si CYP2D6 pot contribui, de asemenea, intr-o mai mica masura la metabolizare. Metabolizarea metabolitului principal S-DCT (escitalopram dimetilat) pare a fi partial catalizata de CYP2D6.

Administrarea concomitenta de escitalopram si omeprazol 30 mg o data pe zi (inhibitor CYP2C19) a dus la o crestere moderata (cu aproximativ 50%) a concentratiei plasmatice de escitalopram.

Administrarea concomitenta de escitalopram si cimetidina 400 mg de doua ori pe zi (inhibitor enzimatic general cu potenta moderata) a dus la o crestere moderata (cu aproximativ 70%) a concentratiei plasmatice de escitalopram

Ca urmare, se recomanda precautie la administrarea concomitenta cu inhibitori ai CYP2C19 (de exemplu: omeprazol , esomeprazol, fluvoxamina, lansoprazol, ticlopidina) sau cimetidina. Pe baza monitorizarii reactiilor adverse aparute in timpul tratamentului concomitent, poate fi necesara o reducere a dozelor de escitalopram.

Efectele escitalopramului asupra farmacocineticii altor medicamente

Escitalopramul este un inhibitor al enzimei CYP2D6. Se recomanda precautie la administrarea concomitenta a escitalopramului cu medicamente metabolizate predominant prin intermediul acestei enzime si care au indice terapeutic ingust (cum sunt flecainida, propafenona si metoprolol (utilizat in insuficienta cardiaca) sau unele medicamente care actioneaza la nivelul SNC si care sunt metabolizate in principal prin intermediul CYP2D6, de exemplu: medicamente antidepresive cum sunt desipiramina, clomipramina si nortriptilina sau antipsihotice cum sunt risperidona, tioridazina si haloperidolul. Poate fi recomandata ajustarea dozei.
Administrarea concomitenta cu desipiramina sau metoprolol a determinat, in ambele cazuri, dublarea concentratiilor plasmatice ale celor doua substraturi CYP2D6.
Studiile in vitro au demonstrat ca escitalopramul poate determina, de asemenea, inhibarea usoara a CYP2C19. Se recomanda precautie la administrarea concomitenta cu medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C19.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina
Pentru escitalopram sunt disponibile date clinice limitate privind expunerea in timpul sarcinii. In studii privind toxicitatea asupra functiei de reproducere in cadrul carora s-a administrat escitalopram la sobolan, s-au observat efecte embrio-fetotoxice, dar fara cresterea incidentei malformatiilor congenitale (vezi pct.5.3.). Riscul potential la om nu este cunoscut. Escitalopram Actavis nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar si numai dupa evaluarea atenta a raportului risc/beneficiu terapeutic.

Utilizarea ISRS in timpul celui de al treilea trimestru de sarcina poate determina simptome ale sindromulu de intrerupere la nou-nascuti, incluzand tulburari ale comportamentului neurologic.

Nou-nascutii trebuie tinuti sub observatie daca mama a continuat sa utilizeze escitalopram in ultima perioada de sarcina. In timpul sarcinii, trebuie evitata intreruperea brusca a tratamentului.

In cazul administrarii de ISRS/INRS la gravide, in ultima perioada de sarcina, s-au raportat urmatoarele simptome la nou-nascut: detresa respiratorie, cianoza, apnee, convulsii, instabilitate a temperaturii, dificultati la hranire, varsaturi, hipoglicemie, hipertonie musculara, hipotonie musculara, accentuarea reflexelor, tremor, agitatie, iritabilitate, letargie, plans continuu, somnolenta si dificultati la adormire. Aceste simptome pot fi determinate fie de efectul serotoninergic, fie de simptomele de intrerupere a tratamentului. In majoritatea cazurilor, complicatiile survin imediat sau curand (<24 ore) dupa nastere.

Alaptarea
La om, este de asteptat ca escitalopramul sa fie excretat in lapte. In consecinta, nu se recomanda alaptarea in timpul tratamentului.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Escitalopram Actavis nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Desi nu s-a dovedit ca escitalopramul influenteaza capacitatile intelectuale sau performantele psihomotorii, orice medicament psihoactiv poate influenta capacitatea de luare a deciziilor sau indemanarile. Pacientii trebuie avertizati cu privire la riscul potential de influentare a capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

 4.8 Reactii adverse

Frecventele sunt definite astfel:
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100 si <1/10)
Mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100)
Rare (>1/10000si <1/1000)
Foarte rare (<1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Reactiile adverse sunt mai frecvente in prima sau in a doua saptamana de tratament si, de regula, scad in intensitate si frecventa pe parcursul continuarii tratamentului.

