Indicatii: episoade depresive majore.

FOBILESS 37,5 mg capsule cu eliberare prelungita
FOBILESS 75 mg capsule cu eliberare prelungita
FOBILESS 150 mg capsule cu eliberare prelungita

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

FOBILESS 37,5 mg capsule cu eliberare prelungita
O capsula contine clorhidrat de venlafaxina, echivalent cu venlafaxina 37,5 mg. Excipienti:
zahar maxim 46,35 mg
Ponceau 4R (E 124) 0,0267 mg

FOBILESS 75 mg capsule cu eliberare prelungita
O capsula contine clorhidrat de venlafaxina, echivalent cu venlafaxina 75 mg. Excipienti:
zahar maxim 92,69 mg
galben amurg FCF (E 110) 0,0006 mg

FOBILESS 150 mg capsule cu eliberare prelungita
O capsula contine clorhidrat de venlafaxina, echivalent cu venlafaxina 150 mg. Excipienti:
zahar maxim 185,38 mg
galben amurg FCF (E 110) 0,0008 mg

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Capsula cu eliberare prelungita
FOBILESS 37,5 mg capsule cu eliberare prelungita
Capsule cu corp transparent si capac de culoare portocalie care contin pelete de culoare alba pana la aproape alba.

FOBILESS 75 mg capsule cu eliberare prelungita
Capsule cu corp transparent si capac de culoare galbena care contin pelete de culoare alba pana la aproape alba.

FOBILESS 150 mg capsule cu eliberare prelungita
Capsule cu corp transparent si capac de culoare galben-ocru care contin pelete de culoare alba pana la aproape alba.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

• episoade depresive majore.
• tratamentul de scurta durata al tulburarii de anxietate generalizata.
• tratamentul de scurta durata al tulburarii de anxietate sociala/fobie sociala
• tratamentul tulburarilor de panica, cu sau fara agorafobie.

 4.2 Doze si mod de administrare

Administrare
Se recomanda administrarea capsulei in timpul mesei. Fiecare capsula trebuie sa fie inghitita intreaga, cu o cantitate suficienta de lichid. Capsula nu trebuie sa fie divizata, zdrobita, mestecata sau dizolvata in apa. FOBILESS trebuie administrat o data pe zi, de preferat la aceeasj ora in timpul zilei, dimineata sau seara.

Pacientii tratati cu venlafaxina sub forma farmaceutica cu eliberare imediata, pot fi trecuti la tratamentul cu FOBILESS, in cele mai apropiate doze echivalente (mg pe zi). Cu toate acestea, s-ar putea sa fie nevoie de ajustarea dozei, in functie de necesitatile individuale ale pacientului.

Episoadele depresive majore
Doza eficace pentru tratamentul depresiei este, de obicei, cuprinsa intre 75 mg si 225 mg. Tratamentul trebuie sa fie inceput cu 75 mg, o data pe zi. Unele dintre efecte devin evidente dupa 2-4 saptamani de tratament cu dozele standard adecvate. Daca raspunsul clinic nu este satisfacator, doza poate fi crescuta la 150 mg si,ulterior, la 225 mg. Pacientilor care nu raspund la tratamentul cu aceste doze, li se pot administra doze mai mari, pana la 375 mg; cu toate acestea, experienta clinica cu doze mari este inca limitata. In toate situatiile, dozele mari trebuie sa fie administrate sub supraveghere medicala stricta. Cresterea dozelor trebuie sa fie efectuata la intervale de aproximativ 2 saptamani sau mai mult, cu un minim de 4 zile intre fiecare crestere. Daca nu se observa niciun raspuns clinic dupa 2-4 saptamani, continuarea tratamentului nu va aduce niciun beneficiu.
In general, este acceptat faptul ca episoadele depresive majore acute necesita continuarea tratamentului farmacologic timp de cel putin 4-6 luni. Unii dintre pacienti pot necesita intervale mai lungi de tratament (vezi pct. 5.1). Medicii curanti trebuie sa reevalueze periodic necesitatea continuarii tratamentului cu venlafaxina.

Tratamentul de scurta durata al tulburarii de anxietate generalizata
Doza recomandata pentru tratamentul tulburarii de anxietate generalizata este de 75 mg pe zi. La pacientii care nu au raspuns corespunzator la doza de 75 mg, doza poate fi crescuta cu 75 mg, la interval de cel putin 4 zile intre fiecare crestere, pana la doza maxima de 225 mg. In cazul tulburarii de anxietate generalizata, eficacitatea continuarii tratamentului mai mult de 8 saptamani nu a fost demonstrata.

Tratamentul pe termen scurt al tulburarii de anxietate sociala/fobie sociala:
Doza recomandata pentru tratamentul tulburarii de anxietate sociala este de 75 mg pe zi. La pacientii care nu au raspuns corespunzator la doza de 75 mg, doza poate fi crescuta cu 75 mg, la interval de cel putin 4 zile intre fiecare crestere, pana la doza maxima de 225 mg. Eficacitatea venlafaxinei in tratamentul tulburarii de anxietate sociala a fost demonstrat in patru studii placebo-controlate cu durata de 12 saptamani. Eficacitatea pe termen lung nu a fost stabilita.

Tratamentul tulburarilor de panica:
Doza recomandata pentru tratamentul tulburarilor de panica este de 75 mg pe zi. Tratamentul trebuie sa fie inceput cu o doza de 37,5 mg pe zi, in primele 4-7 zile, dupa care doza trebuie sa fie crescuta la 75 mg pe zi. La pacientii care nu raspund adecvat la tratamentul cu o doza zilnica de 75 mg, se poate creste doza cu inca 75 mg, la intervale de 2 saptamani, dar cu cel putin 4 zile pauza intre cresteri, pana se atinge doza maxima de 225 mg.
Pacientii cu tulburari de panica necesita, de obicei, tratament pe termen lung. S-a demonstrat ca venlafaxina este eficace in tulburarile de panica ca tratament pe termen lung (6 luni).

Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica:
Pacientii cu insuficienta renala sau hepatica trebuie sa primeasca doze mai mici de venlafaxina. In cazul acestor pacienti, s-ar putea sa fie necesara inceperea tratamentului cu forme farmaceutice de venlafaxina cu eliberare imediata.
Doza totala trebuie sa fie redusa cu 25-50% la pacientii cu insuficienta renala cu rata de filtrare glomerulara de 10 pana la 70 ml /minut. Doza totala trebuie sa fie injumatatita la pacientii care fac hemodializa. Administrarea trebuie sa fie amanata pana cand se finalizeaza sedinta de hemodializa. In cazul pacientilor cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, doza zilnica totala trebuie sa fie redusa cu pana la 50%. Stabilirea dozelor pentru fiecare pacient trebuie facuta in mod individual, la unii dintre pacienti fiind nevoie de reducerea dozei cu mai mult de 50%.
Nu exista date cu privire la pacientii cu insuficienta hepatica severa, dar se recomanda prudenta si trebuie luata in considerare reducerea dozei cu mai mult de 50%.
La pacientii cu insuficienta hepatica severa, in timpul tratamentului, trebuie evaluat raportul beneficiul/risc.

