Indicatii: Tratamentul adjuvant al cancerului mamar cu receptori hormonali prezenti, in stadiu incipient, la femei in postmenopauza.

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Fiecare comprimat filmat contine letrozol 2,5 mg. Excipienti:
Fiecare comprimat filmat contine lactoza monohidrat 64 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare ocru, marcate cu ,,LT” pe o fata si cu ,,2″ pe cealalta fata.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

• Tratamentul adjuvant al cancerului mamar cu receptori hormonali prezenti, in stadiu incipient, la femei in postmenopauza.
• Tratamentul adjuvant extins al cancerului mamar hormono-dependent in stadiu incipient la femeile in postmenopauza la care s-a administrat anterior terapie adjuvanta standard cu tamoxifen timp de 5 ani.
• Tratamentul de prima intentie al cancerului mamar hormono-dependent in stadiu avansat la femei in postmenopauza.
• Tratamentul cancerului mamar in stadiu avansat la femeile aflate in postmenopauza naturala sau indusa artificial, dupa recadere sau progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.

Nu s-a demonstrat eficacitatea administrarii medicamentului la paciente cu cancer mamar fara receptori hormonali.

 4.2 Doze si mod de administrare

Paciente adulte si varstnice:
Doza recomandata de Falvax este de 2,5 mg o data pe zi. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele varstnice.
In schema de tratament adjuvant, se recomanda ca tratamentul sa fie continuat timp de 5 ani sau pana la aparitia recaderii. In schema de tratament adjuvant, experienta clinica este disponibila pentru o durata a tratamentului de 2 ani (mediana duratei de tratament este de 25 luni).
In schema de tratament adjuvant extins, experienta clinica este disponibila pentru o durata a tratamentului de 4 ani (mediana duratei de tratament ).

La pacientele cu boala in stadiu avansat sau metastazata, tratamentul cu Falvax trebuie continuat pana la aparitia dovezilor de progresie a bolii.

Copii si adolescenti: Nu este cazul.

Paciente cu insuficienta hepatica si/sau renala:
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele cu insuficienta renala si clearance al creatininei peste 30 ml /min.

Datele referitoare la cazurile de administrare a medicamentului la pacientele cu insuficienta renala si clearance al creatininei sub 30 ml /min sau la pacientele cu insuficienta hepatica severa sunt insuficiente (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2 ).

 4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.
Status endocrin de premenopauza, sarcina si alaptarea (vezi pct. 4.6 Sarcina si alaptarea si pct. 5.3 ,,Date preclinice de siguranta”).

 4.4 Atentionari speciale si precautii speciale pentru utilizare

La pacientele la care statusul de post menopauza nu este clar, este necesara dozarea LH, FSH si/sau estradiol inainte de instituirea tratamentului in vederea stabilirii clare a statusul de post menopauza. Insuficienta renala

Nu s-a studiat administrarea letrozolului la un numar suficient de paciente cu un clearance al creatininei sub 10 ml /min. Raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu atentie inainte de inceperea tratamentului.

Insuficienta hepatica
S-a studiat administrarea letrozolului doar la un numar limitat de paciente cu boala nemetastazica cu diferite grade de afectare a functiei hepatice: insuficienta usoara pana la moderata si severa. La voluntari de sex masculin cu insuficienta hepatica severa (ciroza hepatica si clasa C Child-Pugh) dar care nu aveau cancer valorile expunerii sistemice si ale timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare au fost de 2-3 ori mai mari comparativ cu cele obtinute la voluntarii sanatosi. De aceea, Falvax trebuie administrat cu precautie si dupa evaluarea atenta a raportului risc potential/beneficiu terapeutic la astfel de paciente (vezi pct. 5.2).
Efecte la nivel osos
Letrozolul este un medicament potent in ceea ce priveste efectul de scadere a concentratiei plasmatice de estrogeni. In schemele de tratament adjuvant si adjuvant extins, mediana duratei de urmarire de 30 luni si, respectiv, de 49 luni nu este suficienta pentru a se evalua complet riscul de aparitie a fracturilor asociat utilizarii pe termen lung a letrozolului. Densitatea minerala osoasa la femeile cu antecedente de osteoporoza si/sau fracturi sau care prezinta risc crescut de aparitie a osteoporozei trebuie evaluata prin osteodensitometrie inainte de inceperea tratamentului adjuvant si adjuvant extins si trebuie efectuata monitorizarea acestora pentru diagnosticarea precoce a osteoporozei in timpul si dupa tratamentul cu letrozol. Trebuie inceput tratamentul sau profilaxia osteoporozei dupa cum este cazul precum si monitorizarea atenta (vezi pct. 4.8).

