Indicatii: In tratamentul leucemiei limfocitare cronice cu celule B la pacientii cu rezerve suficiente ale maduvei osoase.
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Un flacon cu pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila contine 50 mg fosfat de fludarabina. 1 ml de solutie reconstituita contine 25 mg fosfat de fludarabina.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila. Pulbere de culoare alba sau aproape alba.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Fludarabina este indicata:
In tratamentul leucemiei limfocitare cronice cu celule B la pacientii cu rezerve suficiente ale maduvei osoase.
Ca tratament de prima linie, fludarabina trebuie administrata doar pacientiilor in stadii avansate, Stadiul Rai III/IV (Stadiul C Binet) sau Stadiul Rai III/IV (Stadiul AB Binet) cand pacientul prezinta simptomele asociate bolii sau la pacientii la care boala a progresat.
4.2 Doze si mod de administrare
Fludarabina trebuie administrata sub supravegherea unui medic cu experienta in utilizarea chimioterapiei.
Administrarea trebuie facuta strict intravenos. Desi nu au fost raportate reactii locale severe la administrarea paravenoasa, aceasta trebuie evitata.
Adulti:
Doza recomandata este de 25 mg/m2 zilnic, administrata i.v timp de 5 zile consecutiv la fiecare 28 de zile. Continutul fiecarui flacon trebuie dizolvat in 2 ml apa pentru preparate injectabile. Fiecare ml al solutiei reconstituite va contine 25 mg fosfat de fludarabina.
Cantitatea necesara de solutie reconstituita (calculata in functie de suprafata corporala) va fi extrasa in seringa. Pentru administrarea i.v in bolus aceasta cantitate trebuie diluata in 10 ml de clorura de sodiu 0,9 %. Alternativ doza necesara aspirata in seringa poate fi diluata cu 100 ml solutie clorura de sodiu 0,9 % si perfuzata in aproximativ 30 de minute (vezi pct. 6.6).
Durata optima a tratamentului nu a fost pe deplin stabilita, ea depinde de eficacitatea tratamentului si tolerabilitatea tratamentului. Se recomanda administrarea fludarabinei pana la obtinerea rezultatului asteptat (remisiune completa sau partiala, de obicei 6 cicluri).
Insuficienta hepatica
Nu exista date clinice cu privire la administrarea fludarabinei la pacientii cu insuficienta hepatica. La acest grup de pacienti, fludarabina trebuie administrata cu precautie si numai daca beneficiul depaseste riscul.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance -ul este intre 30 si 70 ml /min), doza trebuie redusa la jumatate si trebuie atent monitorizati parametrii hematologici astfel incat sa se evalueze toxicitatea.
Administrarea fludarabinei este contraindicata (vezi pct. 4.3) la un clearance al creatininei < 30ml /min. Copii si adolescenti
Fludarabina Actavis nu este recomandata pentru utilizarea la copii si adolescenti datorita lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.
4.3 Contraindicatii
Fludarabina este contraindicata la:
– pacientii cu hipersensibilitate la fludarabina sau la oricare dintre excipientii;
– pacientii cu insuficienta renala, la care clearance -ul creatininei este < 30 ml /min;
– pacientii cu anemie hemolitica decompensata;
– in sarcina si alaptare.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Neurotoxicitate
In timpul tratamentului cu doze mari de fludarabina s-au observat efecte neurologice severe incluzand orbirea, coma si deces. Aceasta toxicitate la nivelul sistemului nervos central a aparut la 36% dintre pacientii tratati cu doze de 4 ori mai mari (96 mg/m2 si zi timp de 5-7 zile) decat doza recomandata in tratamentul leucemiei limfocitare cronice. La pacientii tratati cu dozele recomandate au aparut rar reactii adverse severe la nivelul sistemului nervos central (coma, crize convulsive si agitatie) sau mai putin frecvente (confuzie).
