Indicatii: Fosrenol este indicat ca agent de fixare a fosfatului utilizat pentru controlul hiperfosfatemiei la pacientii cu insuficienta renala cronica supusi hemodializei sau dializei peritoneale continue ambulatorii
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare comprimat masticabil contine carbonat de lantan hidrat corespunzator la lantan 1000 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat masticabil.
Comprimate plate, rotunde, de culoare alba, cu margini tesite, stantate cu `S405/1000` pe o parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Fosrenol este indicat ca agent de fixare a fosfatului utilizat pentru controlul hiperfosfatemiei la pacientii cu insuficienta renala cronica supusi hemodializei sau dializei peritoneale continue ambulatorii (DPCA).
4.2 Doze si mod de administrare
Fosrenol se administreaza oral.
Comprimatele trebuie mestecate si nu inghitite intregi.
Experienta despre terapia cu durata mai mare de doi ani este limitata (vezi pct. 4.4). Riscurile/beneficiile datorate tratamentului pe termen lung cu durata mai mare de doi ani trebuie luate in considerare cu atentie.
Adulti, inclusiv varstnici (cu varsta > 65 ani)
Fosrenol trebuie administrat in timpul mesei sau imediat dupa masa, cu doza zilnica impartita la numarul de mese. Pacientii trebuie sa adere la dietele recomandate pentru a controla aportul de fosfat si lichide. Fosrenol se prezinta sub forma de comprimate masticabile, evitandu-se astfel nevoia de a ingera suplimentar lichide. Valorile concentratiei plasmatice de fosfat trebuie monitorizate si doza de Fosrenol ajustata la fiecare 2-3 saptamani, pana cand se atinge o concentratie plasmatica acceptabila de fosfat, cu monitorizare regulata ulterioara.
Tinerea sub control a concentratiei plasmatice de fosfat a fost demonstrat cu doze incepand de la 750 mg pe zi. Doza maxima studiata in studiile clinice, la un numar limitat de pacienti, este de 3750 mg.
Pacientii care raspund la tratamentul cu lantan ating de obicei concentratii plasmatice acceptabile de fosfat la doze de 1500-3000 mg lantan pe zi.
Copii adolescenti
Siguranta si eficacitatea Fosrenol nu au fost stabilite la pacientii cu varsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4). Insuficienta hepatica
Efectul insuficientei hepatice asupra farmacocineticii Fosrenolului nu a fost evaluat. Datorita mecanismului de actiune al acestuia si a lipsei metabolizarii hepatice, dozele nu trebuie modificate in insuficienta hepatica, dar pacientii trebuie monitorizati cu atentie (vezi pct. 4.4 si 5.2).
4.3 Contraindicatii
Hipersensibilitate la carbonat de lantan hidrat sau oricare dintre excipienti. Hipofosfatemie.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utili/are
In studiile cu Fosrenol la animale, s-a demonstrat depunerea de lantan in tesuturi. La 105 biopsii osoase recoltate de la pacientii tratati cu Fosrenol, unii pana la 4,5 ani, s-a observat cresterea valorilor de lantan in timp (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date clinice despre depuneri de lantan in alte tesuturi umane. Datele referitoare la siguranta pentru perioadele de peste 24 de luni sunt in prezent limitate. Riscurile/beneficiile datorate tratamentului pe termen lung trebuie luate in considerare cu atentie.
Pacientii cu ulcer gastro-duodenal acut, colita ulcerativa, boala Crohn sau obstructii intestinale nu au fost inclusi in studiile clinice cu Fosrenol. Fosrenol trebuie administrat la acesti pacienti in urma unei evaluari atente asupra beneficiilor si riscurilor.
Pacientii cu insuficienta renala pot dezvolta hipocalcemie. Fosrenol nu contine calciu. De aceea, concentratiile plasmatice de calciu trebuie monitorizate la intervale regulate de timp pentru acesti pacienti si administrate suplimentele adecvate.
