Indicatii: Flumazenil este indicat pentru anularea completa sau partiala a efectelor sedative centrale ale benzodiazepinelor.
Flumazenil Pharmaselect 0,1 mg/ml solutie injectabila/concentrat pentru solutie perfuzabila
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare ml contine flumazenil 0,1 mg.
1 fiola cu 5 ml contine flumazenil 0,5 mg.
1 fiola cu 10 ml contine flumazenil 1 mg.
Excipient Sodiu 3,6 mg/ml
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Solutie injectabila
Concentrat pentru solutie perfuzabila Solutie limpede, incolora. pH : 4,0-4,6
Osmolaritate: 270-310 mOsmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Flumazenil este indicat pentru anularea completa sau partiala a efectelor sedative centrale ale benzodiazepinelor. Prin urmare, poate fi utilizat in anestezie si terapie intensiva, in urmatoarele situatii:
In anestezie
– Incetarea efectelor hipnosedative in anestezia generala indusa si/sau mentinuta cu benzodiazepine, la pacienti spitalizati.
– Anularea sedarii cu benzodiazepine in proceduri rapide de diagnosticare si terapeutice, in ambulatoriu si la pacienti spitalizati.
In cazuri de terapie intensiva
– Pentru anularea specifica a efectelor centrale ale benzodiazepinelor, pentru a restabili respiratia spontana.
– Pentru diagnosticul si tratamentul intoxicatiilor sau supradozajului numai cu sau. in principal cu benzodiazepine.
4.2 Doze si mod de administrare
Flumazenil trebuie administrat intravenos, de catre un anestezist sau medic specializat.
Flumazenil poate fi administrat sub forma de injectie sau perfuzie (pentru instructiuni privind diluarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6).
Flumazenil poate fi utilizat concomitent cu alte masuri de resuscitare.
Acest medicament este numai pentru o singura utilizare. El trebuie inspectat vizual inainte de utilizare si trebuie utilizat doar daca solutia este limpede si practic lipsita de particule libere.
Adulti:
Anestezie
Doza initiala recomandata este 0,2 mg, administrate intravenos, timp de 15 secunde. Daca nivelul necesar de constienta nu este obtinut in decurs de 60 secunde, o doza suplimentara de 0,1 mg poate fi injectata si repetata la intervale de 60 de secunde, pana la o doza maxima de 1,0 mg. Doza uzuala necesara este intre 0,3 si 0,6 mg, doar poate sa difere in functie de caracteristicile pacientului si de benzodiazepina utilizata.
Terapie intensivd
Doza initiala recomandata este 0,2 mg, administrata intravenos, timp de 15 secunde. Daca nivelul necesar de constienta nu este obtinut in decurs de 60 secunde, inca o doza de 0,1 mg poate fi injectata si repetata la intervale de 60 de secunde, pana la o doza totala de 2,0 mg sau pana ce pacientul se trezeste.
Daca somnolenta revine, poate fi utila o perfuzie intravenoasa cu 0,1 – 0,4 mg/ora.
Viteza perfuziei trebuie ajustata individual pentru a atinge nivelul dorit de constienta.
Daca un efect clar de constienta si respiratie nu este obtinut dupa doze repetate, trebuie considerat ca intoxicatia nu este determinata de benzodiazepine.
Perfuzia trebuie intrerupta la fiecare 6 ore, pentru a verifica daca apare resedarea.
Pentru a evita simptomele de intrerupere la pacientii tratati o perioada lunga de timp cu doze mari de benzodiazepine in unitatile de terapie intensiva, doza de flumazenil trebuie ajustata individual si injectia trebuie administrata lent (vezi pct. 4.4).
Varstnici:
In absenta datelor privind utilizarea de flumazenil la pacientii varstnici, trebuie observat ca aceasta populatie este, in general, mai sensibila la efectele medicamentelor si trebuie tratata cu precautie.