Pacientii trebuie monitorizati atent pentru observarea oricaror semne ale toxicitatii neurologice. Nu se cunoaste efectul tratamentului indelungat cu fludarabina asupra sistemului nervos central. Totusi, in anumite studii clinice, pacientii au tolerat dozele recomandate pe durate de tratament relativ lungi, uneori chiar timp de 26 de cicluri.
Stare generala alterata
Fludarabina trebuie administrata cu precautie si dupa o atenta evaluare a raportului beneficiu/risc la pacientii cu stare generala de sanatate alterata. Aceste reguli se aplica mai ales in cazul pacientilor care prezinta insuficienta medulara severa (trombocitopenie, anemie si/sau granulocitopenie ) la pacientii cu imunodeficienta sau la cei cu infectii “oportuniste” in antecedente.
Mielosupresie
La pacientii tratati cu fludarabina au fost raportate mielosupresie severa, anemie marcata, trombocitopenie si neutropenie.
Intr-un studiu de faza I la pacientii cu tumori solide, perioada medie de atingere a deprimarii maxime a functiei hematopoetice a fost de 13 zile (3-25 zile) pentru granulocyte, iar pentru trombocite de 16 zile (2-32 zile). Majoritatea pacientilor au avut functia hematologica afectata la includerea in studiu, fie de la o boala asociata, fie de la un tratament anterior mielosupresiv. Se poate produce mielosupresie
cumulativa. Chiar daca mielosupresia indusa de chemoterapie este adeseori reversibila, administrarea fludarabinei necesita monitorizarea atenta a parametrilor hematologici.
Fludarabina este un antineoplazic puternic cu un potential mare de aparitie a reactiilor adverse, de aceea la pacientii tratati trebuie atent urmarit orice simptom al toxicitatilor hematologice si non-hematologice. Se recomanda ca formula sanguina sa fie efectuata periodic pentru a se preveni aparitia anemiei, neutropeniei si trombocitopeniei. Similar altor citostatice, se impune precautie la administrarea fludarabinei, cand este necesara prelevarea de celule hematopoietice stem.
Transfuzia sanguina
O reactie posttransfuzionala, grefa contra gazda (reactie determinata de transfuzia limfocitelor imunocompetente la gazda) a fost observata dupa transfuzia de sange neiradiat la pacientii tratati cu fludarabina.
A fost raportata frecvent o evolutie letala a acestui simptom. De aceea, pacientii care au nevoie de transfuzii de sange si care au fost tratati sau sunt tratati cu fludarabina trebuie sa primeasca doar sange iradiat.
Leziuni neoplazice cutanate
In timpul si dupa tratamentul cu fludarabina a fost raportata o agravare (inrautatire) sau extindere a unei leziuni dermatologice canceroase preexistente.
Sindrom de liza tumorala
Sindromul de liza tumorala a fost raportat la pacientii cu leucemie limfocitara cronica cu masa tumorala mare. Deoarece fludarabina determina aparitia raspunsului terapeutic chiar din prima saptamana de tratament, o atentie deosebita trebuie acordata pacientilor cu risc de aparitie a acestui sindrom.
Tulburari autoimmune
In timpul si dupa tratamentul cu fludarabina au fost raportate fenomene autoimune amenintatoare de viata sau chiar letale (de ex: anemia hemolitica autoimuna, trombocitopenia autoimuna, purpura trombocitopenica, pemfigus, sindromul Evans) independente de alte boli autoimune in antecedente sau de rezultatul testului Coombs. La majoritatea pacientilor cu anemie hemolitica, acesta a recidivat la readministrarea fludarabinei. Pacientii tratati cu fludarabina trebuie atent monitorizati pentru a preveni hemoliza.
La pacientii tratati cu fludarabina trebuie urmarit atent orice simptom de anemie hemolitica autoimuna (scaderea hemoglobinei asociata hemolizei si testul Coombs pozitiv). In caz de hemoliza tratamentul trebuie intrerupt.
Tratamentul uzual al anemiei hemolitice autoimune consta in transfuzie sanguina (cu sange iradiat, a se vedea mai sus) si administrare de corticosteroizi.
