Indicatii: Chimioterapie – Ethyol este indicat pentru protectia impotriva toxicitatii hematologice induse de agentii chimioterapeutici care actioneaza prin legare de ADN (agentii alchilanti clasici, cum ar fi ciclofosfamida, precum si alti agenti alchilanti, ca mitomicina-C si analogii de platina); pentru protectia contra toxicitatii nehematologice acute si cumulative (nefrotoxicitate, neurotoxicitate si ototoxicitate), asociate terapiei pe baza de platina; si pentru a asigura o mai buna complianta la aceste tipuri de regimuri chimioterapeutice.
Radioterapie – Ethyol este indicat, in asociere cu terapia iradianta fractionala standard, pentru protectia impotriva xerostomiei acute sau tardive, in cancerele de cap si gat.
Contraindicatii:
Sensibilitate cunoscuta la compusii aminotiolici. Nu se va administra Ethyol pacientilor hipotensivi sau in stare de deshidratare. Intrucat Ethyol se administreaza in combinatie cu medicamente cunoscute ca fiind teratogene si mutagene, tratamentul nu se va administra femeilor gravide sau in perioada de lactatie. Din cauza lipsei de experienta la pacienti cu afectiuni renale sau hepatice, la copii sau la batrani in varsta de peste 70 ani, Ethyol este contraindicat la aceste grupe de pacienti.
Precautii:
Interactiuni medicamentoase. Sunt disponibile putine date privind interactiunea cu alte substante. Eliminarea rapida a amifostinei din plasma micsoreaza riscul interactiunilor dintre amifostina si alte medicamente. Se va acorda o atentie deosebita administrarii Ethyol concomitent cu medicatia antihipertensiva sau cu alte medicamente ce pot accentua hipotensiunea.
Pacientii trebuie hidratati corespunzator inaintea administrarii Ethyol in perfuzie si trebuie mentinuti in pozitie culcat pe spate in timpul perfuzarii cu solutia reconstituita de Ethyol, iar tensiunea arteriala trebuie monitorizata pe parcursul perfuzarii. Indicatiile privind intreruperea si reinceperea administrarii perfuziei cu amifostina in cazul scaderii tensiunii arteriale sistolice sunt prezentate la punctul Dozare si mod de administrare. In cazul aparitiei hipotensiunii, pacientii trebuie asezati in pozitia Trendelenburg si perfuzati cu ser fiziologic. Este important ca administrarea in perfuzie a dozei recomandate (740 – 910 mg/m2) sa se faca in timp de 15 min. Administrarea amifostinei sub forma unei perfuzii mai lungi se asociaza cu o incidenta crescuta a efectelor adverse. Hipotensiunea poate apare in timpul sau imediat dupa perfuzia de Ethyol, in ciuda unei hidratari corespunzatoare si a pozitiei corecte a pacientului. Datele privind utilizarea ulterioara a Ethyol in regimuri ce includ chimioterapie cu cisplatin sau agenti alchilanti (doza de Ethyol 200 mg/m2) si radioterapie (doza de Ethyol 200 mg/m2) sunt limitate. Inaintea radioterapiei Ethyol trebuie administrat in doza recomandata (200 mg/m2 per fractie de 2 Gy) pe o durata de 3 minute. Ethyol nu este indicat cand glandele parotide nu sunt in campul de iradiere . Se recomanda administrarea unei medicatii antiemetice, incluzand 20 mg dexametazona i.v. si un antagonist de 5-HT3, inainte si in timpul perfuziei cu amifostina, in special atunci cand se utilizeaza in asociatie cu substante chimioterapeutice puternic emetogene, cum ar fi cisplatina si la dozele din radioterapie (200 mg/m2 per fractie de 2 Gy) se recomanda administrarea profilactica de antiemetice. Atunci cand se administreaza Ethyol in asociatie cu substante chimioterapeutice