Nu sunt disponibile date de farmacocinetica la pacientii cu insuficienta hepatica. Lantanul nu este metabolizat de enzimele ficatului, dar este cel mai probabil excretat in bila. Afectiuni avand ca rezultate reducerea marcata a fluxului de bila pot fi asociate cu eliminarea din ce in ce mai lenta a lantanului, ceea ce poate determina valori plasmatice crescute si depuneri marite de lantan in tesuturi (vezi pct. 5.2 si 5.3). De aceea, trebuie exercitata precautie in tratarea acestor pacienti si poate fi necesara monitorizarea functiei ficatului.
Siguranta si eficacitatea Fosrenolului nu au fost stabilite la pacientii pediatrici; nu este recomandata utilizarea la copii (vezi pct. 4.2).
Tratamentul cu Fosrenol trebuie intrerupt daca apare hipofosfatemia.
Radiografiile abdominale ale pacientilor care iau carbonat de lantan pot avea o radio-opacitate tipica a unui mediu de contrast.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Carbonatul de lantan hidrat poate creste aciditatea gastrica. Este recomandat ca administrarea compusilor despre care se stie ca interactioneaza cu antiacidele sa nu se faca mai devreme de 2 ore de la administratea de Fosrenol (de exemplu, clorochina, hidroxiclorochina si ketoconazol).
La subiectii sanatosi, absorbtia si farmacocinetica lantanului nu au fost afectate de administrarea concomitenta de citrat.
In studiile clinice, valorile concentratiilor plasmatice de vitamine liposolubile A, D, E si K nu au fost afectate de administrarea de Fosrenol.
Studiile efectuate la voluntari au aratat ca administrarea de Fosrenol impreuna cu digoxina, warfarina sau metoprolol nu produce schimbari relevante din punct de vedere clinic in profilele farmacocinetice ale acestor medicamente.
In sucul gastric simulat, carbonatul de lantan hidrat nu a format complexe insolubile cu warfarina, digoxina, frusemida, fenitoina, metoprolol sau enalapril, ceea ce sugereaza un potential scazut de a afecta absorbtia acestor medicamente.
Totusi, teoretic sunt posibile interactiuni cu medicamente, cum sunt tetraciclina, doxiciclina si floxacina si, daca trebuie sa fie administrate concomitent, este recomandat sa nu fi luate mai devreme de 2 ore de la administrarea de Fosrenol.
Carbonatul de lantan hidrat nu este substrat pentru citocromul P450 si nu inhiba in mod semnificativ activitatea principalelor izoenzime umane ale citocromului P450, CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 sau CYP2C19 in vitro.
4.6 Sarcina si alaptarea
Nu exista date adecvate privind utilizarea Fosrenolului la femeile gravide.
Un studiu la sobolani a aratat toxicitate asupra functiei de reproducere cu afectarea fetusilor (deschiderea ochilor si maturizarea sexuala intarziate) si reducerea greutatii puilor la doze mari (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc riscurile potentiale la om. Nu se recomanda administrarea de Fosrenol in timpul sarcinii.
Nu se cunoaste daca lantanul se excreta in laptele uman. Excretia lantanului in lapte nu a fost studiata la animale. Trebuie cantarita cu grija decizia de a continua/intrerupe alaptarea la san sau continuarea/intreruperea terapiei cu Fosrenol, luand in considerare potentialele beneficii ale alaptarii copilului si potentialul beneficiu al terapiei cu Fosrenol la mama.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Fosrenol poate determina ameteli si vertij, ceea ce poate afecta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
4.8 Reactii adverse
Siguranta utilizarii de Fosrenol la pacientii in stadiu terminal al insuficientei renale (STIR) mentinuti pe hemodializa si dializa peritoneala a fost examinata in trei studii placebo-controlate dublu -orb pe termen scurt, trei studii controlat cu comparator pe termen lung si trei studii deschise pe termen lung. Aceste studii au oferit o baza de date privind siguranta de la un total de 1754 de pacienti tratati cu carbonat de lantan hidrat, 495 de pacienti cu mai mult de 1 an de tratament si 130 de pacienti cu mai mult de 2 ani de tratament si reprezentand o expunere medie de 272,1 zile (valoarea mediana 184,0 zile, intre 1 si 1123 zile).