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate pentru clasa terapeutica a ISRS: neliniste psihomotorie/acatisie (vezi pct. 4.4) si anorexie.

In perioada dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT, in special la pacientii cu boli cardiace preexistente. Nu s-a stabilit relatia cauzala.

Simptome de intrerupere observate la oprirea tratamentului
De regula, oprirea tratamentului cu ISRS/INRS (in special atunci cand se efectueaza brusc) duce la aparitia simptomelor de intrerupere. Reactiile raportate cel mai frecvent sunt : ameteli, tulburari senzoriale (incluzand parestezii si senzatii de soc electric), tulburari ale somnului (incluzand insomnie si vise intense), agitatie sau anxietate, greata si/sau varsaturi, tremor, confuzie, transpiratii, cefalee, diaree, palpitatii, instabilitate emotionala, iritabilitate si tulburari de vedere. In general, aceste evenimente sunt usoare pana la moderate si sunt autolimitante, dar la unii pacienti pot fi mai severe si/sau cu durata mai lunga. Ca urmare, in cazul in care tratamentul cu escitalopram nu mai este necesar, intreruperea trebuie efectuata gradat prin reducerea treptata a dozelor (vezi pct. 4.2 si 4.4).

 4.9 Supradozaj

Toxicitate
Datele clinice privind supradozajul cu escitalopram sunt limitate si multe cazuri implica supradozaj cu alte medicamente administrate concomitent. In majoritatea cazurilor, au fost raportate simptome usoare sau chiar nu au existat simptome. Au fost rar raportate cazuri letale de supradozaj cu escitalopramului administrat in monoterapie; in majoritatea cazurilor au fost implicate supradozaje cu alte medicamente utilizate concomitent. Au fost utilizate doze de escitalopram cuprinse intre 400 si 800 mg, administrat in monoterapie, fara niciun simptom sever.
Simptome
Simptomele raportate in caz de supradozaj cu escitalopram includ simptome legate in principal de sistemul nervos central (variind de la ameteli, tremor si agitatie, la cazuri rare de sindrom serotoninergic, convulsii si coma), de tractul gastro-intestinal (greata /varsaturi), de aparatul cardiovascular (hipotensiune arteriala, tahicardie, prelungire a intervalului QT si aritmie) si la nivelul balantei hidroelectrolitice (hipokaliemie, hiponatremie).
Tratament
Nu exista antidot specific. Se recomanda asigurarea permeabilitatii cailor respiratorii, asigurarea oxigenarii adecvate si monitorizarea functiei respiratorii. Trebuie luate in considerare lavajul gastric si utilizarea de carbune activat. Lavajul gastric trebuie efectuat cat mai curand dupa ingestia orala a medicamentului. Se recomanda monitorizarea cardiaca si a semnelor vitale, impreuna cu masuri generale de tratament simptomatic si de sustinere a functiilor vitale.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antidepresive, inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei, codul ATC:
N06AB10
Mecanism de actiune
Escitalopramul este un inhibitor selectiv al recaptarii serotoninei (5-HT). Inhibarea recaptarii 5-HT este singurul mecanism probabil de actiune care explica efectele farmacologice si clinice ale escitalopramului.
Escitalopramul nu are sau are o afinitate mica pentru o serie de receptori, incluzand receptorii 5-HT1A, 5-HT2, DA D1 si D2, receptorii adrenergici a1-, a2-, P, receptorii histaminergici H1, receptorii colinergici muscarinici, receptorii benzodiazepinici si opioizi.

