Indicatii: Tratamentul leucemiei limfocitare cronice cu celule B (LLC) la pacientii cu rezerva medulara suficienta.
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare comprimat filmat contine fosfat de fludarabina 10 mg. Excipient: lactoza monohidrat 74,75 mg Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat filmat
Comprimate filmate de culoare roz-portocaliu, in forma de capsula, marcate pe o fata cu „LN” si cu un hexagon pe cealalta fata
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Tratamentul leucemiei limfocitare cronice cu celule B (LLC) la pacientii cu rezerva medulara suficienta.
Tratamentul de prima linie cu Fludara oral trebuie initiat numai la pacientii cu boala avansata, stadiile Rai III/IV (stadiul Binet C) sau stadiile Rai I/II (stadiul Binet A/B), si care prezinta simptome ale bolii sau dovezi ale progresiei bolii.
4.2 Doze si mod de administrare
Fludara oral se prescrie de catre un medic specialist cu experienta in utilizarea terapiei antineoplazice. Fludara oral poate fi administrat in conditii de repaus alimentar sau impreuna cu alimentele. Comprimatele filmate trebuie inghitite intregi, cu apa; nu trebuie mestecate si nici sfaramate.
Adulti
Doza recomandata este de 40 mg fosfat de fludarabina/m2, administrata zilnic timp de 5 zile consecutiv, la fiecare 28 zile, pe cale orala. Aceasta doza corespunde la de 1,6 ori doza recomandata i.v. de fosfat de fludarabina (25 mg/m2 si zi).
Durata tratamentului depinde de succesul acestuia si de tolerabilitatea la medicament . Fludara oral trebuie administrat pana la obtinerea celui mai bun raspuns terapeutic (remisiune completa sau partiala, de obicei 6 cicluri) si apoi administrarea medicamentului trebuie intrerupta.
Pacientii care urmeaza tratament cu Fludara trebuie atent supravegheati pentru urmarirea efectului si a toxicitatii. Dozarea individuala trebuie ajustata cu atentie in functie de toxicitatea hematologica.
Nu se recomanda ajustarea dozei pentru primul ciclu de tratament (cu exceptia pacientilor cu insuficienta renala – vezi 4.2).
Daca la inceputul unui alt ciclu, numarul celulelor sanguine este prea scazut pentru administrarea dozei recomandate si sunt dovezi de mielosupresie asociata tratamentului, ciclul urmator de tratament trebuie amanat pentru momentul cand numarul de granulocite este peste 1 x 109/l si numarul trombocitelor este peste 100 x 109/l. Tratamentul poate fi amanat pana la maximum doua saptamani.
Nu trebuie redusa doza daca se constata o trombocitopenie indusa de boala.
Daca un pacient nu raspunde la tratament dupa doua cicluri si toxicitatea hematologica este absenta sau mica, trebuie avuta in vedere o ajustare atenta a dozei de fosfat de fludarabina in ciclurile urmatoare, in sensul cresterii acesteia.
Pacienti cu insuficenta renala sau hepatica
Doza trebuie ajustata pentru pacientii cu disfunctie renala. Daca clearance -ul creatininei este intre 30 si 70 ml /min, doza trebuie redusa pana la 50% si monitorizarea atenta hematologica poate fi folosita la evaluarea toxicitatii (vezi pct 4.4).
Tratamentul cu Fludara oral este contraindicat daca clearance -ul creatininei este <30 ml /min. (vezi 4.3)
Nu sunt disponibile date cu privire la folosirea Fludara la pacientii cu insuficenta hepatica. La acest grup de pacienti Fludara trebuie administrat cu precautie si numai daca beneficiile observate depasesc riscurile potentiale (vezi 4.4).
Copii adolescenti
Siguranta si eficacitatea Fludara oral la copii si adolescenti nu au fost stabilite.
Varstnici
Deoarece datele cu privire la utilizarea Fludara la persoanele in varsta (>75 ani) sunt limitate, trebuie manifestata precautie in cazul acestor pacienti.
La pacientii peste 70 ani trebuie monitorizat clearance -ul creatininei (vezi 4.4).