Insuficienta renala
Clerance-ul total al principalului metabolit , 2-F-ara-A este direct proportional cu clerance-ul creatininei indicand excretia renala ca fiind principala cale de eliminare a produsului. Aria de sub curba (ASC) a 2-F-ara-A este crescuta la pacientii cu functia renala afectata. Datele clinice la pacientii cu insuficienta renala (clerance-ul creatininei < 70ml /min) sunt limitate. De aceea, la pacientii cu insuficienta renala sau la pacientii cu varsta mai mare de 70 ani, clerance-ul creatininei trebuie determinat.
Varstnici
Administrarea fludarabinei se va face cu precautie la persoanele in varsta (>75 ani), datele clinice fiind limitate la aceasta categorie de pacienti.
Nu exista date clinice privind utilizarea fludarabinei la copii, de aceea la acestia tratamentul cu fludarabina nu este recomandat.
Contraceptie
In timpul tratamentului si 6 luni dupa incetarea acestuia, femeile si barbatii aflati in perioada fertila,
trebuie sa foloseasca metode contraceptive.
Vaccinare
Trebuie evitata folosirea vaccinurilor vii atenuate in timpul si imediat dupa oprirea tratamentului cu fludarabina. Folosirea clorambucilului la pacientii care nu au raspuns la tratamentul cu fludarabina trebuie evitata deoarece fludarabina prezinta rezistenta incrucisata cu clorambucilul.
Optiuni de tratament, dupa terapie initiala cu fludarabina
Pacientii care initial au raspuns pozitiv la tratamentul cu fludarabina, au toate sansele sa raspunda la fel de bine la reluarea monoterapiei cu acelasi medicament. Se va evita trecerea pacientilor care nu au raspuns la tratamentul cu fludarabina la terapia cu clorambucil, deoarece rezistenta la fludarabina, presupune acelasi raspuns si la clorambucil.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
In timpul unui studiu clinic folosind fludarabina in asociere cu pentostatin (deoxicoformicin) pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice refractare s-a observat o incidenta crescuta a toxicitatii pulmonare letale. De aceea, nu se recomanda asocierea fludarabinei cu pentostatin.
Dipiridamolul si alti inhibitori ai recaptarii adenozinei pot scadea eficacitatea fludarabinei.
Interactiuni farmacocinetice intre fosfat de fludarabina si citarabina s-au observat la pacientii cu leucemie limfocitara cronica si la cei cu leucemie mieloida acuta. Studiile clinice si experimentale in vitro efectuate pe linii de celule canceroase au aratat cresterea concentratiei maxime, nu si a ASC pentru citarabina-trifosfat (metabolitul activ al citarabinei) in celulele leucemice. Concentratiile plasmatice ale citarabinei si rata de eliminare a citarabin-trifosfat nu au fost modificate.
4.6 Sarcina si alaptarea
Sarcina
Fludarabina nu trebuie administrata femeilor gravide.
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa evite sarcina si sa informeze medicul imediat in cazul aparitiei unei sarcini. Studiile limitate la om sustin rezultatele testelor embriotoxice la animale care demonstreaza potentialul embriotoxic si teratogen al fludarabinei la doze terapeutice. Datele preclinice obtinute la sobolan au demonstrat ca fosfatul de fludarabina si/sau metabolitii sai traverseaza placenta.
Alaptarea
In timpul tratamentului cu fludarabina trebuie intrerupta alaptarea.
Nu se stie daca medicamentul se excreta in laptele matern. Totusi, studiile preclinice au demonstrat ca fludarabina si/sau metabolitii sai trec din sangele matern in lapte.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Fludarabina poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorita reactiilor adverse observate: oboseala, cofuzie, agitatie, tulburari vizuale.