puternic emetogene, trebuie monitorizat cu atentie echilibrul hidric al pacientilor. Inaintea chimioterapiei, terapia antihipertensiva trebuie intrerupta cu 24 ore inaintea administrarii Ethyol, iar pacientii vor fi monitorizati cu atentie pe parcursul tratamentului. Pacientii care primesc tratament cu Ethyol si radioterapie si care folosesc medicatie antihipertensiva trebuie monitorizati cu atentie in timpul tratamentului. Desi hipocalcemia semnificativa din punct de vedere clinic apare foarte rar, nivelele calciului seric trebuie monitorizate la pacientii cu risc de hipocalcemie , cum ar fi cei cu sindrom nefrotic. Daca este necesar, se pot administra doze suplimentare de calciu. In timpul tratamentului, se va acorda atentie pacientilor carora li se administreaza substante hipocalcemiante. La administrarea de Ethyol au fost rar semnalate convulsii. Pacientii care in timpul tratamentului primesc alte medicamente potential cauzatoare de convulsii, necesita precautii. Nu s-au efectuat studii de interactiuni medicamentoase specifice la pacientii la care se administreaza Ethyol cu radioterapie. Nu exista date in ceea ce priveste utilizarea Ethyol la copii si la pacienti in varsta de peste 70 ani si nici la pacienti cu afectiuni hepatice sau renale grave. De aceea, Ethyol nu se va administra la copii, la persoane in varsta (peste 70 ani) sau la pacienti cu afectiuni renale sau hepatice (vezi Contraindicatii). Nu exista date disponibile care sa sustina efecte benefice pe termen lung ale amifostinei in ceea ce priveste cancerul secundar, fibroza tardiva sau toxicitatea tardiva a pielii. Potentialul mutagen si carcinogen: Avand in vedere intentia de asociere a Ethyol cu agenti care au un potential carcinogenetic propriu, nu au fost efectuate studii carcinogenetice speciale. Testul Ames la Salmonella typhimurium nu a evidentiat nici o activitate mutagena.
Sarcina si alaptare. Nu se cunoaste daca amifostina sau metabolitii acesteia sunt excretati in laptele uman. De aceea, se recomanda intreruperea hranirii la san inaintea inceperii tratamentului cu Ethyol. Desi s-a demonstrat ca, in doze mai mari de 200 mg/kg, Ethyol poseda o embriotoxicitate dependenta de doza la sobolani, acesta nu este teratogen. Nu s-au efectuat studii asupra femeilor gravide. Deoarece acest medicament se administreaza in combinatie cu agenti teratogeni cunoscuti, tratamentul nu trebuie administrat femeilor gravide. Daca pacienta devine gravida in timpul administrarii tratamentului, trebuie avertizata despre pericolul potential asupra fatului.
Supradozare. In studiile clinice de faza I a fost administrata o doza unica maxima de Ethyol de 1300 mg/m2. Nu exista informatii privind doze unice mai mari decat aceasta la adulti. In cadrul unui studiu clinic, copiilor li s-au administrat doze unice de Ethyol, de pana la 2,7 g/m2, fara efecte adverse. Doze multiple (de pana la de trei ori doza unica recomandata de 740 – 910 mg/m2) au fost administrate in siguranta intr-un interval de 24 ore, in conditii de studiu. Dupa administrarea repetata de Ethyol la 2 si la 4 ore de la doza initiala, nu s-au inregistrat cresterea sau cumularea efectelor secundare, indeosebi a greturilor si a varsaturilor, sau a hipotensiunii. Simptomul cel mai probabil de supradozare este hipotensiunea, care trebuie combatuta prin administrarea de ser fiziologic in perfuzie sau a oricarui alt tratament simptomatic. DL50 la soareci variaza intre 554 mg/kg si 1140 mg/kg.