Eficacitate clinica
Episoade depresive majore
Escitalopramul s-a dovedit eficace in tratamentul de faza acuta al episoadelor depresive majore in trei din patru studii dublu-orb, controlate cu placebo, cu durata scurta (8 saptamani). Intr-un studiu privind profilaxia recaderilor, de lunga durata, 274 de pacienti care au raspuns pe parcursul fazei initiale de studiu deschis cu durata de 8 saptamani, la tratamentul cu escitalopram 10 sau 20 mg pe zi, repartizati randomizat in grupul pentru continuarea tratamentului cu escitalopram in aceeasi doza sau in grupul la care s-a administrat placebo, timp de pana la 36 de saptamani. In acest studiu, in timpul celor 36 de saptamani, pacientii tratati in continuare cu escitalopram au avut o perioada semnificativ mai mare pana la aparitia recidivei, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Absorbtie
Absorbtia este aproape completa si este independenta de ingestia de alimente. (Timpul mediu pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime (Tmax mediu ) este de 4 ore dupa administrarea de doze
repetate). Similar citalopramului racemic, biodisponibilitatea absoluta a escitalopramului este de asteptat sa fie de aproximativ 80%.

Distributie
Volumul aparent de distributie (Vdp/F) dupa administrare orala este de aproximativ 12 pana la 26 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice este sub 80% atat pentru escitalopram, cat si pentru principalii sai metaboliti.

Metabolizare
Escitalopramul este metabolizat la nivel hepatic in metabolitii escitalopram dimetilat si escitalopram di-dimetilat. Ambii metaboliti sunt activi din punct de vedere farmacologic. Alternativ, azotul poate fi oxidat, formand metabolitul N-oxid. Atat substanta nemodificata cat si metabolitii se excreta partial sub forma de glucuronoconjugati. Dupa administrarea de doze repetate, concentratiile plasmatice medii ale metabolitilor dimetil si di-dimetil reprezinta, de regula, 28-31% respectiv <5% din concentratia plasmatica a escitalopramului.
Biotransformarea escitalopramului la metabolitul escitalopram dimetil este mediata in principal prin intermediul CYP2C19. Este posibila si o oarecare contribute a enzimelor CYP3A4 si CYP2D6.

Eliminare
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t1/2p) dupa administrarea de doze repetate este de aproximativ 30 de ore, iar clearance -ul plasmatic dupa administrare orala (Cloral) este de aproximativ 0,6 l/min. Metabolitii principali au un timp de injumatatire plasmatica semnificativ mai mare. Se considera ca escitalopramul si metabolitii principali se elimina atat pe cale hepatica (prin metabolizare), cat si pe cale renala, astfel ca cea mare parte din doza se excreta sub forma de metaboliti in urina.

Farmacocinetica este liniara. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse dupa aproximativ 1 saptamana. Concentratiile plasmatice medii la starea de echilibru sunt de aproximativ 50 nmol/l (variaza intre 20 si 125 nmol/l) si sunt atinse dupa administrarea unei doze zilnice de 10 mg.

Pacienti varstnici (>65 ani)
Se presupune ca escitalopramul este eliminat mai lent la pacientii varstnici, comparativ cu pacientii mai tineri. La varstnici expunerea sistemica (ASC) este cu aproximativ 50% mai mare, comparativ cu voluntarii tineri sanatosi (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata (clasele A si B Child-Pough), timpul de injumatatire plasmatica al escitalopramului a fost de aproximativ doua ori mai mare si expunerea a fost cu aproximativ 60% mai mare, comparativ cu subiectii cu functie hepatica normala (vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala
La pacientii cu functie renala redusa (Clcr 10-53 ml /min), pentru citalopramul racemic s-au observat valori mai mari ale timpului de injumatatire plasmatica si o crestere usoara a expunerii. Nu au fost studiate concentratiile plasmatice ale metabolitilor, dar acestea pot fi crescute (vezi pct. 4.2).

Polimorfism
S-a observat faptul ca la metabolizatorii lenti prin intermediul CYP2C19, concentratiile plasmatice ale escitalopramului au fost de doua ori mai mari decat cele obtinute la metabolizatorii rapizi. Nu au fost observate modificari semnificative ale expunerii in cazul metabolizatorilor lenti prin intermediul CYP2D6 (vezi pct. 4.2).