4.8 Reactii adverse
Pe baza experientei clinice asupra utilizarii intravenoase a fludarabinei, s-a constatat ca cele mai frecvente reactii adverse includ mielosupresia (neutropenie, trombocitopenie si anemie), febra, frisoanele si infectiile, inclusiv pneumonia. Alte cazuri raportate frecvent includ edeme, stare generala de rau, fatigabilitate, slabiciune, neuropatie periferica, tulburari de vedere, anorexie, greata, varsaturi, diaree, stomatita si eruptie cutanata. Au fost raportate si cazuri de infectii oportuniste si, de asemenea, cazuri letale ca o consecinta a reactiilor adverse grave.
Evenimentele adverse raportate cel mai frecvent si reactiile care sunt legate in mod clar de administrarea fludarabinei sunt clasificate mai jos, in functie de clasificarea pe sisteme si organe. Frecventa acestora (frecvente > 1%, mai putin frecvente > 0,1% si < 1%) se bazeaza pe datele din studiile clinice, fara a tine seama de relatia de cauzalitate cu fludarabina. Cazurile rare (< 0,1%) au fost identificate in principal din experienta dupa punerea pe piata.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: infectii, febra , oboseala, slabiciune, Frecvente: stare de rau general si frisoane.
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie si anemie. Mielosupresia poate fi severa si cu caracter cumulativ.
Efectul prelungit al fludarabinei de scadere a numarului de limfocite T poate duce la cresterea riscului de aparitie a infectiilor oportuniste, inclusiv la reactivarea virusurilor latente cum ar fi: Herpes Zoster, Virusul Epstein-Barr sau leucoencefalopatia multifocala progresiva (vezi pct. 4.4).
La pacientii imunodeficienti a fost observata o evolutie a infectiei cu VEB sau o reactivare a virusului EB insotita de perturbari limfoproliferative.
Rare: Sindromul mielodisplazic la pacienti care au fost tratati anterior sau concomitent cu agenti alchilanti sau iradiati. Fludarabina administrata in monoterapie nu a prezentat nici un risc de aparitie a sindromului mielodisplazic.
Fenomene autoimmune semnificative din punct de vedere clinic au fost raportate rar la pacientii tratati cu fludarabina (vezi pct. 4.4).
Tulburari metabolice si de nutritie
Rare: Sindromul de liza tumorala. Acest sindrom include: hiperuricemie, hiperfosfatemie, hipocalcemie, acidoza metabolica, hiperkaliemie, hematurie, prezenta cristalelor de urati in urina si insuficienta renala. Debutul bolii poate fi indicat de dureri intercostale si hematurie.
Edeme/cresteri ale enzimelor hepatice si pancreatice.
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: Neuropatie periferica Rare: coma, agitatie si convulsii Foarte rare: confuzie.
Tulburari oculare
Frecvente: Tulburari vizuale
Rare: inflamarea nervului optic, neuropatie optica si orbire.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: pneumonie
Rare: reactii de hipersensibilitate la nivel pulmonar (infiltrate pulmonare/inflamarea pleurei/fibroza), asociate cu dispnee si tuse.
Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente: greata , varsaturi, diaree Frecvente: stomatita si anorexie
Rare: sangerari gastro-intestinale, determinate in special de trombocitopenie.
Tulburari cardiace
Rare: insuficienta cardiaca, aritmie
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Rare: cistita hemoragica
Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: eruptii cutanate tranzitorii
Rare: sindromul Steven-Johnson sau necroliza epidermica toxica (sindromul Lyell).
4.9 Supradozaj
Doze mari de fludarabina au fost asociate cu o toxicitate ireversibila la nivelul sistemului nervos central caracterizata prin orbire, coma si deces. De asemenea, dozele mari de fludarabina sunt asociate cu trombocitopenie si neutropenie severa determinata de mielosupresie. Nu exista nici un antidot specific pentru supradozajul fludarabinei. Tratamentul consta in intreruperea administrarii fludarabinei si administrarea terapiei sustinere a functiei vitale.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01B B05.
Fludarabina contine fosfat de fludarabina, un analog nucleotid fluorinat al vidarabinei, 9-B-D-arabinofuranoziladenina (ara-A) care este relativ rezistent la deaminarea de catre adenozin-deaminaza.