4.3 Contraindicatii
Hipersensibilitate la fosfat de fludarabina sau la oricare dintre excipienti. Insuficienta renala severa (clearance de creatinina < 30 ml /min). Anemie hemolitica decompensata. Sarcina si alaptare.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Neurotoxicitatea
Cand a fost utilizat in doze mari, in cadrul studiilor de determinare a intervalului terapeutic, efectuate la pacientii cu leucemie acuta, Fludara administrat intravenos, a fost asociat cu efecte neurologice severe, inclusiv orbire , coma si deces. Aceasta toxicitate severa la nivelul sistemului nervos central s-a manifestat la 21 pana la 60 de zile de la ultima administrare si a aparut la 36% dintre pacientii tratati intravenos cu doze de aproximativ patru ori mai mari (96 mg/m2 si zi timp de 5-7 zile) decat doza recomandata pentru tratarea LLC. La pacientii tratati cu doze in intervalul de dozaj recomandat pentru LLC, toxicitatea severa la nivelul sistemului nervos central a survenit rar (coma, convulsii si agitatie) sau mai putin frecvent (confuzie). Pacientii trebuie monitorizati atent pentru aparitia reactiilor adverse neurologice.
Conform raportarilor dupa punerea pe piata, neurotoxicitatea a survenit mai devreme sau mai tarziu decat in studiile clinice.
Afectarea stdrii generale
La pacientii cu stare generala alterata, Fludara trebuie administrata cu precautie si dupa o atenta evaluare a raportului risc/beneficiu. Acest lucru este valabil, in special, pentru pacientii cu afectare severa a functiei medulare (trombocitopenie, anemie si/sau granulocitopenie), imunodeficienta sau cu antecedente de infectii cu germeni oportunisti.
Mielosupresia
La pacientii tratati cu Fludara a fost raportata supresia severa a maduvei osoase, in special anemie, trombocitopenie si neutropenie. Intr-un studiu de faza I, la pacienti adulti cu tumori solide, timpul median de inregistrare a celor mai scazute valori a fost de 13 zile (cu limite cuprinse intre 3 si 25 zile) pentru granulocite si de 16 zile (limite 2-32 zile) pentru trombocite. Majoritatea pacientilor prezentau afectare hematologica initiala fie ca rezultat al bolii de baza, fie datorita terapiei mielosupresive anterioare. Este posibila o mielosupresie cumulativa. In timp ce mielosupresia indusa de chimioterapie este frecvent reversibila, administrarea de fosfat de fludarabina impune o monitorizare hematologica atenta.
Fludara este un antineoplazic puternic, cu posibile reactii adverse toxice semnificative. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru detectarea semnelor de toxicitate hematologica si non-hematologica. Se recomanda efectuarea periodica a hemoleucogramei pentru detectarea aparitiei anemiei, neutropeniei si trombocitopeniei. La pacientii adulti, au fost raportate situatii de hipoplazie sau aplazie medulara pentru toate cele trei linii celulare, cu pancitopenie, uneori cauzatoare de deces. Durata citopeniei clinic semnificative in cazurile raportate a variat de la aproximativ 2 luni pana la aproximativ 1 an. Aceste episoade au survenit atat la pacienti tratati, cat si la cei netratati antertior. Ca in cazul altor citotoxice, trebuie sa se manifeste precautie cu fosfatul de fludarabina atunci cand se urmareste recoltarea de probe hematopoietice.
Progresia bolii
La pacientii cu LLC, au fost raportate frecvent progresia bolii si transformarea (de exemplu, sindrom Richter).
Reactii grefa-contra-gazda asociate transfuziilor
Dupa transfuzarea de sange neiradiat la pacientii tratati cu Fludara au fost observate reactii grefa-contra-gazda (reactie a limfocitelor imunocompetente transfuzate impotriva gazdei). Letalitatea, ca urmare a acestei reactii, a fost raportata cu o frecventa crescuta. Din acest motiv, pentru a reduce la minim riscul de reactii grefa-contra-gazda asociate transfuziilor, pacientilor care necesita transfuzii de sange si care urmeaza sau au urmat tratament cu Fludara, trebuie sa li se administreze numai sange iradiat.
Cancere cutanate
La unii pacienti, a fost raportata o agravare sau exacerbare reversibila a leziunilor neoplazice cutanate preexistente sau debutul unor cancere cutanate, in timpul sau dupa tratamentul cu Fludara.
Sindromul de liza tumorala
Aparitia acestui sindrom a fost raportata la pacientii cu incarcare tumorala mare. Deoarece Fludara poate induce un raspuns chiar in prima saptamana de tratament , sunt necesare precautii eventual spitalizare la pacientii cu risc de aparitie a acestei complicatii.