Atentionari datorate excipientilor
Acest medicament contine lactoza, de aceea, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Studiile clinice referitoare la interactiunea cu cimetidina si warfarina au indicat ca administrarea concomitenta a acestora cu letrozolul nu a determinat nici o interactiune medicamentoasa semnificativa clinic.

In plus, o analiza a bazei de date obtinute din studiile clinice nu a indicat nici o interactiune semnificativa clinic cu alte medicamente prescrise in mod curent.

Pana in prezent, nu exista experienta clinica referitoare la utilizarea letrozolului in asociere cu alte chimioterapice anticanceroase.

Letrozolul inhiba in vitro izoenzimele 2A6 si, moderat, 2C19 ale citocromului P450. De aceea, administrarea concomitenta a medicamentelor a caror eliminare este dependenta in principal de aceste izoenzime si care au un indice terapeutic mic trebuie facuta cu precautie.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Femei in perioada de perimenopauza sau cu potential fertil

La femeile cu potential fertil (adica femei in perioada de perimenopauza sau intrate recent inpostmenopauza), medicul trebuie sa discute despre necesitatea unui test de sarcina inainte de initierea tratamentului cu letrozol si a metodelor adecvate de contraceptie pana cand statusul de post menopauza este stabilizat (vezi pct.4.4 si 5.3).
Sarcina
Este contraindicata administrarea letrozolului la femei in timpul sarcinii (vezi pct.4.3 si 5.3).

Alaptarea
Este contraindicata administrarea letrozolului la femei in perioada de alaptare (vezi pct.4.3).

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Deoarece s-a observat aparitia oboselii si ametelilor in cazul utilizarii letrozolului, iar somnolenta a fost raportata mai putin frecvent, se recomanda precautie in cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.

 4.8 Reactii adverse

Letrozolul a fost in general bine tolerat pe parcursul tuturor studiilor, ca tratament de prima si de a doua intentie al cancerului mamar in stadiu avansat si ca tratament adjuvant al cancerului mamar in stadiu incipient. Aproximativ o treime dintre pacientele tratate cu letrozol in cadrul schemelor de tratament pentru cancer metastatic, aproximativ 70-75% dintre pacientele tratate in cadrul schemei de tratament adjuvant (atat cele din cadrul bratului de tratament cu letrozol cat si cele din cadrul bratului de tratament cu tamoxifen) si aproximativ 40% dintre pacientele tratate in cadrul schemei de tratament adjuvant extins (atat cele din cadrul bratului de tratament cu letrozol cat si cele din cadrul bratului de tratament cu tamoxifen) au prezentat reactii adverse. In general, reactiile adverse observate sunt, in principal, de intensitate usoara sau moderata. Majoritatea reactiilor adverse pot fi atribuite consecintelor farmacologice normale ale deficitului estrogenic (de exemplu bufeurile).

In studiile clinice, reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost bufeurile, artralgia, greata si oboseala. Multe reactii adverse pot fi atribuite consecintelor farmacologice normale ale deficitului estrogenic (de exemplu bufeurile, alopecia si sangerarea vaginala).

In cazul utilizarii schemei standard de tratament adjuvant cu tamoxifen, dupa o urmarire mediana de 28 de luni s-au raportat urmatoarele evenimente adverse, indiferent de relatia de cauzalitate a acestora, semnificativ mai frecvent in cazul administrarii letrozolului decat in cazul administrarii placebo – bufeuri (50,7% fata de 44,3%), artralgii/artrita (28,5 % fata de 23,2%) si mialgii (10,2% fata de 7%). Majoritatea acestor evenimente adverse s-a observat in timpul primului an de tratament. A existat o incidenta mai mare dar nesemnficativa a osteoporozei si a fracturilor osoase la pacientele tratate cu letrozol decat la pacientele la care s-a administrat placebo (7,5% fata de 6,3% si, respectiv,
6,7% fata de 5,9%).