Copii si adolescenti (cu varsta de la 1 pana la 17 ani):
Pentru anularea reducerii constientei (sedarii) induse de benzodiazepine la copii cu varsta peste 1 an, doza initiala recomandata este 0,01 mg/kg (pana la 0,2 mg), administrata intravenos, timp de 15 secunde. Daca, dupa o perioada de asteptare de 45 secunde, nivelul dorit de constienta nu este obtinut, poate fi administrata o injectie urmatoare cu 0,01 mg/kg (pana la 0,2 mg) si, daca este necesar, repetata la intervale de 60 secunde (pana la maximum de 4 ori), pana la o doza maxima de 0,05 mg/kg sau 1 mg, in functie de doza cea mai mica care poate fi administrata. Doza trebuie ajustata in functie de raspunsul pacientului. Nu exista date privind siguranta si eficacitatea administrarii repetate de flumazenil la copii in cazul resedarii.
Copii cu varsta sub 1 an:
Nu exista suficiente date privind utilizarea flumazenil la copii cu varsta sub 1 an. Prin urmare, flumazenilul trebuie administrat copiilor cu varsta sub 1 an numai daca beneficiile potentiale pentru pacient depasesc riscul posibil.
Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica:
La pacientii cu insuficienta hepatica, eliminarea flumazenilului poate fi intarziata (vezi pct. 5.2) si, prin urmare, este recomanda stabilirea treptata atenta a dozajului. Nu sunt necesare ajustari ale dozajului la pacientii cu insuficienta renala.
4.3 Contraindicatii
– Hipersensibilitate la flumazenil sau la oricare dintre excipienti.
– Pacienti tratati cu benzodiazepine pentru controlarea unei stari care le poate pune viata in pericol (de exemplu controlul presiunii intracraniene sau status epilepticus).
– In intoxicatii mixte cu benzodiazepine si antidepresive triciclice si/sau tetraciclice, toxicitatea antidepresivelor poate fi mascata de efectele de protectie ale benzodiazepinelor.
In prezenta unor simptome autonome (anticolinergice), neurologice (anomalii motorii) sau cardiovasculare de intoxicatie severa cu antidepresive triciclice si/sau tetraciclice, Flumazenil nu trebuie utilizat pentru anularea efectului benzodiazepinei.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utili/are
– Pacientul trebuie monitorizat pe o perioada de timp adecvata (ECG , puls, oximetrie, starea de vigilenta a pacientului si alte semne vitale, cum sunt frecventa cardiaca, frecventa respiratorie si presiunea sanguina).
– Flumazenil contracareaza in mod specific benzodiazepinele. Prin urmare, daca pacientul nu se trezeste, trebuie luata in considerare alta etiologie.
– Cand se utilizeaza in anestezie, la sfarsitul interventiei chirurgicale, flumazenil nu trebuie administrat pana ce nu sunt complet eliminate efectele relaxantelor musculare periferice.
– Deoarece actiunea flumazenilului este de obicei mai scurta decat cea a benzodiazepinelor si este posibil ca sedarea sa reapara, pacientul trebuie sa ramana monitorizat indeaproape, preferabil in unitatea de terapie intensiva, pana ce efectul benzodiazepinelor se pare ca a trecut.
– La pacientii cu risc crescut, avantajele sedarii prin intermediul benzodiazepinelor trebuie evaluate in raport cu dezavantajele trezirii rapide. La pacienti (de exemplu cu probleme cardiace) poate fi preferabil sa se mentina un anumit nivel de sedare in locul trezirii complete.
– Injectarea rapida a unor doze mari (mai mari de 1 mg) de flumazenil trebuie evitata la pacientii tratati cronic cu benzodiazepine, deoarece aceasta poate determina simptome de intrerupere.
– La pacientii care sufera de anxietate pre-operatorie sau cu antecedente de anxietate cronica sau episodica, doza de flumazenil trebuie ajustata cu atentie.