Fenomene autoimune
Indiferent de existenta sau nu a unor procese autoimune anterioare sau de statusul testului Coombs, in timpul sau dupa tratamentul cu Fludara au fost raportate fenomene autoimune (de exemplu, anemie hemolitica autoimuna, trombocitopenie autoimuna, pemfigus, sindrom Evans) amenintatoare de viata si, uneori, letale. Majoritatea pacientilor la care apare anemie hemolitica dezvolta recurenta procesului hemolitic dupa reluarea tratamentului cu Fludara.
Pacientii tratati cu Fludara trebuie urmariti cu atentie pentru detectarea semnelor de hemoliza. In cazul aparitiei hemolizei se recomanda intreruperea tratamentului cu Fludara. Cele mai frecvente masuri terapeutice pentru anemia hemolitica autoimuna includ transfuziile de sange (iradiat, vezi mai sus) si administrarea de corticosteroizi.
Insuficienta renala
Clearance-ul total al principalului metabolit plasmatic, 2F-ara-A, este corelat cu clearance -ul creatininei, ceea ce evidentiaza importanta caii renale de excretie pentru eliminarea compusului. La pacientii cu functie renala redusa s-a inregistrat o expunere totala crescuta (ASC pentru 2F-ara-A). Datele clinice la pacienti cu insuficienta renala (clearance -ul creatininei < 70 ml /min) sunt insuficiente.
Fludara trebuie administrata cu precautie la pacientii cu insuficienta renala. La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance -ul creatininei cuprins intre 30 si 70 ml /min) doza trebuie redusa cu pana la 50%, iar pacientii trebuie urmariti cu atentie. Tratamentul cu Fludara este contraindicat in cazul in care clearance -ul creatininei este < 30 ml /min.
Varstnici
Deoarece datele referitoare la utilizarea Fludara la pacientii varstnici (> 75 ani) sunt insuficiente, sunt necesare precautii in cazul administrarii Fludara la acesti pacienti.
Contraceptie
Femeile aflate in perioada fertila si barbatii fertili trebuie sa utilizeze masuri contraceptive pe durata tratamentului si timp de cel putin 6 luni dupa intreruperea acestuia.
Vaccinarea
In timpul si dupa tratamentul cu Fludara trebuie evitata vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii.
Optiuni de reluare a tratamentului dupa terapia initials cu Fludara.
La pacientii care nu raspund la Fludara, trebuie evitata trecerea de la tratamentul initial cu Fludara la clorambucil, deoarece majoritatea pacientilor rezistenti la Fludara s-au dovedit a fi rezistenti si la clorambucil.
Deoarece contine lactoza, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Intr-un studiu clinic care a utilizat Fludara in asociere cu pentostatin (deoxicoformicina) in tratamentul LLC, s-a inregistrat o incidenta inacceptabil de mare a toxicitatii pulmonare. Din acest motiv, nu se recomanda utilizarea Fludara in asociere cu pentostatin.
Dipiridamolul si alti inhibitori ai recaptarii adenozinei pot reduce eficacitatea terapeutica a Fludara.
Studiile clinice si experimentele in vitro au indicat faptul ca utilizarea Fludara in asociere cu citarabina poate creste concentratia intracelulara maxima si expunerea intracelulara la Ara-CTP (metabolitul activ al citarabinei) in celulele leucemice. Concentratiile plasmatice de Ara-C si rata de eliminare a Ara-C nu au fost influentate.
Intr-un studiu clinic, parametrii farmacocinetici dupa administrarea orala nu au fost influentati semnificativ de ingestia concomitenta de alimente.
4.6 Sarcina si alaptarea
Sarcina
Fludara nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.
Femeile cu potential fertil trebuie sfatuite sa previna aparitia unei sarcini si sa informeze medicul curant imediat ce acest lucru se intampla.
Experienta foarte limitata la om sustine datele de embriotoxicitate din studiile efectuate la animale, care demonstreaza un potential embriotoxic si/sau teratogen, la dozele terapeutice. Datele preclinice obtinute in urma studiilor la sobolani au demonstrat ca fosfatul de fludarabina si/sau metabolitii sai trec bariera feto-placentara.
Alaptarea
Nu se stie daca acest medicament se excreta in laptele matern.