Utilizarea la copii si adolescenti:
FOBILESS nu trebuie sa fie utilizat in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta mai mica de 18 ani (vezi pct. 4.4).

Pacientii varstnici:
Pacientii varstnici trebuie sa inceapa tratamentul cu cele mai mici doze recomandate. La individualizarea dozelor, trebuie avut grija deosebita la cresterea dozelor (vezi pct.4.4).

Simptomele sindromului de intrerupere observate la incetarea administrarii venlafaxinei: Trebuie evitata intreruperea brusca a tratamentului. La intreruperea tratamentului cu venlafaxina, doza trebuie redusa treptat, intr-o perioada de cel putin una sau doua saptamani, pentru a reduce riscul aparitiei simptomelor sindromului de intrerupere (vezi pct. 4.4 si pct.4.8). Daca apar simptome intolerabile la reducerea dozei sau la intreruperea tratamentului, atunci trebuie luata in considerare revenirea la doza administrata anterior. Ulterior, medicul curant poate sa continue reducerea dozei, dar mult mai lent.

 4.3 Contraindicatii

• Hipersensibilitate la venlafaxina sau la oricare dintre excipienti.
• Venlafaxina nu trebuie sa fie utilizata concomitent cu inhibitorii de MAO sau in decurs de 14 zile de la intreruperea tratamentului cu un inhibitor MAO . Trebuie asteptat 7 zile dupa intreruperea tratamentului cu venlafaxina inainte de a incepe administrarea tratamentului cu inhibitori de MAO (vezi pct. 4.5).

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Utilizarea la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani
FOBILESS nu trebuie sa fie utilizat in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varste mai mici de 18 ani. Comportamentele legate de suicid (tentative de suicid si idei suicidare) si ostilitatea (in special agresiune, comportament opozitional si furie ) au fost mult mai frecvent observate in studiile clinice efectuate la copii si adolescenti care au fost tratati cu antidepresive, comparativ cu cei tratati cu placebo. Daca, cu toate acestea, pe baza necesitatii clinice, este luata decizia de efectuare a tratamentului, pacientul trebuie sa fie monitorizat cu atentie pentru eventualitatea in care apar simptomele de suicid. In plus, lipsesc informatiile despre siguranta administrarii pe termen lung la copii si adolescenti, cu privire la cresterea, maturizarea si dezvoltarea cognitiva si comportamentala.

Suicid/ideatie suicidara sau agravare a starii clinice
Depresia se asociaza cu cresterea riscului de ideatie suicidara, auto-vatamare si suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se mentine pana la aparitia unor semne consistente de remisiune. Data fiind posibilitatea ca situafia sa nu se amelioreze in primele saptamani de tratament , pacientii trebuie monitorizafi indeaproape, pana la aparifia ameliorarii. Experienfa clinica generala demonstreaza ca riscul de suicid se poate accentua in primele faze ale recuperarii.

Exista si alte afecfiuni psihice pentru care se prescrie medicamentul FOBILESS si care se pot si ele asocia cu risc crescut de aparifie a unor evenimente legate de suicid. In plus, astfel de afecfiuni pot co-exista cu tulburari depresive majore si din aceasta cauza tratamentul pacientilor cu alte afecfiuni psihice trebuie sa respecte aceleasi precaufii ca si in cazul tratamentului pacientilor cu tulburare depresiva majora.

Este cunoscut faptul ca pacientii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestari semnificative de ideafie suicidara anterior initierii tratamentului prezinta un risc mai accentuat de ideafie suicidara sau tentativa de suicid, trebuind sa fie monitorizafi cu atenfie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacientii adulfi au aratat existenfa unui risc accentuat de comportament suicidar in cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienti cu varsta sub 25 de ani.
Terapia medicamentoasa a pacientilor, si mai ales a celor aflafi in situafie de risc accentuat, trebuie sa fie insofita de supraveghere atenta, cu precadere in etapele incipiente ale tratamentului si dupa modificarea dozelor.
Pacientilor (si celor care ii ingrijesc) trebuie sa li se atraga atenfia cu privire la necesitatea monitorizarii oricarei agravari a starii clinice, a aparifiei oricarui comportament sau ideafii cu tenta de suicid precum si la obligafia de solicitare a sfatului medicului imediat dupa aparifia unor astfel de simptome.

In cazul tuturor pacientilor depresivi, riscul de suicid trebuie sa fie luat in considerare. Prin urmare, pacientii trebuie sa primeasca un numar limitat de capsule, in scopul reducerii riscului de supradozaj.

Agresivitatea
Similar altor medicamente antidepresive, in timpul tratamentului cu venlafaxina, poate sa apara comportamentul agresiv, in timpul reducerii dozei si la sfarsitul tratamentului. Prin urmare, venlafaxina trebuie sa fie utilizata cu precaufie la pacientii cu antecedente de comportament agresiv.

Acatizie /agitafie psihomotorie
Utilizarea FOBILESS a fost asociata cu aparifia acatisiei, caracterizata printr-o stare de neliniste subiectiv neplacuta sau agasanta, cu nevoia de miscare, adeseori asociata cu incapacitatea de a sta asezat sau de a sta linistit. Cel mai adesea aceasta apare in primele cateva saptamani de tratament. La pacientii la care apar aceste simptome, cresterea dozei poate fi daunatoare.

Manie/hipomanie
Mania/hipomania poate apare la un mic numar de pacienti cu tulburari de dispozifie, daca acestia sunt tratafi cu antidepresive, inclusiv venlafaxina.
In timpul studiilor de dinainte de punere pe piafa a medicamentului, mania sau hipomania s-a activat la un numar de 0,2% dintre pacienti la care se administreaza venlafaxina pentru tulburari de anxietate sociala. Similar altor antidepresive, venlafaxina trebuie utilizata cu precaufie la pacientii cu antecedente de manie.
Cand este tratata faza depresiva a psihozei maniaco-depresive, aceasta poate evolua spre faza maniacala.

Convulsii
Convulsiile apar foarte rar. Similar altor antidepresive, la pacientii cu epilepsie si/sau sindrom cerebral organic este necesar un dozaj atent insofit de o monitorizare stricta si periodica. Daca apar convulsiile, tratamentul trebuie sa fie intrerupt.

Sindromul serotoninergic
Datorita mecanismului de acfiune al venlafaxinei si a riscului de aparifie a sindromului serotoninergic, trebuie avut grija deosebita de cate ori este necesara administrarea venlafaxinei in asociere cu medicamente care actioneaza asupra neurotransmisiei serotoninergice, de exemplu triptani, inhibitori MAO selectivi (moclobemida, toloxatona), linezolid, ISRS sau litiu (vezi pct. 4.5).