Fosfatul de fludarabina este rapid defosforilat la 2F-ara-A care trece in celule, unde este fosforilat la 2F-ara-ATP (trifosfatul activ) de catre deoxicitidinkinaza. S-a dovedit ca acest metabolit inhiba sinteza ADN prin inhibarea ribonucleotid-reductazei, ADN -polimerazei, ADN primazei si ADN ligazei. In plus, fludarabina inhiba ARN polimeraza II si, in consecinta, reduce sinteza proteica.
Desi mecanismul de actiune al 2F-ara-ATP nu este inca elucidat, se presupune ca efectele asupra ADN, ARN si asupra sintezei proteice contribuie la inhibarea cresterii celulare avand ca factor dominant inhibarea sintezei ADN. In plus, studiile in vitro au aratat ca expunerea limfocitelor LLC la 2F-ara-A conduce la fragmentarea extinsa a ADN si la moarte celulara, caracterisitice apoptozei.
Intr-un studiu clinic de faza III la pacientii cu leucemie limfocitara cronica cu celule B netratata, s-au comparat fludarabina si clorambucilul (40 mg/m2 timp de 4 saptamani) la 195, respectiv 199 pacienti. Au fost obtinute rate de raspuns global si rate de raspuns complet statistic semnificativ mai mari dupa tratamentul de prima linie, pentru fludarabina comparativ cu clorambucil (61,1% comparativ cu 37,6%, respectiv 14,9% comparativ cu 3,4%); s-au obtinut o durata de raspuns la tratament si un timp pana la progresia bolii semnificativ statistic mai lungi la pacientii tratati cu fludarabina (61,1% comparativ cu 37,6%, respectiv 14,9% comparativ cu 3,4%).
Media de supravietuire la cele doua grupuri a fost de 56,1 luni pentru fludarabina si 55,1 luni pentru clorambucil, iar statusul de performanta a prezentat diferente nesemnificative.
Toxicitatile celor doua medicamente au fost comparabile (89,7% pentru fludarabina si 89,9% pentru clorambucil). Desi nu s-au inregistrat diferente semnificative in cazul toxicitatilor hematologice ale
celor doua produse, totusi efecte toxice asupra leucocitelor (p=0,0054) si asupra limfocitelor (p=0,0240) au fost raportate la o mare parte dintre pacientii tratati cu fludarabina. Proportia de pacienti care au prezentat greata, voma si diaree a fost mai mica in cazul fludarabinei decat in cazul clorambucilului (p< 0,0001, p<0,0001, respectiv, p<0,0489). De asemenea, efectele hepatotoxice au fost raportate intr-o proportie mai mica in cazul fludarabinei (p=0,00487).
Pacientii care au raspuns initial la fludarabina, au sansa de a raspunde din nou la monoterapia cu fludarabina.
Un studiu clinic randomizat fludarabina versus ciclofosfamida, adriamicina si prednisolon (CAP) efectuat la 208 pacienti cu leucemie limfocitara cronica, stadiul Binet B sau C a aratat urmatoarele rezultate la un subgrup de 103 pacienti anterior tratati: ratele de raspuns global si ratele de raspuns complet au fost mai mari in cazul fludarabinei comparativ cu CAP (45% comparativ cu 26%, respectiv, 13% comparativ cu 6%); durata de raspuns si supravietuirea totala au fost similare pentru fludarabina si CAP. Pe perioada celor 6 luni de tratament, numarul de decese inregistrat a fost de 9 in cazul fludarabinei si 4 in cazul CAP.
Analizele ulterioare, care au utilizat datele din primele 6 luni dupa inceperea tratamentului, au aratat o diferenta intre curbele de supravietuire ale fludarabinei si CAP, in favoarea CAP in cadrul subgrupului de pacienti cu leucemie limfocitara cronica stadiul Binet C anterior tratati.
