Indicatii: Hipertensiune arteriala usoara sau moderata.

Fezzor 0,5 mg, capsule
Fezzor 1 mg, capsule
Fezzor 2 mg, capsule
Fezzor 4 mg, capsule

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Fiecare capsula contine trandolapril 0,5 mg. Fiecare capsula contine trandolapril 1 mg. Fiecare capsula contine trandolapril 2 mg. Fiecare capsula contine trandolapril 4 mg.
Fiecare capsula contine lactoza monohidrat 24 mg. Fiecare capsula de 0,5 mg contine galben amurg 0,64 mg (E 110) Fiecare capsula de 1 mg contine galben amurg 0,78 mg (E 110) Fiecare capsula de 2 mg contine galben amurg 1,26 mg (E 110).
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Capsule
0,5 mg: capsule de marime “2” cu capac de culoare rosu (scarlet) deschis si corp de culoare galben intens
1 mg: capsule de marime “2” cu capac de culoare rosu (scarlet) deschis si corp de culoare portocaliu deschis
2 mg: capsule de marime “2” cu capac si corp de culoare rosu (scarlet) deschis
4 mg: capsule de marime “2” cu capac si corp de culoare portocaliu suedez deschis

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Hipertensiune arteriala usoara sau moderata
Disfunctie ventriculara stanga dupa infarct miocardic acut

 4.2 Doze si mod de administrare

Trandolapril poate fi administrat inainte, in timpul sau dupa masa.
Adulti
Hipertensiune arteriala
La adultii care nu sunt tratati cu medicamente diuretice, care nu prezinta insuficienta cardiaca congestiva si fara insuficienta renala sau hepatica, doza initiala recomandata este de 0,5 mg administrate in priza unica zilnica. Doza de 0,5 mg va determina un raspuns terapeutic doar la un numar mic de pacienti. Doza trebuie dublata in mod progresiv, la intervale de 2 pana la 4 saptamani, in functie de raspunsul terapeutic individual, pana la maxim 4 mg pe zi, administrata in doza unica zilnica.
Doza de intretinere uzuala este cuprinsa intre 1 si 2 mg pe zi, administrata in priza unica zilnica. Daca raspunsul terapeutic este in continuare nesatisfacator si in cazul administrarii dozei de 4 mg trandolapril, trebuie sa se ia in considerare terapia asociata cu diuretice si blocante ale canalelor de calciu.

Disfunctie ventriculara stdngd dupa infarct miocardic acut
Dupa un infarct miocardic acut, tratamentul poate fi initiat cat mai curand, chiar a treia zi, daca s-a asigurat tratamentul necesar de stabilizare (stabilizare hemodinamica si abordarea terapeutica a oricarei ischemii reziduale). Doza initiala trebuie sa fie mica (vezi pct. 4.4), in special in cazul in care pacientul prezinta valori normale sau mici ale tensiunii arteriale la inceperea tratamentului. Doza initiala trebuie sa fie de 0,5 mg trandolapril pe zi (in 24 de ore). Doza poate fi crescuta progresiv, pana la maxim 4 mg pe zi, in priza unica. Aceasta stabilire treptata impusa a dozelor poate fi suspendata temporar, de exemplu in caz de hipotensiune arteriala simptomatica.
Tratamentul trebuie initiat in spital, sub stricta supraveghere medicala, monitorizand in special tensiunea arteriala (vezi pct. 4.4).

In caz de hipotensiune arteriala, toate tratamentele hipotensive concomitente (de exemplu, medicamentele vasodilatatoare, cum sunt nitratii, diureticele) trebuie sa fie evaluate cu atentie si, daca este posibil, doza acestor medicamente trebuie redusa. Doza de trandolapril trebuie sa fie redusa doar daca aceste masuri de precautie sunt insuficiente sau nu pot fi luate.

In cazul utilizarii anterioare a unui tratament diuretic trebuie luate masuri speciale de precautie. Se recomanda, fie intreruperea tratamentului diuretic cu cel putin 72 de ore inainte de initierea tratamentului cu trandolapril si/sau initierea acestuia cu o doza zilnica de 0,5 mg. In acest caz, doza trebuie ajustata in conformitate cu raspunsul terapeutic al pacientului. In cazul in care tratamentul cu diuretice trebuie continuat, este necesara supravegherea medicala a pacientului.

Tratament anterior cu medicamente diuretice
In cazul pacientilor care prezinta risc de stimulare a sistemului renina-angiotensina (de exemplu, pacientii cu depletie de apa si sodiu ), medicamentul diuretic trebuie intrerupt cu 2-3 zile inainte de initierea terapiei cu o doza de 0,5 mg trandolapril, pentru a reduce riscul de hipotensiune arteriala simptomatica. Daca este necesar, tratamentul cu medicamentul diuretic poate fi reluat ulterior.