Intr-o analiza actualizata a schemei de tratament adjuvant extins cu o durata mediana de 47 de luni pentru letrozol si 28 de luni pentru placebo, urmatoarele evenimente adverse, indiferent de relatia de cauzalitate a acestora, au fost raportate mai des la letrozol decat la placebo: bufeuri (60,3% fata de 52,6 %), artralgii/artrita (37,9 % fata de 26,8%) si mialgii (15,8% fata de 8,9%). Majoritatea acestor evenimente adverse a fost observata in primul an de tratament . La pacientii din grupul cu placebo, care au fost trecuti la tratamentul cu letrozol, s-a observat acelasi tipar al evenimentelor adverse. S-a observat o incidenta mai mare a osteoporozei si fracturilor osoase la pacientii tratati cu letrozol decat la cei la care s-a administrat placebo (12,3% fata de 7,4 % respectiv 10,9% fata de 7,2%) la orice moment dupa randomizare. La pacientii trecuti la tratamentul cu letrozol, osteoporoza nou diagnosticata a fost raportata la 3,6 % dintre pacienti in timp ce fracturi au fost raportate la 5,1 % dintre pacienti.

In cazul utilizarii schemei de tratament adjuvant, s-au raportat urmatoarele evenimente adverse, indiferent de cauza acestora, in orice moment dupa randomizare in cadrul grupului de tratament cu letrozol si, respectiv, in cadrul grupului de tratament cu tamoxifen: evenimente trombo-embolice (1,5% fata de 3,2%, P<0,001), angina pectorala (0,8% fata de 0,8%), infarct miocardic (0,7% fata de 0,4%) si insuficienta cardiaca (0,9% fata de 0,4%, P=0,006)

 4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.

Nu se cunoaste un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere a functiilor vitale.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antagonisti hormonali si substante inrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG04

Efecte farmacodinamice

Inlaturarea efectelor stimularii cresterii tumorale mediate de estrogeni este o conditie necesara pentru obtinerea raspunsului terapeutic tumoral in cazurile in care cresterea tesutului tumoral depinde de prezenta estrogenilor si este utilizata terapie endocrina. La femeile in postmenopauza, estrogenii sunt sintetizati, in principal, prin actiunea aromatazei, care transforma androgenii suprarenalieni – mai ales androstendiona si testosteronul – in estrona (E1) si estradiol (E2). Supresia biosintezei estrogenilor in tesuturile periferice si in tesutul tumoral poate fi obtinuta prin inhibarea specifica a aromatazei.

Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhiba aromataza prin legarea competitiva de gruparea hem a subunitatii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determina o reducere a biosintezei estrogenului in toate tesuturile.

Administrarea la femei sanatoase in postmenopauza, a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg letrozol a determinat scaderea concentratiilor plasmatice ale estronei si estradiolului cu 75-78% si, respectiv, 78% fata de valorile initiale. Scaderea maxima este obtinuta dupa 48-78 ore.

Administrarea la pacientele cu cancer de san in stadiu avansat in postmenopauza, a dozelor zilnice de 0,1 mg si 5 mg a determinat la toate pacientele tratate scaderea valorilor concentratiilor plasmatice ale estradiolului, estronei si sulfatului de estrona cu 75-95% fata de valorile initiale. In cazul administrarii dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentratiilor plasmatice ale estronei si sulfatului de estrona sunt sub limita de decelare a testelor, indicand faptul ca in cazul administrarii acestor doze s-a obtinut o supresie estrogenica mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenica s-a mentinut de-a lungul tratamentului.

Letrozolul inhiba cu o mare specificitate activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificari semnificative clinic ale concentratiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului si ACTH -ului sau ale activitatii reninei plasmatice la pacientele in postmenopauza, tratate cu o doza zilnica de letrozol de 0,1 mg pana la 5 mg. Testul de stimulare cu ACTH efectuat dupa 6 si 12 saptamani de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg si 5 mg nu a indicat nici o diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol . De aceea, nu este necesara administrarea suplimentara de glucocorticoizi si mineralcorticoizi.

Nu s-au observat modificari ale concentratiilor plasmatice ale androgenilor (androstenodiona si testosteron) la femeile sanatoase aflate in postmenopauza, dupa administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg letrozol sau ale concentratiei plasmatice a androstenodionei la paciente in postmenopauza tratate cu doze zilnice intre 0,1 mg si 5mg, indicand ca blocarea biosintezei estrogenilor nu determina acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol pacientelor
nu modifica concentratiile plasmatice ale LH si FSH si nici functia tiroidiana, conform evaluarii prin testul de captare a TSH, T4 si T3.