Sindromul neuroleptic malign
Similar altor ISRS, venlafaxina trebuie sa fie utilizata cu prudenta la pacientii la care se administreaza deja antipsihotice, deoarece simptome sugestive pentru sindromul neuroleptic malign au fost raportate in cazul acestor asocieri (vezi pct. 4.5):

Midriaza si glaucomul cu unghi inchis
Midriaza a fost raportata in asociere cu venlafaxina; prin urmare, pacientii cu tensiune intraoculara crescuta sau cu risc de glaucom cu unghi inchis trebuie sa fie monitorizati indeaproape.

Functia hepatica si renala
Inainte de inceperea tratamentului, trebuie verificata functia hepatica si cea renala. La pacientii cu ciroza hepatica sau cu disfunctie renala moderata pana la severa, clearance -ul venlafaxinei si al metabolitilor sai activi a fost redus, prin urmare timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al acestor substante a fost prelungit.
Poate fi necesara administrarea de doze mai mici si prelungirea intervalului dintre doze. Similar altor antidepresive, venlafaxina trebuie utilizata cu precautie la acesti pacienti.

Diabet zaharat
La pacientii care sufera de diabet zaharat, tratamentul cu ISRS/ INRS poate afecta controlul glicemiei. Poate fi necesara ajustarea dozei de insulina si/sau de antidiabetice orale.

Hiponatraemie si SIADH
La administrarea de antidepresive (incluzand ISRS) a fost raportat un singur caz de hiponatremie, secundar unui SIADH tranzitoriu (sindromul secretiei inadecvate de hormon antidiuretic). In cele mai multe cazuri, acesta apare la pacientii varstnici, pacientii care primesc diuretice sau la cei care sufera de depletie volemica de alta etiologie.
In cadrul studiilor dupa punerea pe piata a medicamentului, au existat doar cateva raportari rare, spontane, de SIADH in timpul tratamentului cu venlafaxina la pacientii varstnici. Desi astfel de evenimente apar in asociere cu tratamentul cu venlafaxina, nu a fost stabilita nicio legatura de cauzalitate. Cazurile rare de hiponatremie au fost raportate in timpul tratamentului cu venlafaxina, cele mai multe printre pacientii varstnici, care s-au normalizat dupa intreruperea tratamentului cu venlafaxina. Trebuie avuta grija deosebita la utilizarea venlafaxinei la varstnici, mai ales daca acesti pacienti utilizeaza diuretice sau daca prezinta afectiuni insotite de depletie volemica.

Este necesara stabilirea cu atentie a dozelor, impreuna cu monitorizarea regulata si stricta a pacientului, in urmatoarele cazuri:
• tulburari de mictiune (de exemplu hipertrofie de prostata, desi astfel de probleme nu sunt anticipate, deoarece efectul anticolinergic al venlafaxinei este slab);
• glaucom acut cu unghi inchis, tensiune intraoculara crescuta (si in acest caz exista un risc mic de aparitie a acestor afectiuni, in timpul tratamentului cu venlafaxina, datorita efectului sau anticolinergic slab);
• tensiune arteriala mica sau mare;
• afectiuni cardice, cum sunt tulburarile de conducere, angina pectorala si infarctul miocardic recent. In aceste cazuri, se recomanda masurile standard de precautie, iar dozele medicamentelor administrate concomitent trebuie atent stabilite.

Boli cardiovasculare, tensiune arteriala mica sau crescuta
Cresterea tensiunii arteriale dependenta de doza a fost raportata frecvent in studiile clinice, mai ales in cazul dozelor zilnice mai mari de 200 mg. Cresterile sustinute ale tensiunii arteriale pot avea reactii adverse. Prin urmare, masurarea tensiunii arteriale este recomandata la pacientii in tratament cu venlafaxina. Pentru pacientii care au avut cresterea sustinuta a valorilor tensiunii arteriale (hipertensiune arteriala severa si necontrolata) la administrarea venlafaxinei, trebuie luate in considerare fie reducerea dozei, fie intreruperea administrarii. Poate apare cresterea frecventei
cardiace, mai ales la dozele mari. Trebuie avuta grija deosebita in cazul pacientilor care au boli subiacente, care ar putea fi agravate de cresterea frecventei cardiace.
Modificari semnificative in controlului tensiunii arteriale (hipertensiunea si hipotensiunea arteriala) si tulburari de conducere cardiaca au fost observate, mai ales la pacientii varstnici si a fost raportata o posibila asociere intre venlafaxina si ischemia miocardica acuta. Prin urmare,venlafaxina trebuie utilizata cu prudenfa la pacientii cu ischemie miocardica acuta, boala cerebrovasculara acuta sau in alte boli cardiace diagnosticate, care pot creste riscul de aritmii ventriculare.
Rar, au fost observate modificari semnificative a intervalului PR, complexului QRS sau a intervalului QTc la pacientii tratafi cu venlafaxina in timpul studiilor clinice.

Hipercolesterolemie
La pacientii tratafi pe termen lung cu venlafaxina in studii placebo-controlate, timp de cel pufin 3 luni, poate apare o crestere clinic semnificativa a colesterolului seric. In timpul tratamentului pe termen lung, trebuie acordata atenfie concentrafiilor serice ale colesterolului pacientilor. La debutul hipercolesterolemiei, trebuie acordata atenfie clinica in tratarea acestei boli sau se va trece pacientul pe un alt antidepresiv.

Varstnici
Pacientii varstnici sunt adesea mai sensibili la antidepresive. Trebuie acordata o atenfie sporita la cresterea dozelor (vezi pct. 4.2).

Riscul de hemoragie
Riscul de hemoragie cutanata sau al mucoaselor poate fi crescut la pacientii care utilizeaza venlafaxina. Similar altor substanfe care inhiba recaptarea serotoninei, venlafaxina trebuie administrata cu prudenfa la pacientii cu risc crescut de hemoragie la acest nivel.

Simptomele sindromului de intrerupere observate la intreruperea tratamentului cu FOBILESS Simptomele sindromului de intrerupere_care apar la intreruperea tratamentului sunt frecvente, mai ales daca intreruprea este brusca. (vezi pct. 4.8).

Riscul de aparifie a simptomelor sindromului de intrerupere poate fi dependent de cafiva factori, incluzand durata tratamentului, doza terapeutica si intervalul de reducere a dozei. Amefelile, tulburarile senzoriale (inclusiv paresteziile), tulburarile de somn (inclusiv insomnia si visele intense), agitafia sau anxietatea, greafa si/sau varsaturile, tremorul si cefaleea sunt reactiile cel mai frecvent raportate. In general, aceste simptome sunt usoare pana la moderate, cu toate acestea, la unii pacienti ele pot fi ceva mai intense. De obicei, ele apar in primele zile de la intreruperea tratamentului, dar aceste simptome au fost raportate foarte rar si la pacientii care din greseala au omis o doza . In general, aceste simptome sunt autolimitate si, de obicei, se rezolva in decurs de 2 saptamani, chiar daca la unii indivizi ele se pot prelungi (2-3 luni sau mai mult). Prin urmare, se recomanda ca FOBILESS sa fie redus treptat intr-o perioada de cateva saptamani sau luni, in conformitate cu nevoile bolnavului (vezi “Simptomele sindromului de intrerupere observate la intreruperea tratamentului cu FOBILESS “, pct.
4.2).