Insuficienta cardiaca
La pacientii hipertensivi, care prezinta, de asemenea, insuficienta cardiaca congestiva, cu sau fara insuficienta renala asociata, s-a observat aparitia hipotensiunii arteriale simptomatice ca urmare a tratamentului cu inhibitori ai ECA. La acesti pacienti, tratamentul trebuie inceput cu o doza de 0,5 mg trandolapril administrata o data pe zi, sub supraveghere medicala stricta, in spital.

Insuficienta renala
La valori ale clearance -ului creatininei cuprinse intre 0,2 – 0,5 ml /s (10-30 ml /min), tratamentul trebuie initiat cu o doza zilnica de 0,5 mg. Daca este necesar, doza poate fi crescuta pana la 1 mg pe zi, in priza unica. La valori ale clearance -ului creatininei sub 0,2 ml /s (10 ml /min) si la pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa doza recomandata este de 0,5 mg pe zi, in priza unica. La acesti pacienti este necesara monitorizarea regulata a concentratiei plasmatice a potasiului si a creatininei.

Hipertensiune arteriala renovasculara
Tratamentul trebuie initiat cu o doza zilnica de 0,5 mg. Aceasta doza trebuie ajustata in functie de valoarea tensiunii arteriale rezultate ca urmare a tratamentului.

Ajustarea dozelor in insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica severa, o scadere a clearance -ului metabolic al medicamentului trandolapril si al metabolitului sau activ trandolaprilat, determina o crestere semnificativa a
concentratiei plasmatice de trandolapril si intr-o masura mai mica, o crestere a concentratiei plasmatice de trandolaprilat. Ca urmare, tratamentul cu trandolapril trebuie initiat cu o doza de 0,5 mg o data pe zi, sub stricta supraveghere medicala (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Copii adolescenti
Acest medicament nu trebuie utilizat la copii si adolescenti, deoarece experienta utilizarii la aceasta grupa de varsta este insuficienta.

Varstnici
De regula, nu este necesara reducerea dozei. Studiile farmacocinetice desfasurate la pacientii hipertensivi cu varsta peste 65 de ani, care prezinta o functie renala normala pentru varsta lor, indica faptul ca ajustarea dozei nu este necesara. Deoarece unii pacientii varstnici pot fi, totusi, deosebit de sensibili la inhibitorii ECA, se recomanda administrarea initiala a unor doze mici si monitorizarea tensiunii arteriale si a functiei renale.

Trebuie luate masuri de precautie la pacientii varstnici carora li se administreaza concomitent medicamente diuretice sau care prezinta insuficienta cardiaca congestiva, insuficienta renala sau insuficienta hepatica. La acesti pacienti doza trebuie ajustata in functie de valoarea tensiunii arteriale rezultate ca urmare a tratamentului.

 4.3 Contraindicatii

• Hipersensibilitate cunoscuta la trandolapril, alti inhibitori ai ECA sau la oricare dintre excipienti
• Antecedente de edem angioneurotic (de exemplu, edem Quincke) asociat unui tratament anterior cu inhibitori ai ECA
• Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic.
• Trimestrul doi si trei de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Riscul de hipotensiune arteriala si/sau insuficienta renala
La pacientii cu hipertensiune arteriala si care nu prezinta complicatii, in cazuri rare s-a observat o hipotensiune arteriala simptomatica dupa administrarea primei doze sau dupa cresterea dozelor. Activarea marcata a sistemului renina-angiotensina-aldosteron apare in anumite conditii, in special in caz de depletie severa de lichide si sodiu (regim alimentar hiposodat, tratament diuretic prelungit, dializa, diaree sau varsaturi), stenoza a arterei renale, insuficienta cardiaca si ciroza hepatica insotita de edeme si/sau ascita. Supresia sistemului renina-angiotensina-aldosteron produsa de inhibitorii ECA poate determina hipotensiune arteriala severa si/sau insuficienta renala functionala, mai ales la administrarea primei doze, in cazul cresterii dozei si in decursul primelor doua saptamani de tratament . Hipotensiunea arteriala severa poate determina lipotimie si/sau leziuni ischemice la nivelul organelor cu tulburari arteriale (de exemplu infarct miocardic acut, accident vascular cerebral ischemic).

La pacientii cu astfel de riscuri, inclusiv la cei cu angina pectorala sau tulburari cerebrovasculare, tratamentul cu trandolapril trebuie inceput cu doze mici, sub stricta supraveghere medicala, si cu ajustarea atenta a dozei. In cazul unui tratament diuretic anterior, se recomanda intreruperea acestuia cu cel putin 72 de ore inainte de initierea tratamentului cu trandolapril, precum si o doza initiala zilnica de 0,5 mg trandolapril (vezi pct. 4.5).

Depletia de lichide si sare trebuie corectata inainte de initierea tratamentului cu trandolapril.