5.2 Proprietati farmacocinetice
• Farmacocinetica plasmatica si urinara a fludarabinei (2-F-ara-A)
Proprietatile farmacocinetice ale fludarabinei (2F-ara-A) au fost studiate atat dupa administrarea intravenoasa in bolus si perfuzarea pe durata scurta cat si dupa administrarea in perfuzie continua a fosfatului de fludarabina (Fludarabina 50mg, 2F-ara-AMP).
2F-ara-AMP este un promedicament hidrosolubil; in organismul uman este rapid si complet defosforilat la fludarabina nucleozid (2F-ara-A). Dupa administrarea in perfuzie a unei doze unice de 25mg/m2 2F-ara-AMP timp de 30 de minute, 2F-ara-A atinge o concentratie plasmatica maxima de 3,5-3,7 uM la terminarea administrarii. Dupa a cincea doza , concentratiile 2F-ara-A au aratat o acumulare moderata atingand valorile de 4,4-4,8 uM la sfirsitul perfuzarii. In timpul tratamentului de 5 zile, concentratiile plasmatice ale 2F-ara-A au crescut de aproximativ doua ori. O acumulare a 2F-ara-A dupa mai multe cicluri de tratament poate fi exclusa.
Dupa atingerea concentratiei plasmatice maxime, concentratiile descresc trifazic, cu un timp de injumatatire plasmatica initial de aproximativ 5 minute, un timp de injumatatire plasmatica intermediar de 1-2 ore si un timp de injumatatire prin eliminare de aproximativ 20 ore.
O comparatie intre studiile de farmacocinetica ale 2F-ara-A au aratat o medie a clerance-ului plasmatic total (CL) de 79 + 40ml /min/m2 (2,2 + 1,2 ml /min/kg) si un volum mediu de distribute (Vss) de 83 + 55 l/m2 (2,4 + 1,6 l/kg). S-a observat o mare variabilitate interindividuala.
Concentratiile plasmatice ale 2F-ara-A si ariile de sub curba cresc intr-un mod liniar cu doza, in timp ce timpul de injumatatire plasmatic, clerance-ul si volumul de distributie raman constante independent de doza, indicand o farmacocinetica liniara a dozei.
Aparitia neutropeniei si modificarile hematocritului indica faptul ca toxicitatea fosfatului de fludarabina asupra hematopoezei este dependenta de doza.
Fludarabina se elimina preponderent pe cale renala, 40-60% din doza administrata fiind eliminata prin urina.
Studii la animale efectuate cu fludarabina marcata, 3H-2F-araAMP, au aratat ca substanta marcata radioactiv se excreta total in urina.
Un alt metabolit, 2F-ara-hipoxantina, care este metabolitul principal la caine, a fost gasit in cantitati mici la om.
La pacientii cu functia renala alterata s-a observat o reducere a clerance-ului total, indicand necesitatea reducerii dozei. Studiile in vitro nu au evidentiat o legare in proportie mai mare de proteinele plasmatice umane a 2F-ara-A.
• Farmacocinetica celulara a trifosfatului de fludarabina
2F-ara-A este transportat activ in celulele leucemice, unde este refosforilata la monofosfat si, apoi, la di- si trifosfat. Trifosfatul 2F-ara-ATP este metabolitul intracelular principal si singurul metabolit care prezinta activitate citotoxica.
Concentratiile maxime ale 2F-ara-ATP in limfocitele leucemice la pacientii cu leucemie limfocitara cronica au fost observate in medie la 4 ore si au aratat o mare variabilitate, cu o concentratie plasmatica medie de aproximativ 20uM.
Concentratiile 2F-ara-ATP la nivelul celulelor leucemice au fost intotdeauna considerabil mai mari decat concentratiile plasmatice, acest lucru indicand o acumulare la locurile tinta.
Incubarea in vitro a limfocitelor leucemice a aratat o relatie liniara intre expunerea extracelulara la 2F-ara-A (functie de concentratia 2F-ara-A si perioada de incubare) si cresterea concentratiei intracelulare a 2F-ara-A. Eliminarea 2F-ara-ATP din celulele tinta se face cu un timp de injumatatire de 15 si 23 de ore.