Totusi, exista dovezi, din datele preclinice, ca fosfatul de fludarabina si/sau metabolitii trec din sangele matern in lapte. Prin urmare, alaptarea trebuie intrerupta pe durata tratamentului cu Fludara.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Fludara poate reduce capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece poate induce fatigabilitate, stare de slabiciune, tulburari de vedere, convulsii, agitatie.
4.8 Reactii adverse
Pe baza experientei in utilizarea Fludara, cele mai frecvente reactii adverse includ mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie si anemie), infectii, inclusiv pneumonii, tuse, febra, astenie fizica, stare de slabiciune, greturi, varsaturi si diaree. Alte reactii adverse frecvent raportate includ frisoane, edeme, stare generala de rau, neuropatie periferica, tulburari de vedere, anorexie, mucozita, stomatita si eruptii cutanate. La pacientii tratati cu Fludara au survenit infectii severe cu germeni oportunisti. Au fost raportate cazuri de deces datorita reactiilor adverse severe.
Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente £1/10), frecvente £1/100, <1/10), mai putin frecvente £1/1000, <1/100), `rare £1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). Frecventele se bazeaza pe datele obtinute din studii clinice, indiferent de legatura cauzala cu Fludara. Reactiile adverse rare au fost identificate, in principal, in experienta dupa punerea pe piata.
Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru descrierea unei anumite reactii. Nu sunt mentionate sinonimele sau afectiunile asemanatoare, dar acestea trebuie luate de asemenea in considerare.
4.9 Supradozaj
Dozele mari de Fludara administrate intravenos au fost asociate cu toxicitate ireversibila la nivelul sistemului nervos central, caracterizata prin cecitate tardiva, coma si deces. Dozele mari se asociaza, de asemenea, cu trombocitopenie si neutropenie severe, datorate supresiei medulare.
Nu se cunoaste nici un antidot specific pentru supradozajul cu Fludara. Tratamentul consta in intreruperea administrarii si terapie de sustinere a functiilor vitale.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01BB05
Fludara contine fosfat de fludarabina, un analog nucleotidic fluorurat al substantei antivirale vidarabina, 9-B-D-arabinofuranoziladenina (ara-A), care este relativ rezistent la deaminarea prin adenozin deaminaza.
Fosfatul de fludarabina este rapid defosforilat la 2F-ara-A, care este preluata de celule si apoi fosforilata intracelular de catre deoxicitidin kinaza la compusul activ trifosfat, 2F-ara-ATP. S-a demonstrat ca acest metabolit inhiba ribonucleotid reductaza, ADN polimeraza a, 5 si s, ADN primaza si ADN ligaza, inhiband astfel sinteza ADN -ului. In plus, se produce inhibarea partiala a ARN polimerazei II si, in consecinta, reducerea sintezei proteice.
In timp ce unele aspecte ale mecanismului de actiune al 2F-ara-ATP sunt inca necunoscute, se presupune ca efectele asupra ADN, ARN si sintezei proteice contribuie impreuna la inhibarea cresterii celulare, elementul dominant fiind reprezentat de inhibarea sintezei ADN -ului. In plus, studiile in vitro au demonstrat ca expunerea limfocitelor din LLC la 2F-ara-A declanseaza o fragmentare extensiva a ADN -ului si moarte celulara caracteristica apoptozei.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica fludarabinei (2F-ara-A) a fost evaluata dupa administrarea intravenoasa prin injectare rapida in bolus, perfuzie de scurta durata si perfuzie continua, ca si dupa administrarea orala de fosfat de fludarabina (Fludara, 2F-ara-AMP).
Nu a fost stabilita o corelatie clara intre farmacocinetica 2F-ara-A si eficacitatea tratamentului la pacientii oncologici. Totusi, aparitia neutropeniei si modificarile hematocritului indica faptul ca citotoxicitatea fludarabinei fosfat inhiba hematopoieza intr-o maniera dependenta de doza.