Daca pacientul dezvolta in timpul tratamentului hipotensiune arteriala sau insuficienta renala, poate fi necesara reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu trandolapril si/sau diuretice.

Aparitia unei hipotensiunii arteriale dupa administrarea dozei initiale nu exclude tratamentul ulterior cu trandolapril, cu conditia ca doza sa fie ajustata cu atentie.
Daca apare hipotensiune arteriala simptomatica, pacientul trebuie asezat in decubit dorsal si, daca este necesar, trebuie sa i se administreze o perfuzie intravenoasa de solutie salina izotona. In cazul in care pacientul prezinta bradicardie asociata, poate fi necesara administrarea intravenoasa de atropina.
Pacientii cu hipertensiune arteriala renovasculara
Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare consta in revascularizare.

Cu toate acestea, inhibitorii ECA pot fi administrati pana la efectuarea revascularizarii sau daca o astfel de procedura nu trebuie efectuata. Riscul de hipotensiune arteriala severa si de insuficienta renala este crescut in cazul in care pacientii care prezentau anterior stenoza unilaterala sau bilaterala a arterei renale sunt tratati cu un inhibitor al ECA. Diureticele pot amplifica acest risc. Pierderea functiei renale poate sa apara si numai la modificari mici ale creatininemiei, chiar si la pacientii cu stenoza unilaterala a arterei renale. La acesti pacienti, tratamentul trebuie initiat in spital sub stricta supraveghere medicala, cu doze mici si o atenta ajustare a dozei. Tratamentul diuretic trebuie intrerupt, iar functia renala si concentratia plasmatica a potasiului trebuie monitorizate pe parcursul primelor saptamani de tratament.

Evaluarea functiei renale
Evaluarea pacientului trebuie sa includa monitorizarea functiei renale inainte de initierea tratamentului si in timpul tratamentului. Daca insuficienta renala este prezenta inainte de tratament sau daca sunt administrate doze relativ mari poate sa apara proteinurie.
Pacientii cu insuficienta renala
In caz de insuficienta renala, daca clearance -ul creatininei este < 0,5 ml /s (< 30 ml /min), doza trebuie redusa (vezi pct. 4.2). La pacientii cu insuficienta renala, se recomanda ca functia renala si concentratia plasmatica a potasiului sa fie monitorizate indeaproape in primele saptamani de tratament precum si, ulterior, dupa caz. In cazul administrarii concomitente de trandolapril cu diuretice, unii pacientii hipertensivi, care nu au fost diagnosticati anterior cu boli renale, pot prezenta cresteri ale concentratiilor plasmatice ale ureei si ale creatininei. Poate sa apara proteinurie.

La pacientii cu insuficienta renala, insuficienta cardiaca congestiva sau stenoza unilaterala ori bilaterala a arterei renale, cu un singur rinichi, precum si dupa transplant renal, exista riscul de disfunctie renala. Daca se observa din timp, aceasta disfunctie renala este reversibila dupa intreruperea tratamentului.
Transplantul renal
Nu exista experienta privind administrarea de trandolapril la pacientii la care s-a efectuat recent un transplant renal. Ca urmare, la acesti pacienti nu se recomanda tratamentul cu trandolapril.
Pacientii cu disfunctie hepatica
Deoarece trandolaprilul este un promedicament metabolizat la forma sa activa la nivelul ficatului, la pacientii cu disfunctie hepatica trebuie luate masuri deosebite de precautie si trebuie efectuata monitorizare stricta.
Insuficienta hepatica
Rar, inhibitorii ECA au fost asociati cu un sindrom care debuteaza cu icter colestatic sau hepatita si progreseaza rapid la necroza hepatica fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este inteles. Pacientii tratati cu inhibitori ai ECA care dezvolta icter sau o crestere marcata a valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie sa intrerupa tratamentul cu inhibitorul ECA si sa fie urmariti in mod adecvat din punct de vedere medical.
Edemul angioneurotic
La pacientii tratati cu un inhibitor al ECA, incluzand trandolapril, au fost raportate cazuri de edem la nivelul fetei, buzelor, limbii, glotei si/sau laringelui, precum si la nivelul extremitatilor. Edemul angioneurotic poate sa apara, in special, in primele saptamani de tratament. Uneori poate sa apara numai dupa un tratament prelungit cu un inhibitor al ECA.
In astfel de cazuri, tratamentul cu trandolapril trebuie intrerupt, iar pacientul trebuie monitorizat pana la disparitia edemului. In cazul in care edemul este localizat doar la nivelul fetei, acesta dispare de obicei fara tratament, cu toate ca medicamentele antihistaminice au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.

Asocierea edemului facial cu cel laringian poate pune viata in pericol. Edemul limbii, glotei sau laringelui poate determina obstructie respiratorie. In acest caz trebuie sa se administreze subcutanat rapid adrenalina 0,1% (0,3-0,5 ml) si, de asemenea, trebuie luate si alte masuri terapeutice, dupa caz.