Nu s-a dovedit ca exista o corelatie intre farmacocinetica 2F-ara-A si eficacitatea tratamentului.
5.3 Date preclinice de siguranta
In timpul studiilor de toxicitate cu doza unica, fosfatul de fludarabina a produs intoxicatii severe si deces, la doze de 100 de ori mai mari decat doza terapeutica . Au fost afectate, ca in cazul oricarui compus citotoxic, maduva osoasa, organele limfatice, mucoasa gastro-intestinala, rinichii si organele genitale masculine. Au fost observate reactii adverse severe la doze apropiate de cele terapeutice (de 3-4 ori mai mari), inclusiv neurotoxicitate severa care a avut in unele cazuri o evolutie letala (vezi pct. 4.9).
Studii de toxicitate sistemica cu doze repetate, au aratat aceleasi efecte asupra tesuturilor cu proliferare rapida, la doze mai mari decat doza minima. Severitatea manifestarilor morfologice creste in functie de doza si de perioada de expunere la medicament, dar modificarile sunt in general reversibile.
Desi experienta terapeutica a fludarabinei a aratat un profil toxicologic la om comparabil cu cel de la animale, totusi la om s-au observat in plus cateva reactii adverse cum ar fi neurotoxicitatea (vezi pct. 4.8).
Studiile de embriotoxicitate au aratat ca fosfatul de fludarabina are efect teratogen la animale.
Avand in vedere atat diferentele mici intre dozele teratogene la animale si dozele terapeutice umane cat si analogia cu alti antimetaboliti care se presupune ca interfera cu procesul de diferentiere celulara, utilizarea fludarabinei prezinta un risc crescut de efecte teratogene la om (vezi pct. 4.6).
In vitro, fosfatul de fludarabina a produs aberatii cromozomiale in timpul testelor citogenetice. De asemenea, fosfatul de fludarabina a determinat modificari ale ADN -ului in timpul testelor de schimb al cromatidei surori.
Testele micronucleilor, in vivo la soarece, au aratat ca fosfatul de fludarabina a crescut concentratiile micronucleilor. Totusi, testele de mutagenitate si testele asupra celulelor germinale testiculare la soarece au avut rezultate negative. Desi potentialul mutagenic a fost demonstrat in celulele somatice, in celulele germinative nu a fost demonstrat.
Actiunea cunoscuta a fludarabinei la nivelul ADN -ului precum si rezultatele testelor de mutagenitate stau la baza explicarii potentialului tumorigen al fludarabinei. Nici un studiu non-clinic privind potentialul tumorigen al fludarabinei nu a fost efectuat, de aceea riscul de aparitie al tumorilor secundare in timpul tratamentului cu fludarabina poate fi exclusiv verificat din datele epidemiologice.
In timpul studiilor non-clinice, la administrarea intravenoasa, nu a aparut nici o iritatie locala severa. Chiar in cazuri de injectare accidentala paravenoasa, intraarterial si intramuscular, a unei solutii apoase continand 7,5 mg fosfat de fludarabina/ml, nu a aparut nici o iritatie locala.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor:
Manitol
Hidroxid de sodiu 1N
Apa pentru preparate injectabile
Azot
6.2 Incompatibilitati
In absenta studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Solutia reconstituitd in flaconul original
Stabilitatea fizica si chimica a solutiei reconstituite a fost demonstrata pentru 7 zile (la frigider la temperatura de 2-4oC).
Din considerente microbiologice, solutia reconstituta trebuie utilizata imediat.
Daca solutiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea in ceea ce priveste timpul si conditiile de
folosire revine utilizatorului.
Dupa reconstituire si diluare, solutia se poate pastra maximum 8 ore la temperatura de 25 oC si maximum 24 de ore la frigider (2-8°C).