Distributie si metabolizare
2F-ara-AMP este un pro-medicament hidrosolubil al fludarabinei (2F-ara-A), care este defosforilat rapid si cantitativ in organismul uman, la nucleozidul 2F-ara-A. Un alt metabolit, 2F-ara-hipoxantina, care reprezinta metabolitul principal la caine, a fost observat la om numai intr-un procent minor. Dupa perfuzia in 30 minute a unei singure doze de 2F-ara-AMP de 25 mg/m2 la pacientii cu LLC, 2F-ara-A a atins o medie a concentratiilor plasmatice maxime de 3,5-3,7 uM, la sfarsitul perfuziei. Concentratiile corespunzatoare ale 2F-ara-A dupa a cincea doza au demonstrat o acumulare moderata, cu o medie a concentratiilor plasmatice maxime de 4,4-4,8 uM la sfarsitul perfuziei. Pe durata unei scheme de administrare de 5 zile, concentratia plasmatica a 2F-ara-A a crescut de aproximativ 2 ori. Acumularea 2F-ara-A dupa mai multe cicluri de tratament poate fi exclusa. Concentratiile plasmatice postmaximale au scazut in trei etape, cu un timp de injumatatire plasmatica initial de aproximativ 5 minute, un timp de injumatatire plasmatica intermediar de 1-2 ore si un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 20 ore.
O comparatie intre studii a farmacocineticii 2F-ara-A a indicat un clearance (CL) plasmatic total mediu de 79 ± 40 ml /min si m2 (2,2 ml /min si kg) si un volum mediu de distributie (Vss) de 83 ±55 l/m2 (2,4 l/kg). Datele au indicat o variabilitate individuala importanta. Dupa administrarea i.v. si orala de fosfat de fludarabina, concentratiile plasmatice ale 2F-ara-A si ariile de sub curbele concentratie plasmatica in functie de timp au crescut liniar cu doza, in timp ce timpii de injumatatire, clearance -ul plasmatic si volumele de distributie au ramas constante, independent de doza, indicand un comportament liniar cu doza.
Dupa dozele de fosfat de fludarabina administrate pe cale orala, concentatiile plasmatice maxime de 2F-ara-A au atins aproximativ 20-30% din concentatiile corespunzatoare injectarii intravenoase, la sfarsitul perfuziei, si au aparut la 1-2 ore dupa administrarea dozei. Biodisponibilitatea sistemica a 2F-ara-A a fost intre 50-65% dupa doze unice si repetate si a fost similara dupa ingerarea unei solutii sau a unui comprimat filmat cu eliberare imediata. Dupa administrarea dozei orale de 2F-ara-AMP concomitent cu ingestia de alimente, s-a observat o usoara crestere (<10%) a biodisponibilitatii sistemice (ASC), o scadere usoara a concentatiilor plasmatice maxime (Cmax) ale 2F-ara-A si un timp intarziat de aparitia a Cmax; timpii de injumatatire plasmatica prin eliminare nu au fost afectati.
Eliminare
Eliminarea 2F-ara-A se realizeaza, in principal, prin excretie renala. 40-60% din doza administrata i.v. a fost excretata urinar. Studiile la animale de laborator cu 3H-2F-ara-AMP privind echilibrul de masa au demonstrat o recuperare completa a substantelor radiomarcate in urina.
Grupe speciale de pacienti
Persoanele cu functie renala afectata au prezentat o reducere a clearance -ului total al substantei din organism, indicand necesitatea reducerii dozei. Studiile in vitro cu proteine plasmatice umane nu au indicat o tendinta pronuntata a 2F-ara-A privind legarea de proteine.
Farmacocinetica celulara a trifosfatului de fludarabina
2F-ara-A este transportata activ in celulele leucemice, unde este refosforilata la compusul monofosfat si, ulterior, di- si trifosfat. Compusul trifosfat 2F-ara-ATP reprezinta metabolitul intracelular principal si singurul metabolit cunoscut a avea activitate citotoxica. Concentratiile maxime ale 2F-ara-ATP in limfocitele leucemice ale pacientilor cu LLC au fost observate in medie dupa 4 ore si au prezentat o variatie considerabila, cu o medie a concentratiei maxime de aproximativ 20 uM. Concentratiile de 2F-ara-ATP in celulele leucemice au fost intotdeauna considerabil mai mari decat concentratiile maxime de 2F-ara-A in plasma, indicand o acumulare in zonele-tinta. Incubarea in vitro a limfocitelor leucemice a demonstrat o relatie liniara intre expunerea extracelulara la 2F-ara-A (rezultatul concentratiei de 2F-ara-A si a duratei de incubare) si concentratia intracelulara de 2F-ara-ATP. Eliminarea 2F-ara-ATP din celulele tinta a avut timpi de injumatatire medii de 15 si 23 ore.