Dupa aparitia unei astfel de reactii, tratamentul cu un inhibitor al ECA nu trebuie reluat. In cazul in care sunt tratati cu un inhibitor al ECA, pacientii cu antecedente de edem Quincke, care nu a aparut in asociere cu tratamentul cu inhibitor al ECA, prezinta un risc mai mare de declansare a unui nou edem Quincke (vezi pct. 4.3).

S-a demonstrat ca inhibitorii ECA determina mai frecvent aparitia edemului angioneurotic la pacientii din rasa neagra, comparativ cu restul populatiei.

Foarte rar, la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA s-au raportat cazuri de edem angioneurotic intestinal. Acesti pacienti prezinta durere abdominala (insotita sau nu de greata sau varsaturi); in unele cazuri nu a existat edem angioneurotic facial anterior iar valorile esterazei C1 au fost normale. Edemul angioneurotic a fost diagnosticat cu ajutorul unor proceduri, incluzand tomografie computerizata abdominala, ecografie sau prin interventie chirurgicala; simptomele au fost tratate dupa oprirea tratamentului cu inhibitor al ECA. Edemul angioneurotic intestinal trebuie inclus in diagnosticul diferential la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA care prezinta dureri abdominale (vezi pct. 4.8).

Diferentele etnice
Similar altor inhibitori ai ECA, trandolaprilul poate fi mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la pacientii apartinand rasei negre, comparativ cu pacientii apartinand altor rase. Este posibil ca acest lucru sa fie determinat de o incidenta mai mare a concentratiilor plasmatice mici ale reninei la populatia hipertensiva de rasa neagra.

Tusea
In timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA, poate sa apara o tuse uscata si neproductiva, care dispare dupa intreruperea tratamentului. Daca tratamentul cu un inhibitor al ECA este considerat esential, poate fi luata in considerare reluarea tratamentului.
Tusea indusa de inhibitorii ECA trebuie considerata ca parte a diagnosticului diferential al tusei.

Hiperkaliemia
La unii pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, incluzand trandolapril, s-au observat cresteri ale concentratiei plasmatice a potasiului. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ insuficienta renala, agravarea tulburarilor renale, varsta (> 70 ani), diabetul zaharat, tulburarile asociate, in special deshidratarea, decompensarea cardiaca acuta, acidoza metabolica si administrarea concomitenta a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona , eplerenona, triamteren sau amilorid), a suplimentelor de potasiu, substituentilor de sare care contin potasiu sau utilizarea altor medicamente asociate cu cresterea concentratiei plasmatice a potasiului (de exemplu, heparina). Utilizarea unor suplimente de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu, a substituentilor de sare care contin potasiu, in special la pacientii cu insuficienta renala, poate determina o crestere semnificativa a concentratiei plasmatice a potasiului. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Daca utilizarea concomitenta de trandolapril cu oricare dintre substantele mentionate mai sus este considerata necesara, acestea trebuie utilizate cu precautie si sub o monitorizare frecventa a concentratiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).

Chirurgia/anestezia
La pacientii la care se efectueaza interventii chirurgicale majore sau in timpul anesteziei cu medicamente potential hipotensive, inhibitorii ECA pot determina o posibila hipotensiune arteriala severa, care poate fi corectata cu ajutorul inlocuitorilor de plasma. Terapia de substitutie volemica trebuie administrata cu grija, daca nu este posibil sa se intrerupa tratamentul cu inhibitori ai ECA.
Stenoza aortica / cardiomiopatia hipertrofica
Inhibitorii ECA trebuie sa fie utilizati cu mare prudenta la pacientii cu stenoza aortica sau obstructie a fluxului de ejectie din ventriculul stang.

Neutropenia/agranulocitoza
Dupa tratamentul cu doze mari de inhibitori ai ECA si/sau la pacientii cu insuficienta renala, in special asociata cu boli ale tesutului conjunctiv (de exemplu, lupusul eritematos diseminat si sclerodermie) precum si in cazul tratamentului cu medicamente imunosupresoare cu risc potential de leucopenie, au fost observate cazuri foarte rare de neutropenie/agranulocitoza. Neutropenia este reversibila dupa intreruperea tratamentului cu inhibitori ai ECA. Cea mai buna preventie este de a respecta cu strictete doza recomandata. Daca la acest grup de pacienti cu risc, tratamentul cu un inhibitor al ECA este considerat absolut necesar, raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu atentie. La pacientii cu boli vasculare de colagen (de exemplu, lupusul eritematos si sclerodermie), mai ales asociate cu insuficienta renala si sub tratament concomitent, in special cu corticosteroizi si antimetaboliti sau sub tratament cu alopurinol sau procainamida, trebuie efectuata monitorizarea regulata a leucocitelor si proteinuriei.