Reactii adverse:
S-a semnalat hipotensiune, manifestata printr-o scadere tranzitorie a tensiunii arteriale sistolice si, mai rar, a celei diastolice. In studiile clinice randomizate, la paciente cu cancer ovarian, cand Ethyol a fost administrat in doza de 910 mg/m2 inaintea chimioterapiei, timpul mediu de aparitie a hipotensiunii a fost de 13 min din intervalul de 15 min de administrare in perfuzie a amifostinei, si a durat in medie 5 min. In unele cazuri, perfuzia a trebuit sa fie intrerupta prematur din cauza unei scaderi mai pronuntate a tensiunii arteriale sistolice. In aceste cazuri, tensiunea arteriala a revenit la valori normale intr-un interval de 5-15 min. S-au inregistrat foarte rar cazuri de pierdere a cunostintei de scurta durata si rapid reversibile. Simptomele clinice de hipotensiune sunt de obicei rapid reversibile prin perfuzare lichida si tratament postural al pacientului. S-au inregistrat cazuri rare in care hipotensiunea a fost asociata cu dispnee, apnee, hipoxie, convulsii, pierderea constientei si stop respirator. Hipotensiunea importanta clinic poate fi asociata cu insuficienta renala. Daca tensiunea arteriala revine la normal in 5 minute si pacientul este asimptomatic, se poate relua perfuzia astfel incat sa se administreze intreaga cantitate de Ethyol. In studiile randomizate la pacientii cu cancer de cap si gat, cand Ethyol a fost administrat in doza de 200 mg/m2, dupa hidratare si inaintea radioterapiei, s-a inregistrat hipotensiune (de toate gradele) la 15% din pacienti. La 3% din pacienti s-a observat hipotensiune de grad 3. La administrarea de Ethyol inaintea radioterapiei, trebuie masurata tensiunea arteriala inainte si dupa perfuzia cu Ethyol. Se inregistreaza frecvent greturi si/sau varsaturi. Amifostina a sporit incidenta greturilor/varsaturilor usoare si moderate in prima zi a instituirii chimioterapiei. Totusi, amifostina nu sporeste incidenta greturilor si varsaturilor tardive induse de chimioterapia pe baza de cisplatina. Se recomanda ca inainte sau in timpul perfuziei cu Ethyol sa se administreze un regim antiemetic incluzand 20 mg dexametazona i.v. si un antagonist al receptorilor 5-HT3. Alte efecte adverse semnalate in timpul sau dupa administrarea de Ethyol: eritem/senzatie de caldura, frisoane/senzatie de frig, ameteala, somnolenta, sughit si stranut. Au fost de asemenea raportate foarte rar convulsii. Un efect farmacologic cunoscut al Ethyol este scaderea concentratiilor serice de calciu. Mecanismul hipocalcemiei poate fi datorat inducerii hipoparatiroidismului. Utilizand dozele recomandate, nu s-a semnalat nici o manifestare clinica relevanta de hipocalcemie. Totusi, semne clinice de hipocalcemie s-au semnalat rar, in decurs de 24 ore, la pacientii carora li s-au administrat doze multiple de Ethyol (vezi Precautii). La unii pacienti au aparut reactii alergice, variind de la eruptii ale pielii pana la rigiditate. Au fost semnalate reactii acute de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie. Au fost descrise si alte eruptii ale pielii incluzand eritem multiform precum si in cazuri rare sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermala toxica. Cazuri rare de febra au fost raportate in timpul perfuziei cu Ethyol sau in decursul a catorva ore dupa perfuzare.
Compozitie:
Fiecare flacon contine 500 mg amifostina anhidra. Ethyol (amifostina), pulbere liofilizata pentru injectie, este o pulbere sterila liofilizata. Pentru administrare intravenoasa, se reconstituie cu 9,7 ml solutie sterila de clorura de sodiu 0,9% (volum final reconstituit 10 ml ). Ethyol nu contine nici un fel de conservanti.
Actiune:
Ethyol (amifostina; etanetiol, 2-[(3-amino propil) amino]-dihidrogen fosfat [ester]) este un tiofosfat organic care, pe modele animale, protejeaza selectiv tesuturile normale, dar nu si tumorile, impotriva citotoxicitatii radiatiilor ionizante, a agentilor chimioterapeutici care actioneaza prin legare de ADN (agentii alchilanti clasici, cum ar fi ciclofosfamida, precum si alti agenti alchilanti, ca mitomicina-C si analogii de platina). Ethyol este un precursor care, prin defosforilare sub actiunea fosfatazei alcaline, devine metabolit activ, WR-1065 (tiol liber), fiind rapid eliminat din circuitul sanguin. Studiile clinice farmacocinetice au aratat ca amifostina este eliminata rapid din plasma, < 10% ramanand in plasma dupa 6 minute de la administrarea medicamentului. Amifostina este metabolizata rapid in metabolitul activ WR-1065 (tiol liber). WR-33278 (disulfit) este metabolitul inactiv urmator. Nu se cunoaste daca amifostina traverseaza bariera fetoplacentara. Dupa injectarea in interval de 15 min a unei doze de 910 mg/m2, timpul de injumatatire alfa este < 1 min, iar timpul de injumatatire pentru eliminarea amifostinei este < 10 min. Pe parcursul injectarii timp de 15 min a cantitatii de 910 mg/m2, concentratia plasmatica maxima a amifostinei este de aprox. 200 mol/l, Vdss este de 7l, iar clearance -ul este de 2 l/min. Concentratia plasmatica maxima a metabolitului activ, WR-1065, pe parcursul injectarii timp de 15 min, este de aprox mol/l. Masurarea WR-1065 din celulele maduvei osoase la 3 pacienti, dupa 5-8 min de la injectare, a indicat valori de 82,121 si 227 mol/kg. In urina se elimina mai putin de 4% din amifostina si metabolitii acesteia.