Tratamentul adjuvant
Intr-un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, peste 8000 paciente in postmenopauza cu rezectie a tumorii neoplazice de san in stadiu incipient, cu receptori hormonali prezenti au fost randomizate in urmatoarele brate de tratament :

Optiunea 1:
A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani
B. letrozol, administrat timp de 5 ani
C. tamoxifen, administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol, administrat timp de 3 ani
D. letrozol, administrat timp de 2 ani, urmat de tamoxifen, administrat timp de 3 ani

Optiunea 2:
A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani
B. letrozol, administrat timp de 5 ani

Datele din Tabelul 2 prezinta rezultatele pentru bratele cu tratament in monoterapie din cadrul fiecarei optiuni de randomizare impreuna cu rezultatele pentru bratele cu tratament secvential, pana la 30 zile dupa schimbarea tratamentului. Analiza datelor referitoare la monoterapie comparativ cu cele referitoare la tratamentul endocrin secvential va fi efectuata dupa obtinerea numarului necesar de evenimente.

Pacientii au fost monitorizati timp de 26 luni (valoare mediana), 76% dintre pacienti timp de peste 2 ani, iar 16% (1252 pacienti) timp de 5 ani sau mai mult.

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravietuirea fara semne de boala (SFB), care a fost evaluata ca perioada de timp dintre randomizare si aparitia primului eveniment de recurenta loco-regionala sau la distanta (metastaze) al bolii primare, aparitia contralaterala a cancerului mamar invaziv, aparitia unei a doua tumori primare, alta decat cancerul mamar sau decesul de orice cauza, fara un eveniment anterior in legatura cu boala canceroasa. Letrozolul a redus riscul de recurenta cu 19%, comparativ cu tamoxifen (risc relativ 0,81; .P=0,003). Procentele SFB la 5 ani au fost de 84,0% in cazul administrarii letrozolului si 81,4% in cazul administrarii tamoxifenului. Imbunatatirea SFB a fost observata, cel mai devreme, dupa 12 luni de tratament si este mentinuta dupa 5 ani de tratament . De asemenea, letrozolul a redus riscul de recurenta, comparativ cu tamoxifenul indiferent daca a fost administrata anterior chimioterapie adjuvanta (risc relativ 0,72; .P=0,018) sau nu (risc relativ 0,84; i>=0,044).
Pentru criteriul final secundar de evaluare definit ca supravietuire totala, s-au raportat un numar total de 358 decese (166 in cazul administrarii letrozolului si 192 in cazul administrarii tamoxifen). Nu au existat diferente semnificative intre grupurile de tratament in ceea ce priveste supravietuirea totala (risc relativ 0,86; .P=0,15). Supravietuirea fara boala cu manifestari la distanta (metastaze la distanta), un parametru inlocuitor al supravietuirii totale, a diferit semnificativ in general (risc relativ 0,73; .P=0,001) si in cadrul subseturilor de stratificare specificate. Letrozolul a redus semnificativ riscul de insuficienta sistemica cu 17%, comparativ cu tamoxifen, (risc relativ 0,83; .P=0,02).

Cu toate acestea, in ceea ce priveste aparitia contralaterala a cancerului mamar s-a obtinut o diferenta nesemnificativa in favoarea tratamentului cu letrozol (risc relativ 0,61; P=0,09). O analiza exploratorie a supravietuirii fara boala din punct de vedere al metastazarii in ganglionii limfatici axilari a evidentiat ca tratamentul cu letrozol a fost semnificativ superior fata de cel cu tamoxifen in ceea ce priveste reducerea riscului de recurenta la pacientele cu boala cu metastaze ganglionare axilare (RR 0,71; II 95% 0,59, 0,85; P=0,0002) in timp ce nu s-a observat o diferenta semnificativa la pacientele cu boala fara metastaze ganglionare axilare (RR 0,98; II 95% 0,77, 1,25; P=0,89). Acest beneficiu terapeutic redus la pacientele fara afectare ganglionara a fost confirmat printr-o analiza exploratorie de interactiune (p=0,03).
Pacientele tratate cu letrozol au prezentat un numar mai mic de tumori maligne secundare comparativ cu cele tratate cu tamoxifen (1,9% fata de 2,4%). In special, incidenta cancerului endometrial a fost mai scazuta in cazul administrarii letrozolului comparativ cu administrarea tamoxifenului (0,2% fata de 0,4%).