FOBILESS 37,5 mg capsule cu eliberare prelungita:
Excipientul Ponceau 4R (E 124) inclus in compozifa invelisului capsulelor poate produce reactii alergice.
Deoarece capsulele contin zahar , pacientii cu afecfiuni ereditare rare de intoleranfa la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-isomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

FOBILESS 75 mg capsule cu eliberare prelungita;
Excipientul galben amurg FCF (E 110) inclus in compozifa invelisului capsulelor poate produce reactii alergice.
Deoarece capsulele contin zahar , pacientii cu afecfiuni ereditare rare de intoleranfa la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-isomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
FOBILESS 150 mg capsule cu eliberare prelungita;
Excipientul galben amurg FCF (E 110) inclus in compozita invelisului capsulelor poate produce reactii alergice.
Deoarece capsulele contin zahar , pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-isomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Inhibitorii MAO:
Reactii adverse (dintre care unele severe) au fost raportate in cazurile in care tratamentul cu venlafaxina a fost inceput la scurt timp dupa intreruperea tratamentului cu inhibitori MAO si in cazurile in care tratamentul cu inhibitori MAO a fost inceput la scurt timp dupa intreruperea tratamentului cu venlafaxina.
Aceste raportari au inclus: tremor, mioclonii, diaforeza, greata, varsaturi, eritem facial tranzitoriu, ameteli, hipertermie cu caracteristici asemanatoare sindromului neuroleptic malign, sindrom serotoninergic, convulsii si deces.
In timpul utilizarii concomitente de inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS)/inhibitori MAO, au fost raportate urmatoarele reactii: hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitatea sistemului nervos vegetativ cu fluctuatii rapide ale semnelor vitale, modificari ale statusului mintal (incluzand agitatie extrema care progreseaza catre delir si coma) si manifestari asemanatoare sindromului neuroleptic malign.
In fata acestor reactii si a interactiunilor severe (cateodata letale) care au fost raportate in timpul administrarii concomitente – sau ca rezultat al utilizarii imediat ulterioare – a unui inhibitor MAO sau a altor antidepresive cu proprietati farmacologice similare celor ale venlafaxinei, venlafaxina nu trebuie sa fie administrata concomitent cu un inhibitor MAO sau la mai putin de 14 zile dupa intreruperea administrarii unui inhibitor MAO. Trebuie sa treaca cel putin 7 zile de la incetarea tratamentului cu venlafaxina inainte de inceperea tratamentului cu un inhibitor MAO (vezi pct. 4.3).

La inceperea tratamentului cu venlafaxina dupa 14 zile de la administrarea unui inhibitor MAO , se recomanda initierea tratamentului cu o doza zilnica unica de 37,5 mg venlafaxina in primele cateva zile.

Recomandarile de mai sus cu privire la intervalele specifice dintre intreruperea terapiei cu inhibitori MAO si inceperea tratamentului cu venlafaxina au la baza date privind inhibitorii MAO ireversibili. Intervalul de timp necesar de la intreruperea tratamentului cu moclobemida (un inhibitor MAO reversibil) si inceperea administrarii venlafaxinei poate fi mai mic 14 zile. Cu toate acestea, datorita riscului de reactii adverse (descrise mai sus) asociate cu inhibitorii MAO, o perioada adecvata de eliminare trebuie alocata la trecerea pacientilor de la tratamentul cu moclobemida la venlafaxina. La determinarea unei perioade adecvate de eliminare, trebuie luate in considerare proprietatile farmacologice ale moclobemidei, precum si evaluarea clinica a fiecarui pacient, efectuata de catre medicul curant.

Substantele active cu risc de declansare a sindromului serotoninergic:
Datorita mecanismului de actiune al venlafaxinei si riscului de aparitie al sindromului serotoninergic, trebuie avuta grija deosebita ori de cate ori este necesara administrarea venlafaxinei in asociere cu substante care afecteaza neurotransmisia serotoninergica, de exemplu: triptani, inhibitorii selectivi ai MAO (moclobemida, toloxatona) linezolida, ISRS sau litiu (vezi pct. 4.4).

Substantele active cu risc de declansare a sindromului neuroleptic malign :
Similar altor ISRS, venlafaxina trebuie utilizata cu precautie la pacientii care se afla deja in tratament cu antipsihotice, deoarece au fost raportate cazuri cu simptome sugestive de sindrom neuroleptic malign la administrarea acestei asocieri de medicamente (vezi pct. 4.4).
Medicamentele alfa si beta simpatomimeticele:
Medicamentele alfa si beta simpatomimeticele (adrenalina, noradrenalina, dopamina) utilizate in procedurile hemostatice administrate prin injectare subcutanata si gingivala pot determina tulburari ale frecventei cardiace ventriculare, datorita cresterii excitabilitatii cardiace.
Venlafaxina in asociere cu medicamente alfa si beta simpatomimetice administrate intravenos, poate determina hipertensiune arteriala paroxistica cu posibile tulburari ale frecventei cardiace (prin inhibarea patrunderii medicamentelor simpatomimetice in fibrele simpatice).

Hipericum perforatum:
Administrarea concomitenta a venlafaxinei cu preparate care contin sunatoare (Hypericum perforatum) poate determina potentarea activitatii serotoninergice, cu o incidenta mai mare de aparitie a evenimentelor adverse.

Terapie electroconvulsivanta:
Exista o experienta clinica limitata privind utilizarea concomitenta a venlafaxinei cu TEC. Se recomanda prudenta, deoarece a fost raportata prelungirea in timp a activitatii convulsivante in cazul utilizarii concomitente cu antidepresive ISRS.

Alcool etilic:
Profilele farmacocinetice ale venlafaxinei, ODV si etanolului nu au fost modificate cand etanolul (0,5 g/kg o data pe zi) a fost administrat la voluntarii sanatosi. Nu s-a demonstrat ca venlafaxina ar potenta efectele alcoolului etilic de deprimare a performantei psihomotorii sau mintale. Cu toate acestea, similar administrarii altor substante cu actiune la nivel SNC pacientilor li se va recomanda evitarea consumului de alcool etilic in timpul tratamentului cu venlafaxina.

Anticoagulante :
Se recomanda prudenta la utilizarea concomitenta a inhibitorilor selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) cu medicamente anticoagulante (AINS , derivatii ai acidului salicilic, ticlopidina) sau alte medicamente care pot creste riscul de hemoragie. Se recomanda prudenta in cazul administrarii la pacientii cu tulburari de coagulare.

Medicamente pentru reducerea greutatii:
Nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea tratamentului cu venlafaxina in asociere cu medicamente care scad greutatea corporala (inclusiv fentermina). Administrarea concomitenta a clorhidratului de venlafaxina si a medicamentelor pentru reducerea greutatii nu este recomandata. Clorhidratului de venlafaxina, in monoterapie sau asociere cu alte medicamente, nu este indicat pentru scaderea greutatii.