Mod de administrare:
Inaintea administrarii intravenoase, Ethyol se reconstituie cu 9,7 ml solutie sterila de clorura de sodiu 0,9%. Solutia reconstituita (500 mg amifostina/10 ml ) poate fi pastrata timp de 6 ore la temperatura camerei (15 -25C) sau 24 de ore la frigider (2 – 8C). Produsele parenterale trebuie inspectate vizual, inainte de administrare, pentru depistarea eventualelor materii particulate sau a decolorarii, cand solutia sau recipientul permit acest lucru. Nu utilizati produsele daca observati ca sunt tulburi sau contin precipitat. Chimioterapie: Dupa reconstituirea initiala, Ethyol solutie poate fi diluat in continuare pentru a atinge concentratii de amifostina cuprinse intre 5 mg/ml pana la 40 mg/ml , si este chimic stabila pana la 6 ore cand este pastrata la temperatura camerei (aproximativ 25C) sau pana la 24 de ore cand este pastrata la frigider (2- 8C). Nu a fost examinata compatibilitatea Ethyol cu alte solutii decat solutia salina de clorura de sodiu 0,9% sau solutiile de clorura de sodiu cu alte aditive. Utilizarea altor solutii nu este recomandata. La adulti, se recomanda initierea tratamentului cu o doza de 740 – 910 mg/m2 de Ethyol, administrata zilnic intr-o perfuzie intravenoasa de 15 min, cu 30 de min inaintea chimioterapiei cu substante administrate printr-o perfuzie de scurta durata. S-a observat ca administrarea intr-o perfuzie de 15 min a dozei de 740 – 910 mg/m2 este mai bine tolerata decat administrarea in perfuzii mai indelungate. Administrarea in perfuzii mai scurte de 15 min nu a fost investigata sistematic. Administrarea produsului trebuie intrerupta in cazul in care tensiunea arteriala sistolica scade semnificativ sub valoarea initiala, dupa cum se poate vedea in tabelul de mai jos:
Ghid pentru intreruperea administrarii amifostinei din cauza scaderii tensiunii arteriale sistolice
Valorile de baza ale tensiunii arteriale sistolice (mm Hg) <100 100-119 120-139 140-179 >180
Scaderea tensiunii arteriale sistolice in timpul administrarii amifostinei (mm Hg) 20 25 30 40 50
Daca tensiunea arteriala revine la normal in interval de 5 min, iar pacientul este asimptomatic, administrarea poate fi reinceputa, astfel incat sa se administreze intreaga doza de Ethyol. In cazul in care nu se poate administra intreaga doza de Ethyol, doza se va reduce cu 20% in urmatoarele cicluri. De exemplu, doza de 910 mg/m2 se va reduce la 740 mg/m2. Radioterapie : Se reconstituie ca si mai sus cu 9,7 ml de solutie de clorura de sodiu 0,9%. Pentru protectia impotriva toxicitatii asociata radioterapiei, doza recomandata de Ethyol este de 200 mg/m2 administrat zilnic in perfuzie intravenoasa pe o durata de 3 minute, cu 15-30 de minute inaintea efectuarii terapiei de iradiere fractionata standard. Tensiunea arteriala trebuie masurata inainte si dupa perfuzie (a se vedea capitolul Chimioterapie, Ghidul pentru intreruperea administrarii amifostinei din cauza scaderii tensiunii arteriale sistolice si Precautii). Ethyol se va utiliza numai sub supravegherea medicilor cu experienta in chimioterapia si radioterapia cancerului.