Mediana duratei de tratament (in cazul populatiei de siguranta) a fost de 25 luni, 73% dintre paciente fiind tratate timp de peste 2 ani iar 22% dintre paciente fiind tratate timp de peste 4 ani. Mediana duratei de urmarire a fost de 30 luni atat in cazul tratamentului cu letrozol cat si in cazul tratamentului cu tamoxifen.

S-a raportat aparitia unor evenimente adverse suspectate ca fiind asociate administrarii medicamentului de studiat la 78% dintre pacientii tratati cu letrozol fata de 73% dintre cei tratati cu tamoxifen. Evenimentele adverse aparute cel mai frecvent in cazul administrarii letrozol au fost bufeurile, sudoratia nocturna, artralgiile, cresterea in greutate si greata . Dintre acestea, doar artralgiile au aparut semnificativ mai des in cazul administrarii letrozol decat in cazul administrarii tamoxifenului (20% fata de 13% in cazul administrarii tamoxifenului). Tratamentul cu letrozol s-a asociat cu un risc mai mare de aparitie a osteoporozei (2,2% fata de 1,2% in cazul administrarii tamoxifenului). In general, indiferent de relatia de cauzalitate, s-a raportat aparitia de evenimente cardiovasculare/cerebrovasculare in orice moment dupa randomizare pentru aceleasi proportii de paciente din cadrul ambelor brate de tratament (10,8% in cazul administrarii letrozolului, 12,2% in cazul administrarii tamoxifenului). Dintre acestea, s-au raportat semnificativ mai putin frecvent evenimente trombo-embolice in cazul administrarii letrozolului (1,5%) decat in cazul administrarii tamoxifenului (3,2%) (P<0,001) in timp ce insuficienta cardiaca a fost raportata semnificativ mai frecvent in cazul administrarii letrozol (0,9%) decat in cazul administrarii tamoxifenului (0,4%) (P=0,006). Dintre pacientele care au prezentat valori initiale ale colesterolemiei totale cuprinse in intervalul valorilor normale, s-au observat cresteri ale acesteia de peste 1,5 ori fata de limita superioara a valorilor normale (ULN) la 5,4% dintre pacientele din cadrul bratului de tratament cu letrozol comparativ cu 1,1% dintre cele din cadrul bratului de tratament cu tamoxifen.

Tratament adjuvant extins

Intr-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, care a inclus peste 5100 paciente in postmenopauza cu cancer mamar primar cu receptori hormonali prezenti sau de etiologie necunoscuta, pacientelor care nu mai prezentau semne de boala dupa efectuarea tratamentului cu tamoxifen (4,5-6 ani), le-au fost administrate aleator fie letrozol, fie placebo.

Analiza reactualizata efectuata pe o perioada de timp de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind urmarite timp de cel putin 38 luni) a evidentiat ca letrozol a redus riscul de recurenta cu 42%, comparativ cu placebo (risc relativ 0,58, P<0,00003). S-a observat beneficiul semnificativ statistic al supravietuirii fara semne de boala asociat administrarii letrozolului, indiferent de gradul de metastazare in ganglionii limfatici axilari – in cazul lipsei metastazarii, risc relativ 0,48, P=0,0002, iar in cazul prezentei metastazarii, risc relativ 0,61, P=0,0002.

Pentru criteriul final secundar al studiului, supravietuirea totala, s-a raportat un numar total de 113 decese (51 in cazul administrarii letrozol, 62 in cazul administrarii placebo). In general, nu au existat diferente semnificative intre cele doua grupuri de tratament in ceea ce priveste supravietuirea totala (risc relativ 0,82, P=0,29).

Dupa aceea, studiul a continuat intr-o versiune deschisa iar pacientii din bratul placebo au putut trece la letrozol la cerere. Dupa ce studiul a fost deschis, peste 60 % dintre pacientii din bratul placebo eligibili de a schimba, au trecut la letrozol (de exemplu paciente incluse tarziu in schema de tratament adjuvant extins). Pacientele care au trecut de la placebo la letrozol fusesera scoase de la tratamentul adjuvant cu tamoxifen pentru o durata mediana de 31 luni (intre 14 si 79 de luni).

Analize in” intentie de tratament ” actualizate au fost efectuate pe o durata mediana de urmarire. In bratul pacientelor tratate cu letrozol, cel putin 30 % dintre acestea au completat 5 ani iar 59 % au completat minim 4 ani de urmarire. In analiza actualizata a SFB, letrozolul a redus semnificativ riscul de recurenta al cancerului de san comparativ cu placebo (RR 0,68; II 95% 0,55, 0,83; P=0,0001). De asemenea letrozol a redus aparitia contralaterala a cancerului mamar cu 41 % comparativ cu placebo(0,59; II95% 0,36, 0,96;P=0.03). Nu au fost diferente semnificative intre supravietuirea fara semne de boala si supravietuirea totala.