Clozapina:
Dupa administrarea de venlafaxina, au existat raportari cu privire la cresterea concentratiei plasmatice a clozapinei, asociata, temporar, cu evenimente adverse cum sunt convulsiile.

Warfarina:
La pacientii tratati cu warfarina, dupa adaugarea la schema terapeutica a venlafaxinei, poate sa apara potentarea efectelor anticoagulante, incluzand cresterea timpului de protrombina (TP), a timpului partial de tromboplastina sau a raportului international normalizat (INR).

Litiu si diazepam:
Proprietatile farmacocinetice ale venlafaxinei si ale O-demetilvenlafaxinei (ODV) nu s-au modificat cand s-a administrat la subiectii sanatosi venlafaxina (administrata intr-un regim de 50 mg la fiecare 8 ore) impreuna cu diazepam (o doza unica de 10 mg) sau litiu (o doza unica de 600 mg). Administrarea de venlafaxina nu a modificat efectele psihomotorii sau psihometrice ale litiului. S-au primit raportari cu privire la faptul ca interactiunea dintre venlafaxina si litiu a determinat concentratii plasmatice crescute ale litiului.

Cimetidina:
Cimetidina inhiba metabolizarea venlafaxinei la nivelul primului pasaj hepatic, dar nu a avut un efect evident asupra formarii sau eliminarii O-demetilvenlafaxinei (ODV), care este prezenta in cantitafi mult mai mari in circulafia sistemica. Ajustarea dozelor nu pare a fi necesara in timpul administrarii concomitente a venlafaxinei si cimetidinei. La pacientii varstnici sau la cei cu tulburari hepatice, interacfiunea ar putea fi mai intensa si se recomanda monitorizarea clinica la acei pacienti la care venlafaxina este administrata concomitent cu cimetidina.

Risperidona:
In timpul administrarii concomitente a venlafaxinei si a risperidonei, s-a constatat ca venlafaxina a crescut ASC (+32%) a risperidonei si a redus Cl/F (-38%), in timp ce ASC a 9-hidroxirisperidonei si a fracfiunii active (risperidona si 9-OH-ripseridona) nu au fost semnificativ modificate.

Indinavir:
Un studiu farmacocinetic cu indinavir a demonstrat o reducere cu 28% a ASC si o reducere cu 36% a Cmax a indinavirului. Indinavirul nu a influentat farmacocinetica venlafaxinei si a ODV. Semnificafia clinica a acestei interacfiuni nu este cunoscuta.

Haloperidol:
Administrarea orala concomitenta de haloperidol, in conditiile in care concentrafia venlafaxinei a atins starea de echilibru a determinat scaderea clearance -ului total al haloperidolului, avand ca rezultat o crestere a ASC a haloperidoului. In plus, C max a haloperidolului a crescut cand acesta a fost administrat concomitent cu venlafaxina, in timp ce valoarea timpului de injumatafire plasmatica prin eliminare (t 1/2) a ramas nemodificata. Mecanismul care explica aceasta observafie este necunoscut.

Imipramina :
Imipramina inhiba parfial metabolizarea mediata de CYP2D6, prin care se formeaza metabolitul O-demetilvenlafaxina. Cu toate acestea, concentrafia totala a ambelor substanfe active (venlafaxina si O-demetilvenlafaxina (ODV)) nu a fost influentata de administrarea concomitenta cu imipramina si, prin urmare, nu a fost necesara ajustarea dozelor. Proprietafile farmacocinetice ale imipraminei si 2-OH-imipraminei nu sunt influentate de venlafaxina. Cu toate acestea, ASC, Cmax si Cmin ale desipraminei au crescut cu aproximativ 35% in prezenfa venlafaxinei. A existat o crestere de 2,5 – 4,5 ori a ASC a 2-OH-desipraminei.

O evaluare retrospectiva a pacientilor la care s-a administrat concomitent venlafaxina si medicamente antihipertensive sau antidiabetice in studiile clinice, nu a furnizat date care sa sugereze nicio incompatibilitate intre tratamentul cu venlafaxina si cel cu astfel de medicamente.

Nu exista studii clinice care sa evalueze efectul utilizarii asociate de venlafaxina si alte antidepresive.

Substanfe active care inhiba CYP2D6 si CYP3A4:
Principalele cai de eliminare ale venlafaxinei sunt prin intermediul CYP2D6 si CYP3A4. Venlafaxina este metabolizata in principal la nivel hepatic , prin intermediul izoenzimei CYP2D6 la metabolitul sau activ O-demetilvenlafaxina (ODV) si prin intermediul izoenzimei CYP3A3/4 la N-demetilvenlafaxina. Pe baza profilului farmacocinetic al venlafaxinei, la pacientii la care se administreaza concomitent un inhibitor al CYP2D6, se considera ca nu este necesara ajustarea dozei. Nu au fost studiate interacfiunile administrarii concomitente a venlafaxinei cu inhibitorii CYP2D6 si CYP3A4 (cele mai importante doua cai de eliminare ), Cu toate ca CYP3A4 reprezinta o cale de metabolizare minora a venlafaxinei fafa de calea CYP2D6, exista posibilitatea unei interacfiuni medicamentoase semnificative clinic intre metabolizarea mediata de inhibitorii CYP3A4 si venlafaxina si aceasta poate determina cresterea concentrafiilor plasmatice ale venlafaxinei la persoanele cu deficit genetic de metabolizare prin intermediul CYP2D6 (7% din populafia europeana). Prin urmare, inhibitorii puternici ai CYP3A4 (cum sunt ketoconazolul, eritromicina , cimetidina, verapamilul) sau asocierile de medicamente care inhiba atat CYP3A4 cat si CYP2D6 trebuie administrate concomitent cu venlafaxina numai daca au fost strict recomandate.
Un studiu de farmacocinetica a demonstrat cresterea valorilor ASC (+36%) la metabolizatorii rapizi prin CYP2D6, in timp ce la unii subiecti, care erau metabolizatori lenti prin CYP2D6, s-au determinat cresteri foarte mari ale ASC (de pana la 200%).

Substante active care sunt metabolizate prin intermediul citocromului P450:
Studiile in vitro si/sau in vivo indica faptul ca venlafaxina este un inhibitor relativ slab al CYP2D6 si ca venlafaxina nu inhiba CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4.

Legarea venlafaxinei si a O-demetilvenlafaxinei de proteinele plasmatice este de 27%, respectiv 30%. Prin urmare, interactiunile determinate de legarea de proteinele plasmatice a venlafaxinei si a celui mai important metabolit sunt putin probabile.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina:
Nu exista date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la gravide. Utilizarea venlafaxinei in cursul unui numar limitat de sarcini nu a indicat un risc crescut de malformatii congenitale sau alte reactii adverse ale venlafaxinei asupra sarcinii sau fatului. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om , riscul potential este necunoscut. Daca venlafaxina a fost administrata in tratament de lunga durata pana in momentul nasterii, trebuie luata in considerare posibilitatea aparitiei simptomelor de intrerupere la nou-nascut. Venlafaxina nu trebuie administrata in timpul sarcinii decat daca este absolut necesar.