5.3 Date preclinice de siguranta
Toxicitate sistemica
In studiile de toxicitate acuta, dozele unice de fosfat de fludarabina au determinat simptome de intoxicatie severa sau deces la doze de aproximativ doua ori mai mari decat cele terapeutice. Asa cum era de asteptat pentru un citotoxic, au fost afectate maduva osoasa, organele limfoide, mucoasa gastro-intestinala, rinichii si testiculele. Pacientii au prezentat reactii adverse la doze apropiate de doza terapeutica recomandata (grad 3-4) si au inclus neurotoxicitate severa, partial cu rezultat letal (vezi pct. 4.9).
Studiile de toxicitate sistemica dupa administrarea repetata de fosfat de fludarabina au demonstrat, de asemenea, peste o doza prag, efectele anticipate asupra tesuturilor cu proliferare rapida. Severitatea manifestarilor morfologice a crescut cu doza si cu durata administrarii, iar modificarile observate au fost considerate, in general, reversibile. In principiu, experienta existenta privind utilizarea terapeutica a Fludara indica un profil toxicologic comparabil la om , desi la pacienti au fost observate reactii adverse suplimentare, cum este neurotoxicitatea (vezi pct. 4.8).
Embriotoxicitate
Rezultatele studiilor de embriotoxicitate prin administrare i.v. la sobolan si iepure au indicat un potential teratogen al fosfatului de fludarabina manifestat prin malformatii scheletice, scaderea greutatii fatului si pierderii post-implant. Avand in vedere intervalul de siguranta mic intre dozele teratogene la animal si doza terapeutica la om si prin analogie cu alti antimetaboliti care se presupune
ca interfera cu procesul de diferentiere, utilizarea terapeutica a Fludara se asociaza cu un risc semnificativ de efecte teratogene la om (vezi pct. 4.6).
Potential genotoxic, tumorigenitate
S-a demonstrat ca fosfatul de fludarabina produce leziuni ale ADN -ului printr-un test de transfer al cromatidelor-surori, ca induce aberatii cromozomiale intr-un studiu citogenetic in vitro si ca amplifica frecventa micronucleilor intr-un test in vivo asupra micronucleilor la soarece, dar studiile de mutatie genica si testul dominant letal la masculii de soarece au fost negative. Asadar, potentialul mutagen a fost demonstrat in celule somatice dar nu a putut fi demonstrat in celule germinale. Activitatea cunoscuta a fosfatului de fludarabina la nivelul ADN -ului si rezultatele testului de mutagenicitate reprezinta baza suspicionarii unui potential tumorigenic al acestui agent. Nu au fost efectuate studii la animal care sa fi abordat direct problema tumorigenitatii deoarece suspiciunea unui risc crescut de tumori secundare datorate terapiei cu Fludara poate fi verificata exclusiv prin date epidemiologice.
Tolerabilitatea locala
Conform rezultatelor obtinute din experimentele la animal dupa administrarea intravenoasa de fosfat de fludarabina, nu este de asteptat un efect iritativ local semnificativ la locul de injectare. Chiar in cazul injectarii incorecte, nu au fost observate fenomene iritative locale relevante dupa administrarea paravenoasa, intraarteriala si intramusculara a unei solutii apoase continand 7,5 mg fosfat de fludarabina/ml.
Similaritatea naturii leziunilor observate la nivelul tractului gastro-intestinal dupa administrarea intravenoasa sau intragastrica in experimentele la animal sustine presupunerea ca enterita indusa de fosfatul de fludarabina reprezinta un efect sistemic.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Nucleu
Lactoza monohidrat Celuloza microcristalina Dioxid de siliciu coloidal anhidru Croscarmeloza sodica Stearat de magneziu Film
Hipromeloza
Talc
Dioxid de titan (E 171) Oxid rosu de fer (E 172) Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
A se pastra la temperaturi sub 25°C, in ambalajul original.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Cutie cu un flacon din polietilena cu sistem de inchidere securizat pentru copii, continand 3 blistere din Al/Al a cate 5 comprimate filmate
Cutie cu un flacon din polietilena cu sistem de inchidere securizat pentru copii, continand 4 blistere din Al/Al a cate 5 comprimate filmate
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Comprimatele nu trebuie manipulate de femeile gravide din personalul medical.
Trebuie respectate procedurile de manipulare si eliminare corecta a medicamentului. Acestea trebuie
sa se conformeze recomandarilor pentru medicamentele citotoxice.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Schering AG
Mullerstrasse 170-178, D-13353 Berlin, Germania