Rezultatele actualizate(urmarire mediana 40 luni) din substudiul (226 paciente inrolate) referitor la densitatea minerala osoasa (DMO) au demonstrat ca, la 2 ani, comparativ cu valorile initiale, pacientele tratate cu letrozol au prezentat scaderi mai mari ale DMO la nivelul soldului (mediana scaderii DMO la nivelul soldului fiind de 3,8% fata de 2% in cazul administrarii placebo P=0,012, ajustata in functie de utilizarea de bifosfonati, p=0,018). Pacientele tratate cu letrozol au prezentat o scadere mai mare a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare desi diferenta nu este semnificativa. S-a impus administrarea concomitenta de suplimente de calciu si vitamina D in cadrul substudiului referitor la DMO.

Rezultatele actualizate (urmarire mediana 50 de luni) din substudiul referitor la influenta asupra profilului lipidic (347 paciente inrolate) nu au evidentiat diferente semnificative intre bratele de tratament cu letrozol sau cu administrare placebo in ceea ce priveste colesterolul total sau oricare alta fractiune lipidica.

In analiza actualizata a studiului de baza, la 11,1% dintre pacientele din cadrul bratului de tratament cu letrozol s-au raportat evenimente adverse cardiovasculare comparativ cu 8,6% in cadrul bratului la care s-a administrat placebo. Aceste evenimente au inclus infarct miocardic (1,3% in cazul administrarii letrozol fata de 0,9% in cazul administrarii placebo), angina pectorala care a facut necesara interventia chirurgicala (1,0% in cazul administrarii letrozol fata de 0,8% in cazul administrarii placebo) aparitia de novozagravarea anginei pectorale (1,7% in cazul administrarii letrozol fata de 1,2% in cazul administrarii placebo), evenimente trombo-embolice (1,0% in cazul administrarii letrozol fata de 0,6% in cazul administrarii placebo) si accidente vasculare cerebrale (1,7% in cazul administrarii letrozol fata de 1,3% in cazul administrarii placebo).

Nu s-au observat diferente semnificative in ceea ce priveste scorul global de evaluare fizica si mintala, ceea ce sugereaza ca, in general, letrozolul nu a deteriorat calitatea vietii comparativ cu placebo. S-au observat diferente intre tratamente in favoarea administrarii placebo in cadrul evaluarilor pacientelor indeosebi in ceea ce priveste determinarea parametrilor fizici, ai durerii, vitalitatii, sexuali si vasomotori. Desi sunt semnificative statistic, aceste diferente nu sunt considerate ca fiind clinic relevante.

Tratamentul de prima intentie

Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a 2,5 mg letrozol fata de administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de prima intentie in cazul femeilor in postmenopauza cu cancer mamar in stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superior tamoxifenului in ceea ce priveste timpul pana la progresia bolii (criteriul final principal de evaluare) si in ceea ce priveste raspunsul total obiectiv, timpul pana la esecul terapeutic si beneficiul clinic.

Timpul pana la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar rata de raspuns a fost semnificativ mai mare la pacientele carora li s-a administrat letrozol decat in cazul celor carora li s-a administrat tamoxifen, cu tumori despre care nu se stie daca prezinta sau nu receptori hormonali precum si cele cu receptori hormonali prezenti. In mod similar, timpul pana la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar rata de raspuns a fost semnificativ mai mare in cazul administrarii letrozolului indiferent daca s-a administrat sau nu terapie antiestrogenica adjuvanta. Timpul pana la progresia bolii a fost semnificativ mai lung in cazul administrarii letrozolului indiferent de localizarea principala a bolii. Mediana timpului pana la progresia bolii a fost de aproximativ 2 ori mai mare in cazul administrarii letrozolului la pacientele care prezentau doar boala a tesuturilor moi (mediana fiind 12,1 luni in cazul administrarii letrozolului si 6,4 luni in cazul administrarii tamoxifenului) sau la pacientele cu metastaze viscerale (mediana fiind 8,3 luni in cazul administrarii letrozolului si 4,6 luni in cazul administrarii tamoxifenului). Rata raspunsului a fost semnificativ mai mare in cazul administrarii letrozolului la pacientele care prezentau doar boala a tesuturilor moi (50% si 34% in cazul administrarii letrozolului si, respectiv, tamoxifen), si pentru pacientele cu metastaze viscerale (28% in cazul administrarii letrozolului fata de 17% in cazul administrarii tamoxifenului).