Proteinuria
Proteinuria poate sa apara in special la pacientii cu insuficienta renala preexistenta sau in cazul administrarii de doze relativ mari de inhibitori ai ECA. La pacientii cu proteinurie relevanta din punct de vedere clinic (mai mult de 1 g/zi), trandolaprilul trebuie administrat numai dupa o evaluare critica a raportului risc/beneficiu al acestui tratament.

Reactii anafilactoide in timpul desensibilizarii cu venin de himenoptere
In cazuri rare, pacientii tratati cu inhibitori ai ECA in timpul desensibilizarii cu venin de himenoptere au prezentat reactii anafilactoide care pun viata in pericol. Aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu inhibitori ai ECA, inainte de fiecare sedinta de desensibilizare.

Reactii anafilactoide in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL) In cazuri rare, pacientii tratati cu inhibitori ai ECA in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL), efectuate cu dextran sulfat, au prezentat reactii anafilactoide care pun viata in pericol. Aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu inhibitori ai ECA, inainte de fiecare afereza.

Pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa
La pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa, in cadrul carora se utilizeaza membrane cu flux mare (de exemplu, AN 69®), tratati concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reactii anafilactoide. La acesti pacienti, trebuie luata in considerare utilizarea unui alt tip de membrana de dializa sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Pacientii cu diabet zaharat
La pacientii cu diabet zaharat tratati cu medicamente antidiabetice orale sau cu insulina, glicemia trebuie monitorizata strict in timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).

Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentul cu inhibitori ai ECA este considerata esentiala, pacientelor care planifica o sarcina trebuie sa li se schimbe tratamentul cu un tratament antihipertensiv alternativ, care prezinta un profil de siguranta cunoscut pentru utilizare in timpul sarcinii. Atunci cand sarcina este diagnosticata, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat si, daca este necesar, trebuie initiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Interactiuni
Acest medicament NU ESTE RECOMANDAT, IN GENERAL, in asociere cu diuretice care economisesc potasiu, saruri de potasiu si litiu (vezi pct. 4.5).
Contine lactoza
Pacientii cu intoleranta ereditara la galactoza, o forma particulara de deficit ereditar de lactaza (deficit de lactaza Lapp) sau cu malabsorbtie la glucoza/galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

 4.5. Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Asocieri nerecomandate (vezipct. 4.4)
Potasiu sau diuretice care economisesc potasiu: amilorid, canrenoat de potasiu, spironolactona , triamteren, saruri de potasiu:
Administrarea concomitenta cu potasiu sau cu diuretice care economisesc potasiul creste riscul de hiperkaliemie, in special in caz de insuficienta renala. In cazul in care aceasta asociere este considerata necesara, este esentiala monitorizarea frecventa a concentratiilor plasmatice ale potasiului.
Litiu
Concentratie plasmatica crescuta a litiului, posibil pana la valori toxice (excretie renala scazuta a litiului).
Administrarea concomitenta a trandolaprilului cu litiu nu este recomandata, dar in cazul in care aceasta asocierea se dovedeste necesara, trebuie sa se realizeze o monitorizare atenta a concentratiei plasmatice a litiului.

Asocieri care necesita precautii pentru utilizare
Diureticele tiazidice si de ansa
Dupa tratamentul initial cu un inhibitor al ECA, pacientii tratati cu diuretice, in special pacientii care au inceput recent aceasta terapie sau pacientii cu depletie volemica si/sau de sare, pot dezvolta o scadere marcata a tensiunii arteriale si/sau insuficienta pre-renala. Riscul de aparitie a episoadelor hipotensive poate fi diminuat prin intreruperea tratamentului cu diuretice, prin cresterea aportului de sare in prealabil si prin initierea tratamentului cu doze mici de inhibitor al ECA. Cresterea ulterioara a dozelor trebuie efectuata cu precautie. Trandolaprilul poate atenua pierderea de potasiu determinata de diureticele tiazidice si de ansa
Medicamentele antihipertensive
Asocierea de trandolapril si alte antihipertensive poate potenta raspunsul terapeutic la inhibitorii ECA.
Medicamentele antipsihotice
La administrarea concomitenta poate sa apara hipotensiune arteriala posturala.
Alopurinol, procainamida, medicamente citostatice sau imunosupresoare, corticosteroizi cu actiune sistemica
La administrarea concomitenta cu inhibitori ai ECA, acestea pot creste riscul de leucopenie.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzand acid acetilsalicilic in doze > 3 g pe zi Cand inhibitorii ECA sunt administrati simultan cu medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu, acid acetilsalicilic in doze antiinflamatorii, inhibitori de COX-2 si AINS ne-selective), poate sa apara o scadere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA si a AINS poate duce la cresterea riscului de deteriorare a functiei renale, incluzand posibilitatea aparitiei insuficientei renale acute si a cresterii concentratiei plasmatice a potasiului, in special la pacientii cu disfunctie renala preexistenta. Aceasta asociere trebuie administrata cu prudenta, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati adecvat si functia renala trebuie monitorizata dupa initierea tratamentului concomitent, iar ulterior in mod regulat.