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
A se pastra la temperaturi sub 25°C, in ambalajul original
Pentru conditiile de pastrare ale medicamentelor reconstituite vezi pct. 6.3.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticla incolora (capacitate 5 ml), cu pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila, continand 50 mg fosfat de fludarabina
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare
Reconstituire
Fludarabina se utilizeaza parenteral si, de aceea, reconstituirea trebuie facuta prin adaugare de apa pentru preparate injectabile. Cand se reconstituie cu 2 ml de apa pentru preparate injectabile, pulberea trebuie sa se dizolve complet in 15 secunde sau mai putin. Fiecare ml de solutie reconstituita va contine 25 mg fosfat de fludarabina, manitol , si hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH -ului la 7,7. Pentru produsul finit pH -ul variaza de la 7,2 – 8,2. Diluare
Doza recomandata (calculata in functie de suprafata corporala a fiecarui pacient) va fi extrasa in seringa.
Pentru administrarea intravenoasa in bolus, aceasta doza va fi apoi diluata cu 10 ml solutie de clorura de sodiu 0,9%. Pentru administrarea in perfuzie, doza recomandata va fi diluata cu 100 ml solutie de clorura de sodiu 0,9% si administrata in aproximativ 30 de minute.
Verificare inainte de utilizare
Solutia reconstituita este limpede si incolora. Solutia reconstituita trebuie verificata vizual inainte de utilizare. Pot fi utilizate numai solutiile limpezi, fara particule. Fludarabina nu trebuie utilizata daca recipientul de ambalare este defect.
Mdsuri de protectie
Datorita toxicitatii acestei substante, se recomanda urmatoarele masuri de protectie:
– Personalul trebuie sa invete tehnica adecvata pentru reconstituire si manevrare;
– Femeile gravide din personal nu trebuie sa manevreze acest medicament;
– Personalul care manevreaza aceasta substanta trebuie sa poarte echipament de protectie: ochelari, halate, manusi de unica folosinta si masti;
– Trebuie aleasa o arie speciala, destinata reconstituirii (de preferat sub un sistem cu scurgere laminara); suprafata de lucru trebuie protejata cu hartie absorbanta, plastifiata pe suprafata inferioara, de unica folosinta;
– Toate obiectele folosite pentru reconstituire, administrare sau curatare, inclusiv manusile, trebuie plasate in recipiente de reciclare a materialelor cu risc inalt, pentru a fi incinerate la temperatura mare;
– Solutia care se varsa sau se scurge trebuie tratata cu solutie de hipoclorit de sodiu diluat (1% clorura), preferabil prin inmuiere, iar apoi cu apa;
– Toate materialele folosite la curatare trebuie tratate cum s-a mentionat mai sus;
– In cazul contactului cu pielea, spalati bine aria afectata cu sapun si apa sau cu solutie de bicarbonat de sodiu. Nu iritati pielea folosind la spalare o perie.
– Dupa contactul accidental cu tegumentele pot sa apara senzatie de arsura, furnicaturi si inrosire locala.
– Dupa inhalare accidentala pot sa apara dispnee, durere toracica si senzatie de arsura la nivelul faringelui.
– In caz de contact cu ochii, tineti pleoapele ochiului(or) afectat(ti) deschise si spalati cu apa din abundenta timp de cel putin 15 minute, apoi solicitati consult de specialitate.
– Spalati-va intotdeauna pe maini dupa scoaterea manusilor.
Eliminarea reziduurilor
Orice cantitate de produs neutilizata, ca si materialele utilizate pentru reconstituire, diluare si administrare, trebuie distruse conform procedurilor standard de tratare a deseurilor citotoxice in unitatile medicale, cu respectarea dispozitiilor legale in vigoare privind distrugerea deseurilor toxice. Orice container spart trebuie tratat cu aceleasi precautii si considerat deseu contaminat. Deseurile contaminate trebuie incinerate in containere rigide, special fabricate pentru aceasta destinatie.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
ACTAVIS S.R.L., Bd-ul Ion Mihalache nr. 11, sector 1, Bucuresti, Romania