Alaptarea:
Venlafaxina si metabolitul sau activ sunt excretate in laptele matern. Nu se cunosc bine efectele acestui medicament asupra sugarului. Prin urmare, trebuie sa fie luata decizia privind continuarea/intreruperea alaptarii sau continuarea/intreruperea terapiei cu venlafaxina, luand in considerare beneficiile alaptarii copilului si beneficiul terapiei cu venlafaxina asupra mamei.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Venlafaxina are efecte minore pana la moderate asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Toate medicamentele psihoactive pot altera judecata, gandirea sau abilitatile motorii. Pacientii trebuie, prin urmare, sa fie avertizati referitor la utilizarea utilajelor periculoase – inclusiv a vehiculelor cu motor – pana cand sunt suficient de siguri ca astfel de reactii adverse nu sunt determinate de tratament.

 4.8 Reactii adverse

Pacientii cu depresie au multe simptome asociate cu (sau corelate cu) statutusul clinic al bolii. Prin urmare, cateodata, este dificil de determinat daca simptomele observate sunt rezultatul bolii insasi sau reprezinta, de fapt, o reactie adversa la medicament.

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Reactiile adverse enumerate mai jos au fost clasificate in urmatoarele categorii:
Foarte frecvente: >1/10
Frecvente: >1/100 si <1/10
Mai putin frecvente: >1/1,000 si <1/100
Rare: >1/10,000 si <1/1,000
Foarte rare: <1/10,000, cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

Investigate diagnostice:
Rare: prelungirea timpului de sangerare.
Tulburari cardiace:
Mai putin frecvente: aritmii inclusiv tahicardie.
Foarte rare: prelungirea intervalului QT si a duratei complexului QRS, fibrilatie ventriculara, tahicardie ventriculara (inclusiv torsada varfurilor), insuficienta cardiaca.

Tulburari hematologice si limfatice:
Mai putin frecvente: echimoze, hemoragii la nivelul mucoaselor. Rare: prelungirea timpului de sangerare, trombocitopenie .
Foarte rare: discrazii sanguine (inclusiv agranulocitoza, anemie aplastica, neutropenie si pancitopenie). Tulburari ale sistemului nervos:
Frecvente: somnolenta, ameteli, cefalee, cresterea tonusului muscular, paraestezii, tremor. Mai putin frecvente: mioclonii.
Rare: convulsii, sindrom neuroleptic malign (SNM), sindrom serotoninergic.
Foarte rare: reactii extrapiramidale (inclusiv distonie si diskinezie ), diskinezie tardiva.

Tulburari oculare:
Frecvente: tulburari de acomodare, midriaza, tulburari de vedere. Foarte rare: glaucom cu unghi inchis, glaucom acut.

Tulburari acustice si vestibulare: Mai putin frecvente: tinitus.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale: Frecvente: cascat.
Foarte rare: pneumonie eozinofilica cu simptome, cum sunt dispneea, durerea toracica. Tulburari gastro-intestinale:
Frecvente: reducerea apetitului alimentar, constipatie, greata ,varsaturi, xerostomie. Mai putin frecvente: alterarea gustului, bruxism, diaree. Foarte rare: pancreatita.

Tulburari renale si ale cailor urinare:
Frecvente: tulburari de mictiune (in special mictiunile imperioase). Mai putin frecvente: retentie urinara.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat : Frecvente: transpiratii (inclusiv transpiratii nocturne).
Mai putin frecvente: dermatita, reactii de fotosensibilizare, eruptie cutanata tarnzitorie, alopecie. Foarte rare: eritem poliform, sindrom Stevens-Johnson, prurit, urticarie.

Tulburari musculoscheletice si ale tesutului conjunctiv: Foarte rare: rabdomioliza.

Tulburari endocrine:
Foarte rare: concentratii plasmatice crescute de prolactina Tulburari metabolice si de nutritie:
Frecvente: concentratii serice crescute de colesterol (in special legate de tratamentul pe termen lung si de posibila utilizare a unor doze mari), scadere ponderala.
Mai putin frecvente: hiponatraemie, crestere in greutate.
Rare: sindrom de secretie inadecvata de hormon antidiuretic (SIADH).

Tulburari vasculare:
Frecvente: hipertensiune arteriala, vasodilatatie (cel mai adesea hiperemie faciala), echimoze, hemoragii ale mucoaselor.
Mai putin frecvente: hipotensiune arteriala, hipotensiune arteriala posturala, sincopa.
Rare: hemoragie (inclusiv hemoragie cerebrala), hemoragie gastro-intestinala.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: Frecvente: astenie/oboseala.

Tulburari de sistemului imunitar:
Mai putin frecvente: reactii de fotosensibilizare.
Foarte rare: anafilaxie.

Tulburari hepatobiliare:
Mai putin frecvente: valori anormale ale testelor functionale hepatice. Rare: hepatita.

Tulburari ale aparatului genital si sanului:
Frecvente: anomalii de ejaculare/orgasm (barbati), anorgasmie, disfunctie erectila, libidou redus. Mai putin frecvente: anomalii de orgasm (femei), menoragie.

Tulburari psihice:
Frecvente: vise neobisnuite, insomnie, nervozitate, sedare.
Mai putin frecvente: agitatie, apatie, halucinatii.
Rare: reactii maniacale si agitatie psihomotorie/acatizie (vezi pct. 4.4).
Foarte rare: delir.
Cu frecventa necunoscuta: idei suicidare si comportament suicidar.

Cazuri de idei suicidare si comportament suicidar au fost raportate in timpul terapiei cu FOBILESS sau imediat dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in studiile dupa punerea pe piata a medicamentului: Tulburari cardiovasculare: insuficienta cardiaca, aritmii, dureri toracice. Tulburari respiratorii: pneumonie interstitiala. Tulburari gastro-intestinale: pancreatita.
Tulburari hematologice si limfatice: hemoragie (inclusiv hemoragie cerebrala), discrazii sanguine (inclusiv agranulocitoza, anemie aplastica, neutropenie si pancitopenie). Tulburari psihice: agitatie, delir.

Mai mult, au fost raportate, de asemenea, urmatoarele reactii adverse:
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: cefalee, dureri abdominale, dureri lombare, simptome asemanatoare gripei, dureri, infectii. Tulburari respiratorii: faringita, rinita, sinuzita.

Desi au fost raportate evenimente care apar in timpul tratamentului cu venlafaxina, nu se cunoaste nicio legatura de cauzalitate cu FOBILESS.