Medicamente antidiabetice (insulina, antidiabetice sulfamidice)
Desi studiile clinice nu indica un risc crescut de hipoglicemie la pacientii cu diabet zaharat tratati concomitent cu insulina sau antidiabetice orale si un inhibitor al ECA, au fost raportate cazuri de hipoglicemiei la astfel de pacienti. Ca urmare, la pacientii cu diabet zaharat glicemia trebuie monitorizata strict, in special la debutul tratamentului cu un inhibitor al ECA sau la cresterea dozei.
Medicamente antiacide
Administrarea concomitenta poate determina o reducere a absorbtiei inhibitorilor ECA. Ca urmare, trebuie sa treaca cel putin doua ore intre administrarea de trandolapril si utilizarea medicamentelor antiacide.

Utilizarea in cadrul sedintelor de hemodializa a membranelor de poliacrilonitril cu flux mare La pacientii tratati cu inhibitori ai ECA care efectueaza sedinte de hemodializa, in cadrul carora se utilizeaza membrane de poliacrilonitril cu flux mare, au fost raportate reactii anafilactoide. Similar altor antihipertensive cu structura chimica inrudita, la pacientii cu insuficienta renala care efectueaza sedinte de dializa tratati cu inhibitori ai ECA aceasta asociere trebuie evitata, ,.
Lipsa de interactiuni cu alte medicamente
In studiile clinice desfasurate la voluntari sanatosi, nu s-au observat interactiuni farmacocinetice atunci cand trandolaprilul a fost asociat cu digoxina , furosemida, nifedipina, glibenclamida, propranolol sau cimetidina. Actiunea anticoagulanta a warfarinei nu a fost modificata dupa administrarea concomitenta cu trandolapril.

La administrarea concomitenta de trandolapril cu medicamente trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu, nitrati , anticoagulante, diuretice sau digoxina nu s-au observat interactiuni clinice la pacientii cu disfunctie ventriculara stanga dupa infarct miocardic acut.

 4.6. Sarcina si alaptarea

Sarcina
Nu se recomanda administrarea de inhibitori ai ECA in timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea de inhibitori ai ECA este contraindicata in timpul trimestrelor 2 si 3 de sarcina (vezi
pct. 4.3 si 4.4)

Nu exista dovezi epidemiologice concludente referitoare la riscul de teratogenitate consecutiv expunerii la inhibitori ai ECA in timpul primului trimestru de sarcina; cu toate acestea, o crestere mica a acestui risc nu poate fi exclusa. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentul cu inhibitori ai ECA este considerata esentiala , pacientelor care planifica o sarcina trebuie sa li se schimbe tratamentul cu un tratament antihipertensiv alternativ, care prezinta un profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. Atunci cand sarcina este diagnosticata, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat si, daca este necesar, trebuie initiat un tratament alternativ.

Se cunoaste ca expunerea la tratamentul cu un inhibitor al ECA in timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina induce fetotoxicitate la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios , intarziere in osificarea craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie) (vezi, de asemenea, pct. 5.3 “Date preclinice de siguranta”). In cazul in care expunerea la un inhibitor al ECA s-a produs in timpul celui de-al doilea trimestru de sarcina, se recomanda evaluarea ecografica a functiei renale si a craniului. Copiii ai caror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizati atent in ceea ce priveste hipotensiunea arteriala (vezi, de asemenea, pct. 4.3 si 4.4).

Alaptarea
Deoarece nu sunt disponibile informatii cu privire la utilizarea trandolaprilului in timpul alaptarii, acesta nu este recomandat si sunt de preferat tratamente alternative, cu profil de siguranta mai bine stabilit pentru utilizare in timpul alaptarii, in special in cazul alaptarii unui nou-nascut sau unui prematur.

 4.7. Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Datorita variabilitatii interindividuale a reactiilor la administrarea unui inhibitor al ECA, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi redusa.
Trandolaprilul poate influenta capacitatea de a conduce vehicule sau de folosi utilaje intr-un grad mic sau moderat, in special la inceputul tratamentului, dupa cresteri ale dozei sau in timpul utilizarii concomitente de alcool etilic.

 4.8. Reactii adverse

Investigatii diagnostice
Scaderea valorilor hemoglobinei si hematocritului. La unii pacienti cu deficit congenital de G-6 PDH (glucozo-6-fosfatdehidrogenaza), in timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA au fost raportate concentratii plasmatice crescute ale bilirubinei si anemie hemolitica. In timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA au fost raportate, ocazional, cresteri ale valorilor titrului ANA (anticorpi antinucleari).