– Trebuie luata in considerare durerea post-operatorie. Acest efect poate aparea cand pacientii devin constienti de durerea lor, dupa ce sedarea a fost antagonizata de flumazenil.
– La pacientii tratati pe perioade lungi de timp cu doze mari de benzodiazepine, avantajele utilizarii flumazenilului trebuie evaluate in raport cu riscul simptomelor de intrerupere. Daca simptomele de intrerupere apar in pofida dozarii atente, o singura doza stabilita individual de 5 mg diazepam sau 5 mg midazolam trebuie administrata sub forma de injectie intravenoasa lenta.
– Datorita potentialului de resedare si depresie respiratorie, copiii sedati anterior cu midazolam trebuie monitorizati cel putin 2 ore dupa administrarea de flumazenil. In cazul altor benzodiazepine sedative, timpul de monitorizare trebuie ajustat conform duratei lor de actiune asteptate.
– Pana ce vor fi suficiente date disponibile, flumazenil nu trebuie utilizat la copiii cu varsta de 1 an sau mai mici, decat daca riscurile pentru pacient (in special in cazul supradozajului accidental) au fost comparate cu avantajele terapiei.
– Utilizarea la copii pentru alte indicatii terapeutice decat anularea reducerii constientei (sedarea) nu este recomandata, deoarece nu sunt disponibile studii controlate. Acelasi lucru se aplica pentru copiii cu varsta sub 1 an.
– Utilizarea antagonistului nu este recomandata la pacientii cu epilepsie, care au fost tratati cu benzodiazepine pe perioade lungi de timp. Desi flumazenil are unele efecte intrinsece antiepileptice, efectul brusc de antagonizare poate determina convulsii la pacientii cu epilepsie.
– La pacientii cu afectiuni grave ale creierului (si/sau presiune intracraniana instabila), administrarea de flumazenil – pentru anihilarea efectelor benzodiazepinelor – poate determina o presiune intracraniana crescuta.
– Flumazenil nu este recomandat pentru tratamentul dependentei de benzodiazepine sau pentru tratamentul pe termen lung al sindromului de abstinenta la benzodiazepine.
– Au fost raportate atacuri de panica dupa utilizarea flumazenil la pacientii cu tulburari de panica in antecedente.
– Datorita frecventei crescute a tolerantei si dependentei la benzodiazepine la pacientii cu alcoolism si alte dependente medicamentoase, flumazenil trebuie utilizat cu precautie la acest grup de populatie.
– Acest medicament contine aproximativ 3,6 mg sodiu pe ml solutie injectabila de flumazenil. Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii ce urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Flumazenil anihileaza efectele centrale ale benzodiazepinelor prin intermediul unei interactiuni competitive la nivelul receptorilor: efectele agonistilor non-benzodiazepinici actionand prin intermediul receptorului de benzodiazepinic, cum sunt zopiclona, triazolopiridazina si altii, sunt , de asemenea, antagonizate de flumazenil. Cu toate acestea, flumazenilul nu blocheaza efectul medicamentelor care nu actioneaza pe aceasta cale. Nu a fost observata interactiune cu alte substante cu efect deprimant asupra sistemului nervos central. Este necesara precautie speciala la utilizarea flumazenil in cazurile de supradozaj accidental, deoarece efectele toxice ale altor medicamente psihotrope (in special antidepresivele triciclice) administrate concomitent pot creste o data cu reducerea efectului benzodiazepinei.
Nu s-au observat modificari in farmacocinetica flumazenilului in cazul asocierii cu benzodiazepinele, midazolam, flunitrazepam si lormetazepam. Flumazenil nu afecteaza farmacocinetica acestor benzodiazepine.
4.6 Sarcina si alaptarea
Desi studiile la animale nu au evidentiat dovezi de embriotoxicitate sau teratogenitate la om , nu s-a determinat riscul posibil determinat de flumazenil in timpul sarcinii (vezi pct. 5.3). Prin urmare, flumazenil nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care beneficiul potential pentru pacienta depaseste riscurile potentiale asupra fatului.