 5.3 Date preclinice de siguranta

Pentru escitalopram nu s-a efectuat o baterie conventionala completa de studii preclinice, deoarece studiile toxicocinetice si toxicologice cu escitalopram si citalopram la sobolan au indicat profile similare.
In studiile toxicologice comparative efectuate la sobolani, escitalopramul si citalopramul au determinat toxicitate cardiaca, incluzand insuficienta cardiaca congestiva, dupa cateva saptamani de tratament, atunci cand sau utilizat doze care au dus la toxicitate generala. Cardiotoxicitatea pare sa se coreleze mai degraba cu concentratiile plasmatice maxime decat cu expunerea sistemica (ASC). Concentratiile plasmatice maxime la o valoare fara reactii adverse au fost mai mari (de 8 ori) comparativ cu cele atinse in practica clinica, in timp ce valorile ASC pentru escitalopram a fost numai de 3-4 ori mai mari decat valorile obtinute in practica clinica. Valorile ASC pentru enantiomerul S al citalopramului au fost de 6-7 ori mai mari decat cele atinse in cazul practicii clinice.
Aceste rezultate sunt probabil datorate influentei exagerate asupra aminelor biogene, adica sunt secundare efectelor farmacologice principale, rezultand efecte hemodinamice (reducerea fluxului coronarian) si ischemie . Totusi, mecanismul exact al cardiotoxicitatii la sobolan nu este clar. Experienta clinica cu citalopram si cea din studiile clinice cu escitalopram nu evidentiaza ca aceste rezultate au corelare clinica.

La sobolan, dupa tratamentul de lunga durata cu escitalopram si citalopram, s-a observat o crestere a continutului de fosfolipide in unele tesuturi, de exemplu la nivelul plamanului, epididimului si ficatului. Modificarile observate in epididim si ficat au fost observate la expuneri similare cu cele atinse la om. Efectul este reversibil dupa intreruperea tratamentului. Acumularea de fosfolipide (fosfolipidoza) a fost observata la animale in cazul utilizarii mai multor medicamente amfifile cationice. Nu se stie daca acest fenomen are relevanta semnificativa la om.

Nu s-au efectuat studii de genotoxicitate sau carcinogenitate cu escitalopram. Citalopramul (racematul) a demonstrat rezultate pozitive intr-un numar de investigatii cu privire la genotoxicitate efectuate in vitro, dar la testele efectuate in vivo, rezultatele au fost negative. Studiile de carcinogenitate in cadrul carora s-a administrat oral citalopram la soareci si sobolani au evidentiat carcinoame intestinale mici, considerate a fi posibil relationate cu utilizarea acestuia. Nu este clar daca aceste descoperiri pot fi extrapolate la escitalopram. Totusi, pana in prezent, nu exista dovezi de actiune carcinogena a citalopramului la om.

La sobolan, au fost efectuate studii de troxicitate asupra dezvoltarii embriofetale, pre-si post-natale cu escitalopram. In studiile de toxicitate cu privire la dezvoltare efectuate la sobolan, au fost observate efecte embriotoxice (reducerea greutatii fetusilor si intarzierea reversibila a osificarii) la expuneri (ASC) care depasesc expunerile atinse in timpul utilizarii clinice. Nu s-a observat o crestere a frecventei malformatiilor congenital, in contrast cu efectele teratogene ale citalopramului. Un studiu pre- si post-natal a indicat o supravietuire redusa in cursul perioadei de alaptare pentru expuneri (ASC) care depasesc expunerile atinse in cursul utilizarii clinice. Riscul potential la om nu este cunoscut.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Nucleu
Celuloza microcristalina Dioxid de siliciu coloidal anhidru Croscarmeloza sodica
Talc
Stearat de magneziu

Film
Hipromeloza 6cP Dioxid de titan Macrogol 6000

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

Blistere din PVC-PVDC/Al: 2 ani
Flacoane din polietilena prevazute cu capac din polietilena: 30 luni

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

Blistere din PVC-PVDC/Al: a nu se pastra la temperaturi peste 25° C.
Flacoane din polietilena prevazute cu capac din polietilena: a nu se pastra la temperaturi peste 30°C.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Cutii cu blistere din PVC-PVDC/Al care contin 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 sau 200 comprimate filmate
Cutii cu flacoane din polietilena prevazute cu capac din polietilena care contin 100 comprimate (10 mg si 20 mg) si 200 comprimate (10 mg).
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fara cerinte speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur Islanda