Tulburari cardiace
Angina pectorala, infarct miocardic, bloc atrioventricular, bradicardie, stop cardiac, tahicardie

Tulburari hematologice si limfatice Pancitopenie

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Sinuzita, rinita, glosita, bronhospasm

Tulburari gastro-intestinale: Ileus

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica, eruptie asemanatoare psoriazisului si alopecie

Tulburari vasculare
Hemoragie cerebrala, ischemie tranzitorie

Tulburari hepatobiliare Icter colestatic, hepatita

 4.9. Supradozaj

Simptome
Cea mai mare doza utilizata in studiile clinice a fost de 32 mg trandolapril (administrata in doza unica la voluntari sanatosi), respectiv 16 mg trandolapril (administrata in doze repetate la pacienti hipertensivi). Simptomele supradozajului sunt hipotensiune arteriala severa, soc, obnubilare, bradicardie, dezechilibru electrolitic si insuficienta renala.

Tratament
In caz de supradozaj pacientul trebuie monitorizat indeaproape, de preferinta intr-o unitate de terapie intensiva. Concentratiile plasmatice ale electrolitilor si ale creatininei trebuie determinate in mod frecvent. Masurile terapeutice depind de severitatea simptomelor. In caz de ingestie recenta, trebuie luat in considerare lavajul gastric. In caz de hipotensiune arteriala simptomatica pacientul trebuie asezat in decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate. Hipotensiunea arteriala severa poate fi
corectata prin administrarea unei solutii saline izotone sau a altor inlocuitori de plasma. Tratamentul cu angiotensina II poate fi luat in considerare in cadrul unui centru medical.

Trandolaprilatul poate fi eliminat din organism prin hemodializa.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1. Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), codul ATC:
C09AA10.

Trandolaprilul este un promedicament, care este hidrolizat rapid si nespecific la metabolitul activ potent, cu actiune de lunga durata, trandolaprilat (ceilalti metaboliti sunt inactivi) si actioneaza ca un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) fara grupare sulfhidril, cu administrare orala. In plus fata de inhibarea la nivel plasmatic a ECA, s-a demonstrat experimental faptul ca trandolaprilul inhiba ECA si la nivel tisular (in special de la nivel vascular, cardiac si suprarenal). Importanta clinica a inhibarii ECA la nivel tisular nu a fost stabilita la om.

Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil-dipeptidaza care catalizeaza transformarea angiotensinei I in angiotensina II, cu proprietati vasoconstrictoare, precum si metabolizarea bradikininei in fragmente inactive.

Concentratiile mici de trandolapril induc un efect inhibitor puternic asupra ECA, care determina reducerea producerii de angiotensina II, scaderea secretiei de aldosteron si cresterea activitatii plasmatice a reninei prin inhibarea reglarii feedback negative.

Trandolaprilul moduleaza astfel sistemul renina-angiotensina-aldosteron, care are un rol important in reglarea volumului sanguin si a tensiunii arteriale.

Alte mecanisme de actiune care pot fi importante pentru activitatea vasodilatatoare a inhibitorilor ECA includ inhibarea degradarii bradikininei, eliberarea de prostaglandine si reducerea actiunii in sistemul nervos simpatic.

La om , aceste proprietati ale trandolaprilului pot explica rezultatele obtinute in regresia hipertrofiei cardiace, cu imbunatatirea functiei diastolice, si imbunatatirea compliantei vasculare. In plus, la animale s-a constatat regresia hipertrofiei vasculare.

Scaderea rezistentei periferice indusa de trandolapril nu este insotita nici de retentie de lichide sau de sodiu, nici de tahicardie.

La pacientii hipertensivi, trandolaprilul determina scaderea tensiunii arteriale sistolice si diastolice. Efectul antihipertensiv al trandolaprilului este independent de concentratia plasmatica a reninei.

La om, efectul antihipertensiv al trandolaprilului este evident la o ora dupa administrare si se mentine cel putin 24 ore, ceea ce permite administrarea unei doze unice zilnice. Trandolaprilul nu influenteaza ritmul circadian (de 24 de ore) al tensiunii arteriale.

Efectul antihipertensiv se mentine in tratamentul de lunga durata, fara dezvoltarea tolerantei. Nu exista efect de rebound dupa intreruperea tratamentului. Tratamentul cu trandolapril are un punctaj mai mare la evaluarea calitatii vietii.

Asocierea cu un diuretic sau cu un blocant al canalelor de calciu poate potenta efectul antihipertensiv al trandolaprilului.
Un studiu muticentric, controlat cu placebo, a fost efectuat la pacientii cu disfunctie ventriculara stanga dupa infarct miocardic acut. Un numar total de 1749 de pacienti au fost randomizati fie in grupul la care s-a administrat placebo, fie in grupul la care s-a administrat trandolapril, incepand cu ziua a 3-a dupa infarctul miocardic acut si au fost urmariti pe o perioada de cel putin 24 de luni.