Simptome ale sindromului de intrerupere observate la oprirea tratamentului cu ISRS Intreruperea administrarii venlafaxinei (mai ales in mod brusc) conduce in mod obisnuit la aparitia simptomelor de intrerupere. Ameteli, tulburari senzoriale (inclusiv parestezie), tulburari de somn (inclusiv insomnie si vise intense), agitatie sau anxietate, greata si/sau varsaturi, tremor si cefalee sunt cele mai frecvente raportate reactii adverse. In general, aceste evenimente sunt usoare pana la moderate si autolimitate; cu toate acestea, la unii dintre pacienti ele pot fi severe si/sau prelungite. Prin urmare, se recomanda ca atunci cand tratamentul cu venlafaxina nu mai este necesar, intreruperea sa se efectueze cu atentie, gradat, prin scaderea treptata a dozelor (vezi pct. 4.2 si 4.4).

 4.9 Supradozaj

Exista rapoarte dupa punerea pe piata a medicamentului despre supradozajul letal cu venlafaxina, mai ales in asociere cu alcoolul etilic si/sau alte medicamente.
Simptome
Simptomele raportate dupa supradozaj includ modificari ale starii de constienfa (de la somnolenta pana la coma), dar si agitafie, tulburari gastro-intestinale, cum sunt greafa, varsaturile si diareea, tremor (usor), hipertensiune arteriala si tahicardie . Au fost raportate modificari ale electrocardiogramei (prelungirea intervalului QT, bloc de ramura, prelungirea complexului QRS), tahicardie sinusala si ventriculara, bradicardie, hipotensiune arteriala, convulsii epileptice, vertij si coma.

Tratament
Se asigura permeabilitatea cailor aeriene, oxigenarea si ventilafia.
Tratamentul consta in masuri de reducere a absorbtiei (cum este lavajul gastric, daca este instituit imediat dupa ingerarea unor cantitafi mari sau administrarea de carbune activat in asociere cu sulfat de sodiu) si este, prin urmare, simptomatic. Inducerea emezei nu este recomandata daca exista risc de aspirafie. Ritmul cardiac si semnele vitale trebuie atent monitorizate. Venlafaxina si O-demetilvenlafaxina nu sunt eliminate prin dializa. Nu exista antidot specific pentru velafaxina.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodiamice

Grupa farmacoterapeutica: alte antidepresive Codul ATC: N06AX16

Venlafaxina este un antidepresiv cu o structura noua, diferita chimic de antidepresivele triciclice, tetraciclice sau a altor antidepresive disponibile.

Studiile preclinice arata ca venlafaxina si metabolitul sau principal, O-demetilvenlafaxina (ODV) sunt inhibitori puternici ai recaptarii serotoninei si noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina inhiba slab recaptarea dopaminei.

Studiile la animale au demonstrat ca antidepresivele triciclice pot reduce sensibilitatea receptorilor p-noradrenergici dupa administrarea cronica. Prin contrast , venlafaxina si metabolitul sau activ reduc sensibilitatea receptorilor p-noradrenergici, atat dupa administrarea acuta (doza unica), cat si in administrarea cronica. Semnificafia clinica a acestui efect nu este inca cunoscuta. Venlafaxina si metabolitul sau principal par a fi echipotente, in ceea ce priveste acfiunea generala asupra recaptarii neurotransmifatorilor.
In vitro, s-a constatat ca venlafaxina nu are, practic, afinitate pentru receptorii colinergici muscarinici, histaminergici H1 sau receptorii a1-adrenergici provenifi de la sobolani. Venlafaxina nu prezinta acfiune inhibitorie asupra monoaminooxidazei (MAO).

Episoade depresive majore
Intr-un studiu clinic, pacientii din ambulator-cu antecedente de depresie recurenta care au raspuns la venlafaxina administrata timp de 8 saptamani si au menfinut ameliorarea in timpul fazei inifiale de tratament deschis, cu durata de 6 luni-au fost repartizafi aleator pentru tratamentul de intrefinere, fie in grupul de tratament cu venlafaxina, fie in grupul la care s-a administrat placebo, timp de 12 luni. Un numar semnificativ redus de pacienti la care s-a administrat venlafaxina au prezentat recurenfa simptomelor depresive comparativ cu cei care primeau placebo.

Tulburare de anxietate generalizata
Eficacitatea venlafaxinei ca tratament al tulburarii de anxietate generalizata (TAG) a fost stabilita in doua studii cu durata de 8 saptamani, cu doza fixa, placebo-controlate, la pacienti adulfi din ambulator care au intrunit criteriile DSM -IV pentru TAG. Dozele au variat intre 37,5 mg – 225 mg pe zi.

Tulburare de anxietate sociala (fobia sociala)
Eficacitatea venlafaxinei a fost investigata la pacientii care intrunesc complet criteriile DSM -IV pentru tulburarea de anxietate sociala. In patru studii cu durata de 12 saptamani fiecare, dublu-orb, placebo¬controlate, cu grupuri paralele, venlafaxina a fost mult mai eficienta decat placebo conform Scalei de Anxietate Sociala Liebowitz (SASL). Dozele au variat intre 75 pana la 225 mg pe zi.

Tulburari de panica
Eficacitatea venlafaxinei a fost evaluata in patru studii dublu-orb, cu durata de 10-12 saptamani, multicentrice, placebo-controlate, care au fost efectuate la pacienti adulti din ambulator, care intruneau complet criteriile DSM -IV pentru tulburarile de panica, cu sau fara agorafobie. Pacientilor li s-au administrat doze variind intre 75 pana la 225 mg pe zi.

Eficacitatea a fost demonstrata in doua din cele patru studii. In unul dintre aceste studii, 58% din pacienti la care s-a administrat tratament cu venlafaxina nu au mai avut tulburari de panica, comparativ cu 34% dintre pacientii care au fost tratati cu placebo. In al doilea studiu, acest procent au fost de 67% pentru grupul tratat cu venlafaxina si 47% pentru bratul la care s-a administrat placebo.

Intr-un studiu efectuat pe termen lung, pacientii adulti din ambulator care au intrunit criteriile DSM -IV pentru tulburari de panica si care au raspuns la venlafaxina (75 pana la 225 mg pe zi), in faza deschisa cu durata de 12 saptamani, au fost randomizati, fie pentru continuarea tratamentului cu aceleasi doze de venlafaxina, fie au fost schimbati pe placebo, astfel incat pacientii au putut fi observati pentru aparitia semnelor de recadere, in faza de dublu orb, cu durata de 6 luni.
Recurenta (recaderea) din timpul fazei dublu-orb a fost definita ca avand 2 sau mai multe atacuri de panica cu toate simptomele asociate, saptamanal sau in doua saptamani consecutive sau intreruperea tratamentului ca urmare a reducerii eficacitatii. Incidenta recaderii in urmatoarele 6 luni a fost semnificativ mai mica la pacientii care au continuat sa urmeze tratament cu venlafaxina (75, 150 sau 225 mg pe zi) comparativ cu placebo.