Protocolul studiului a permis trecerea la celalalt tip de tratament in cazul progresiei bolii precum si retragerea din cadrul studiului. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament inceput a fost schimbat cu celalalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, dupa schimbare, a fost de aproximativ 36 luni. Valoarea mediana a perioadei de tratament pana in momentul schimbarii a fost de 17 luni (schimbarea letrozol cu tamoxifen) si 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).

Tratamentul de prima intentie cu letrozol efectuat la pacientele cu cancer mamar in stadiu avansat a determinat o valoare mediana a supravietuirii de 34 de luni comparativ cu 30 de luni in cazul utilizarii tamoxifenului (P=0,53 conform testului logrank, fara semnificatie). Tratamentul cu letrozol s-a asociat cu o evolutie mai buna a supravietuirii pe o perioada de pana la cel putin 24 de luni. Rata de supravietuire la 24 luni a fost de 64% in cadrul grupului de tratament cu letrozol fata de 58% in cadrul grupului de tratament cu tamoxifen. Lipsa unui avantaj terapeutic in cazul administrarii letrozolului asupra supravietuirii totale poate fi explicata datorita protocolului studiului care a permis incrucisarea bratelor de tratament.

Durata totala a terapiei endocrine (timpul pana la chimioterapie) a fost semnificativ mai lunga in cazul administrarii letrozolului (mediana fiind de 16,3 luni, II 95% 15-18 luni) decat in cazul administrarii tamoxifenului (mediana fiind de 9,3 luni, II 95% 8-12 luni) (logrank P=0,0047).

Tratament de a doua intentie

S-au efectuat doua studii clinice controlate, in care s-a a comparat administrarea a doua doze de letrozol (0,5 mg si 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv aminoglutetimidei la femei in postmenopauza cu cancer mamar in stadiu avansat tratate anterior cu antiestrogeni.

Timpul pana la progresia bolii nu a fost diferit in mod semnificativ intre grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg si grupul la care s-a administrat acetatul de megestrol (P=0,07). S-au observat diferente semnificative statistic in favoarea administrarii letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea acetatului de megestrol in ceea ce priveste rata raspunsului obiectiv tumoral total (24% fata de 16%, P=0,04) si timpul pana la esecul terapeutic (P=0,04). Supravietuirea totala nu a fost diferita intre cele 2 brate ale studiului(P=0,2).

In al doilea studiu, rata raspunsului terapeutic nu a fost diferita semnificativ intre grupul la care s-a administrat 2,5 mg letrozol si cel la care s-a administrat aminoglutetimida (P=0,06). Administrarea a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic celei a aminoglutetimidei in ceea ce priveste timpul pana la progresia bolii (P=0,008), timpul pana la esecul terapeutic (P=0,003) si supravietuirea totala (P=0,002).

 5.2 Proprietati farmacocinetice Absorbtie

Letrozolul este absorbit rapid si complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie absoluta: 99,9%). Alimentele scad usor viteza absorbtiei (valoarea mediana a tmax: 1 ora in cazul administrarii in conditii de repaus alimentar, respectiv, 2 ore in cazul administrarii dupa masa; valoarea medie a Cmax: 129±20,3nmol/l in cazul administrarii in conditii de repaus alimentar, respectiv, 98,7±18,6 nmol/l in cazul administrarii dupa masa), dar marimea absorbtiei (ASC) nu este modificata. Efectul minor asupra vitezei de absorbtie nu este considerat a fi relevant clinic si, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Distributie

Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, in principal de albumine (55%). Concentratia letrozolului in eritrocite este de 80% din cea plasmatica. Dupa administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasma este data de compusul netransformat. Expunerea sistemica la metaboliti este deci redusa. Letrozolul este distribuit rapid si extensiv in tesuturi. Volumul aparent de distributie la starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metaboli/are si eliminare

Clearance-ul metabolic pana la obtinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea principala de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/h), dar este relativ lent comparativ cu fluxul plasmatic hepatic (aproximativ 90 l/h). Izoenzimele 3A4 si 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a fi capabile sa transforme letrozolul in acest metabolit . Formarea de metaboliti minori neidentificati si excretia directa renala si in materiile fecale joaca doar un rol minor in eliminarea totala a letrozolului. . In interval de 2 saptamani dupa administrarea a 2,5 mg letrozol 14C la voluntare sanatoase in postmenopauza, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regasita in urina si 3,8 ± 0,9% in materiile fecale. Cel putin 75% din radioactivitatea regasita in urina de pana la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doza ) a fost atribuita metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% unor metaboliti neidentificati si 6% letrozolului nemodificat.