Nu se cunoaste daca flumazenilul este excretat in laptele uman. Din acest motiv, alaptarea trebuie intrerupta timp de 24 de ore, in cazul in care flumazenilul este utilizat in timpul alaptarii. Utilizarea in cazuri de urgenta a flumazenil in timpul sarcinii si alaptarii nu este contraindicata.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Pacientii carora li s-a administrat flumazenil pentru a anihila efectele sedarii cu benzodiazepine trebuie avertizati sa nu conduca vehicule, sa nu foloseasca utilaje si sa nu se implice in activitati care presupun eforturi fizice sau mentale, timp de cel putin 24 ore, deoarece efectul benzodiazepinei poate reveni.
4.8 Reactii adverse
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100 si <1/10)
Mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100)
Rare (>1/10000 si <1/1000)
Foarte rare (<1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
La pacientii tratati perioade lungi de timp cu benzodiazepine, flumazenilul poate induce simptome de intrerupere. Simptomele sunt urmatoarele: tensiune, agitatie, anxietate, confuzie, halucinatii, tremor si convulsii.
In general, profilul reactiilor adverse la copil nu difera mult de cel al adultilor. Cand se utilizeaza flumazenil pentru anihilarea efectelor sedarii, au fost raportate reactii de plans anormal, agitatie si agresivitate.
4.9 Supradozaj
Chiar atunci cand este administrat intravenos, in doze de 100 mg, nu au fost observate simptome de supradozaj care sa poata fi atribuite flumazenilului.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antidoturi. Codul ATC: V03AB25
Flumazenil, o imidazobenzodiazepina, este un antagonist de benzodiazepina care, prin interactiune competitiva, blocheaza efectele substantelor care actioneaza prin intermediul receptorului benzodiazepinic. A fost raportata neutralizarea reactiilor paradoxale ale benzodiazepinelor.
Conform experimentelor la animale, efectele substantelor care nu actioneaza prin intermediul receptorului benzodiazepinic (cum sunt barbituricele, GABA -mimeticele si agonistii receptorului de adenozinic) nu sunt blocate de flumazenil. Agonistii non- benzodiazepinici, cum sunt ciclopirolonele (zopiclon) si triazolopiridazinele, sunt blocate de flumazenil. Efectele hipnosedative ale benzodiazepinelor sunt blocate rapid (in decurs de 1-2 minute) dupa administrarea intravenoasa. In functie de diferenta in timpul de eliminare intre agonist si antagonist, efectul poate reveni dupa cateva ore. Flumazenil poate avea un usor efect agonist, anticonvulsivant. Flumazenilul a determinat simptome de intrerupere, inclusiv convulsii la animalele tratate pe termen lung.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Distribute
Flumazenil este o baza slaba lipofila. Flumazenilul este legat in proportie de aproximativ 50% de proteinele plasmatice, dintre care doua treimi sunt legate de albumina. Flumazenilul este distribuit in proportie mare in spatiul extravascular. In timpul fazei de distributie, concentratia plasmatica de flumazenil scade cu un timp de injumatatire plasmatica de 4-15 minute. Volumul de distributie la starea de echilibru (Vss) este 0,9 – 1,1 l/kg.
Metabolizare
Flumazenilul este eliminat in principal prin metabolizare hepatica. S-a demonstrat ca metabolitul, acid carboxilic, este cel mai important metabolit din plasma (sub forma libera) si din urina (sub forma libera si conjugata).
In testele farmacologice, acest metabolit s-a dovedit a fi inactiv ca agonist sau antagonist benzodiazepinic.