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Absorbtia:
Venlafaxina este aproape complet absorbita si este metabolizata in proportie mare, in timp ce se formeaza metabolitul activ O-demetilvenlafaxina. Biodisponibilitatea absoluta a venlafaxinei cand este administrata sub forma de capsule cu eliberare prelungita este aceeasi ca si a formei cu eliberare imediata: aproximativ 40-45%. Dupa administrarea dozelor zilnice egale de venlafaxina (fie sub forma de comprimate cu eliberare imediata de doua ori pe zi, fie de capsule cu eliberare prelungita o data pe zi), ASC a venlafaxinei si al O-demetilvenlafaxinei au fost similare. Dupa administrarea capsulelor cu eliberare prelungita, concentratiile plasmatice maxime ale venlafaxinei si O-demetilvenlafaxinei sunt atinse in decurs de aproximativ 6 pana la 9 ore. Maximele concentratiilor de venlafaxina sunt reduse si fluctuatiile concentratiilor plasmatice sunt usor mai mici decat dupa administrarea formelor cu eliberare imediata.

Distributia:
Venlafaxina si O-demetilvenlafaxina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ
27%, respectiv 30%.

Metabolizarea:
Dupa absorbtie, venlafaxina este metabolizata in proportie mare, presistemic, la nivel hepatic. Metabolitul principal al venlafaxinei este O-demetilvenlafaxina. Cu toate acestea, venlafaxina este, de asemenea, metabolizata la N-demetilvenlafaxina, N2O-didemetilvenlafaxina si alti metaboliti secundari. Studiile in vitro indica faptul ca formarea O-demetilvenlafaxinei este catalizata de CYP2D6 si ca formarea N-demetilvenlafaxinei este catalizata de CYP3A3/4.
Metabolizarea mediata prin intermediul CYP2D6 nu are relevanta in ceea ce priveste dozele de venlafaxina la metabolizatorii lenti si rapizi. In ambele grupuri, expunerea totala la substantele active (venlafaxina si O-demetilvenlafaxina) este similara.

Excretia:
Principala cale de eliminare a venlafaxinei si O-demetilvenlafaxinei este cea renala. Aproximativ 87% dintr-o doza unica de venlafaxina este recuperata in urina , intr-un interval de 48 ore sub forma de venlafaxina nemodificata, O-demetilvenlafaxina neconjugata, O-demetilvenlafaxina conjugata sau alfi metabolifi secundari.

Administrarea de doze repetate:
In timpul administrarii orale de doze repetate, concentrafiile plasmatice la starea de echilibru ale venlafaxinei si O-demetilvenlafaxinei sunt atinse in interval de 3 zile In cadrul intervalului de dozaj cuprins intre 75-450 mg pe zi, venlafaxina si O-desmetilvenlafaxina prezinta o cinetica liniara.

In timpul administrarii cronice la voluntarii sanatosi nu a fost observata acumularea venlafaxinei sau O-demetilvenlafaxinei.

Interacfiuni cu alimentele si grupe speciale de pacienti:
Administrarea venlafaxinei cu alimentele nu a avut niciun efect asupra absorbtiei venlafaxinei sau formarii ulterioare a O-demetilvenlafaxinei.

Sexul sau varsta subiecfilor nu afecteaza semnificativ farmacocinetica venlafaxinei. La pacientii cu varsta peste 60 ani, s-a observat reducerea cu 20% a clearance -ului O-demetilvenlafaxinei; aceasta a fost probabil consecinfa funcfiei renale alterate, care apare in mod frecvent la varstnici.

La unii pacienti cu ciroza hepatica compensata, atat farmacocinetica venlafaxinei cat si a O-demetilvenlafaxinei au fost semnificativ alterate. Reducerea atat a metabolizarii venlafaxinei cat si a eliminarii O-demetilvenlafaxinei determina cresterea concentrafiilor plasmatice ale venlafaxinei si O-demetilvenlafaxinei.

La pacientii cu insuficienta renala moderat pana la severa, clearance -ul total al venlafaxinei si O-demetilvenlafaxinei a fost redus si timpul de injumatafire plasmatica a fost prelungit. Reducerea clearance -ului total a fost mult mai accentuata la pacientii cu un clearance al creatininei < 30 ml /min.

 5.3 Date preclinice de siguranta

In studiile de toxicitate dupa administrarea de doze repetate a venlafaxinei, au predominat efectele asupra SNC.
La om, venlafaxina si metabolitul sau principal, nu a demonstrat mutagenitate intr-o gama larga de teste efectuate in vitro si in vivo. Studiile efectuate pe termen lung cu venlafaxina la sobolani si soareci nu au evidenfiat carcinogenitate. In studiile de toxicitate asupra funcfiei de reproducere efectuate la sobolani si iepuri, nu s-au evidenfiat efecte teratogene, dar s-au observat efecte embriotoxice la sobolani. Scaderea greutafii fetale si cresterea numarului de feti nascufi morfi si a mortalitafii puilor au fost observate la doze imediat superioare dozei maxime zilnice la om.
In testele efectuate in vitro s-a observat o blocare parfiala a canalelor de sodiu cardiace la concentrafii micromolare. Legatura cu aparifia aritmiei si fibrilafiei ventriculare dupa supradozaj sau inhibarea metabolizarii venlafaxinei nu este clara.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

FOBILESS 37,5 mg capsule cu eliberare prelungita Continutul capsulei: Sfere de zahar
Etilceluloza (E 462)
Hidroxipropilceluloza Hipromeloza (E 464)
Talc (E 553b)
Sebacat de dibutil Acid oleic
Dioxid de siliciu coloidal

Capsula: Gelatina
Laurilsulfat de sodiu
Ponceau 4R (E 124)
Galben de chinolina (E 104) Dioxid de titan (E 171).

FOBILESS 75 mg capsule cu eliberare prelungita Continutul capsulei: Sfere de zahar
Etilceluloza (E 462)
Hidroxipropilceluloza Hipromeloza (E 464)
Talc (E 553b)
Sebacat de dibutil Acid oleic
Dioxid de siliciu coloidal.

Capsula : Gelatina
Laurilsulfat de sodiu Galben amurg FCF (E 110) Galben de chinolina (E 104) Dioxid de titan (E 171).

FOBILESS 150 mg capsule cu eliberare prelungita Continutul capsulei: Sfere de zahar
Etilceluloza (E 462)
Hidroxipropilceluloza Hipromeloza (E 464)
Talc (E 553b)
Sebacat de dibutil Acid oleic
Dioxid de siliciu coloidal.

Capsula : Gelatina
Laurilsulfat de sodiu Galben amurg FCF (E 110) Galben de chinolina(E 104) Albastru brevetat V (E 131) Dioxid de titan (E 171).

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

 6.4 Precautii speciale de pastrare

Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 si 100 capsule ambalate in blistere (PVC/Al).
50 si 100 capsule in flacon din PEID cu capac din PEID care se infileteaza si un plic cu gel de siliciu (deshidratant).
Este posibil ca nu toate masurile de ambalaj sa fie comercializate. 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fara cerinfe speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Austria