Timpul aparent de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 2 zile. Dupa administrarea zilnica a 2,5mg, concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt realizate dupa 2-6 saptamani. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decat concentratia realizata dupa administrarea unei singure doze de 2,5 mg si sunt de 1,5-2 ori mai mari decat valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentratiei realizate dupa administrarea unei singure doze, indicand o usoara neliniaritate in farmacocinetica letrozolului dupa administrarea zilnica a 2,5 mg. Deoarece concentratiile plasmatice constante sunt mentinute in timp, se poate concluziona ca nu are loc o acumulare continua de letrozol.

Varsta nu afecteaza farmacocinetica letrozolului.

Grupuri speciale de pacienti

Intr-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienta renala (clearance al creatininei intre 9 si 116 ml /min), nu s-au observat modificari ale farmacocienticii letrozolului dupa administrarea unei singure doze de 2,5mg. Intr-un studiu similar care a inclus subiecti cu grade diferite de insuficienta hepatica, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienta hepatica moderata (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decat la voluntarii fara insuficienta hepatica, dar s-au mentinut in intervalul de valori observate la voluntarii sanatosi. Intr-un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului dupa administrare unica la 8 subiecti de sex masculin cu ciroza hepatica si insuficienta hepatica severa (clasa C Child Pugh) si la voluntarii sanatosi (n=8), ASC si t/2 au crescut
cu 95%, respectiv, 187%. De aceea, se recomanda administrarea cu precautie a letrozolului la astfel de pacienti, doar dupa evaluarea raportului risc potential/beneficiu terapeutic.

 5.3 Date preclinice de siguranta

Intr-o serie de studii preclinice de siguranta desfasurate la specii de animale standard, nu au fost evidentiate semne ale toxicitatii sistemice sau la nivelul organului tinta.

Letrozolul a prezentat un grad scazut de toxicitate acuta la rozatoare expuse la doze de pana la 2000 mg/kg. Letrozolul a determinat la caini semne de toxicitate moderata la doze de 100 mg/kg.

Principalele observatii din studiile de toxicitate dupa doze repetate la sobolani si caini, cu durata de pana la 12 luni, pot fi atribuite actiunii farmacologice a compusului. Nivelul la care nu s-au observat efecte adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.

Atat investigatiile in vitro cat si cele in vivo asupra potentialului mutagen al letrozolului nu au indicat semne de genotoxicitate.

Intr-un studiu de carcinogenitate la sobolan, cu durata de 104 saptamani, nu au aparut tumori datorate tratamentului la sobolanii masculi. La femele, a fost observata o incidenta scazuta a tumorilor mamare maligne si benigne, la toate dozele de letrozol.

Administrarea orala a letrozolului la femelele gestante de sobolan a determinat o usoara crestere a incidentei malformatiilor fetale. Cu toate acestea, nu s-a putut explica daca aceasta a fost o consecinta indirecta a proprietatilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenului) sau un efect direct al letrozolului (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Observatiile preclinice au fost limitate la cele asociate actiunii farmacologice cunoscute, aceasta fiind singura problema de siguranta la om ce rezulta din studiile preclinice.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Nucleu:
Dioxid de siliciu coloidal anhidru Lactoza monohidrat Celuloza microcrostalina Croscarmeloza sodica Stearat de magneziu

Film:
Hipromeloza (E464) Dioxid de titan (E171). Polisorbat 80 (E433) Oxid galben de fer (E172) Oxid rosu de fer (E172)

 6.2 IncompatibiHtati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

18luni

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

Acest medicament nu necesita conditii de temperatura speciale de pastrare. A se pastra in ambalajul original.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Blistere din PVC-PE-PVdC/Al.
Cutii cu 14, 28, 30 sau100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

 6.6 Instructiuni privind pregatirea medicamentului in vederea administrarii si manipularea sa

Fara cerinte speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Dr. Reddy`s Laboratories,
str. Av. Petre Cretu nr. 74, et. 1, ap. 2,
sect 1, Bucuresti,
Romania