Tratamentul cu trandolapril a determinat reducerea cu 22% a mortalitatii totale, cu 25% a mortalitatii cardiovasculare, cu 24% a riscului de moarte subita, cu 29% a incidentei insuficientei cardiace severe sau rezistente si cu 14% a infarctului miocardic recurent.

Pacientii tratati cu trandolapril au prezentat, in mod semnificativ, mai putine simptome clinice de insuficienta cardiaca, edeme periferice, dispnee, ortopnee, dispnee paroxistica nocturna si oboseala, comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo.

 5.2. Proprietati farmacocinetice

Absorbtie
Trandolaprilul este absorbit rapid dupa administrarea orala. Cantitatea absorbita este echivalenta cu 40 – 60% din doza administrata si nu este influentata de consumul de alimente. Aproximativ 36% din cantitatea absorbita este transformata in trandolaprilat. Biodisponibilitatea trandolaprilatului, dupa administrarea pe cale orala de trandolapril, este de aproximativ 13%.

Distributie – Metabolizare – Excretie

Concentratia plasmatica maxima a trandolaprilului este atinsa la aproximativ 30 minute dupa administrare. Trandolaprilul este eliminat rapid din plasma, cu un timp de injumatatire plasmatica de mai mic de o ora.

Trandolaprilul este metabolizat prin hidroliza la metabolitul sau activ, trandolaprilat, un inhibitor specific al ECA (enzima de conversie a angiotensinei). Cantitatea de trandolaprilat formata nu este influentata de ingestia de alimente. Concentratia plasmatica maxima a trandolaprilatului este atinsa dupa 4 pana la 6 ore de la administrare.
In plasma, mai mult de 80% din trandolaprilat se leaga de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice este saturabila, cu o afinitate mare pentru enzima de conversie. De asemenea, trandolaprilatul se leaga nesaturabil de albumina.

Dupa administrarea repetata de doze unice zilnice de trandolapril, starea de echilibru se atinge in medie dupa 4 zile de la inceperea tratamentului, atat la voluntarii sanatosi cat si la pacientii hipertensivi tineri sau varstnici, precum si la pacientii cu insuficienta cardiaca. Timpul de injumatatire plasmatica efectiv al trandolaprilatului este cuprins intre 16 si 24 ore.

Aproximativ 10-15% din doza administrata este excretata in urina sub forma de trandolaprilat nemodificat. Dupa administrarea orala a medicamentului marcat radioactiv, 33% din radioactivitate a fost regasita in urina si 66% in materiile fecale.

Insuficienta renala
Clearance-ul renal al trandolaprilatului (aproximativ 70 ml /min) este proportional cu clearance -ul creatininei.
Concentratia plasmatica a trandolaprilatului este semnificativ mai mare la pacientii cu clearance al creatininei < 30 ml /min si la pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa. La acesti pacienti se recomanda ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).

Dupa administrarea de doze repetate la pacientii cu insuficienta renala cronica, starea de echilibru este atinsa, de asemenea, dupa aproximativ 4 zile, in functie de gradul insuficientei renale.

 5.3 Date preclinice de siguranta

In studiile nonclinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate a fi suficient de mari comparativ cu expunerea maxima la om, fapt ce indica o relevanta mica pentru utilizarea clinica.

Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere au indicat o afectare a dezvoltarii renale la sobolanii tineri la doze de cel putin 10 mg/kg si zi, cu cresterea incidentei dilatarii pelvisului renal , dar dezvoltarea normala a puilor nu a fost influentata.

Trandolaprilul nu a prezentat efecte mutagene sau carcinogene.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1. Lista excipientilor

Dimeticona
Celuloza microcristalina (Avicel PH 102) Lactoza monohidrat Amidon pregelatinizat (din porumb) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu

Capsula de 0,5 mg Gelatina
Dioxid de titan (E171) Eritrozina (E127) Galben amurg (E110) Galben de chinolina (E104)

Capsula de 1 mg Gelatina
Dioxid de titan (E171) Eritrozina (E127) Galben amurg (E110)

Capsula de 2 mg Gelatina
Dioxid de titan (E171) Eritrozina (E127) Galben amurg (E110)

Capsula de 4 mg Gelatina
Dioxid de titan (E171) Eritrozina (E127) Oxid rosu de fer (E172) Oxid galben de fer (E172)

 6.2. Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3. Perioada de valabilitate

3 ani

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

A se pastra la temperaturi sub 30°C.
A se pastra in ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

 6.5. Natura si continutul ambalajului

Blister (PVC-PE-PVDC/Al)
Marimi de ambalaj: 0,5 mg: 28 capsule 1,0 mg: 28 capsule 2,0 mg: 28 capsule 4,0 mg: 28 capsule
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

 6.6. Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fara cerinte speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Ozone Laboratories BV
2 Martinus Nijhofflan, 2624 ES Delft, Olanda