Eliminare
Prin urina nu se elimina aproape deloc flumazenil nemetabolizat. Aceasta indica o degradare metabolica completa a substantei active in organism. Medicamentul radiomarcat este eliminat complet in decurs de 72 ore, cu 90 pana la 95% din radioactivitate aparand in urina si 5 pana la 10 % in fecale. Eliminarea este rapida, dupa cum este demonstrat de timpul de injumatatire plasmatica scurt, de 40 pana la 80 minute. Clearance-ul plasmatic total al flumazenilului este de 0,8 pana la 1,0 l/ora si kg si poate fi atribuit aproape in totalitate metabolizarii hepatice.
Farmacocinetica flumazenilului este proportionala cu doza in intervalul dozei terapeutice si pana la 100 mg.
Ingestia de alimente in timpul perfuziei intravenoase cu flumazenil determina o crestere cu 50% a clearance -ului, probabil datorita cresterii postprandiale a perfuziei hepatice.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienti
Varstnici
Farmacocinetica flumazenilului la varstnici nu este diferita de cea a adultilor.
Pacienti cu insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa, timpul de injumatatire plasmatica al flumazenilului este crescut (crestere de 70 – 210%) si clearance -ul total este mai mic (intre 57 si 74%) comparativ cu voluntarii sanatosi cu functie renala normala.
Pacienti cu insuficienta renala
Farmacocinetica flumazenilului nu este diferita la pacientii cu insuficienta renala sau la pacientii supusi hemodializei comparativ cu valorile normale ale voluntarilor sanatosi.
Copii
Timpul de injumatatire plasmatica la copiii cu varsta peste un an este putin mai scurt si difera mai mult decat la adulti, fiind in medie de 40 de minute (in general variaza de la 20 pana la 75 minute). Clearance-ul si volumul de distributie, corectate pentru greutatea corporala, sunt la fel ca la adulti.
5.3 Date preclinice de siguranta
Expunerea in ultima perioada prenatala, precum si expunerea peri- si postnatala la flumazenil a indus atat modificari comportamentale, cat si o crestere a densitatii receptorilor benzodiazepinici din hipocamp la puii de sobolan. Efectul acestor rezultate nu este considerat relevant daca medicamentul este utilizat pentru un timp foarte scurt, conform instructiunilor.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Edetat disodic
Acid acetic 1%
Clorura de sodiu
Hidroxid de sodiu solutie 1%
Apa pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilitati
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu exceptia celor mentionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
Perioada de valabilitate dupa prima deschidere:
Dupa prima deschidere, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Perioada de valabilitate dupa diluare:
Stabilitatea chimica si fizica in utilizare a fost demonstrata timp de 24 ore la 25°C.
Din punct de vedere microbiologic , medicamentul nu trebuie utilizat imediat. Daca nu este utilizat
imediat, timpul si conditiile de pastrare inainte de utilizare reprezinta responsabilitatea utilizatorului si nu va fi in mod normal mai mare de 24 ore la 2 pana la 8°C, decat daca dilutia s-a efectuat in conditii aseptice controlate si validate.
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
A nu se pastra la temperaturi peste 25°C.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Cutii cu 5 sau 10 fiole (sticla incolora tip I, fiole cu un punct de rupere de culoare albastra) continand 5 ml /10 ml solutie injectabila/concentrat pentru solutie perfuzabila.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea re/iduurilor si alte instructiuni de manipulare
Orice solutie neutilizata trebuie eliminata.
Cand flumazenilul va fi utilizat in perfuzie, el trebuie diluat inainte de perfuzie. Flumazenil trebuie diluat numai cu solutie de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%), solutie de glucoza 50 mg/ml (5%) sau solutie Ringer (8,6 g NaCl, 0,3 g KCl si 0,33 g CaCylitru).
Nu a fost stabilita compatibilitatea intre flumazenil si alte solutii injectabile.
Solutiile perfuzabile intravenoase trebuie eliminate dupa 24 ore.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Pharmaselect International Beteiligungs GmbH Hutteldorferstrasse 63-65/8, 1150 Viena, Austria
Tel.: + 431- 7860386-0
Fax: + 431- 7860386-20
E-mail: [email protected]