Aproximativ 24% dintre toti pacientii cu STIR care au participat la aceste studii clinice au raportat o reactie adversa legata de medicament , dupa cum s-a determinat de catre investigator. Nu au fost raportate reactii adverse individuale cu o frecventa mai mare de 10%. Cele mai frecvente reactii adverse raportate, in afara de hipocalcemie , sunt de natura gastro-intestinala; acestea sunt reduse la minimum administrand Fosrenol cu mancare si in general diminua in timp, pe parcursul continuarii tratamentului (vezi pct. 4.2).
Desi a fost raportat un numar de reactii izolate suplimentar, niciuna dintre aceste reactii nu sunt considerate neasteptate in acest grup de pacienti.
Au fost observate modificari tranzitorii ale intervalului QT, dar acestea nu au fost asociate cu o crestere a evenimentelor adverse cardiace.
4.9 Supradozaj
Nu s-au raportat cazuri de supradozaj. Cea mai mare doza zilnica de lantan administrata voluntarilor sanatosi in timpul studiului de faza I a fost de 4718 mg administrata timp de 3 zile. Evenimentele adverse observate au fost usoare pana la moderate si au inclus greata si cefaleea.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul hiperkaliemiei si hiperfosfatemiei. Codul ATC: V03AE03
Fosrenol contine carbonat de lantan hidrat. Activitatea carbonatului de lantan hidrat de fixare a fosfatului este dependenta de afinitatea mare a ionilor de lantan, care sunt eliberati din sarea carbonata in mediul acid al stomacului, pentru fosfatul alimentar. Se formeaza fosfat de lantan insolubil, care reduce absorbtia fosfatului in tractul gastro-intestinal.
Un total de 1130 pacienti cu insuficienta renala cronica tratati prin hemodializa sau DPCA de mentinere, au fost studiati in doua studii de faza II si doua studii de faza III. Trei studii au fost placebo controlate (1 cu doza fixa si 2 pentru stabilirea dozei) si unul a avut carbonat de calciu drept comparator activ. In timpul acestor studii, la 1016 pacienti s-a administrat carbonat de lantan, la 267 s-a administrat carbonat de calciu si la 176 s-a administrat placebo.
Doua studii placebo-controlate randomizate au inclus pacienti supusi dializei, dupa o perioada de eliminare completa din organism a agentilor de fixare a fosfatului administrati anterior. Dupa ajustarea dozei de carbonat de lantan care asigura concentratii plasmatice de fosfat intre 1,3 si 1,8 mmol/l intr-un studiu (doze pana la 2250 mg/zi) sau <1,8 mmol/l in al doilea studiu (doze pana la 3000 mg/zi), pacientii au fost tratati aleator cu carbonat de lantan sau placebo ca tratament de mentinere. Dupa 4 saptamani de faza placebo-controlat randomizata, concentratia plasmatica de fosfat a crescut cu 0,5 pana la 0,6 mmol/l in grupul placebo, in ambele studii, comparativ cu pacientii care au ramas in tratament cu carbonat de lantan. Au existat 61% de pacientii tratati cu carbonat de lantan care si-au mentinut raspunsul la tratament, comparativ cu 23% tratati cu placebo.
Studiul cu comparator activ a demonstrat ca valorile plasmatice de fosfat au fost reduse la valori tinta de 1,8 mmol/l la finalul celei de-a 5-a saptamani de ajustare, la 51% dintre pacientii tratati cu lantan, comparativ cu 57% dintre pacientii tratati cu carbonat de calciu. In saptamana 25, procentul de pacienti randomizati cu valoarea plasmatica de fosfat controlata era similar in cele doua grupuri de tratament, 29% cu lantan si 30% cu carbonat de calciu (folosind metoda lipsa = esec). Valorile plasmatice medii de fosfat au fost reduse in cantitati similare in ambele grupuri de tratament.
Studii ulterioare extinse pe termen lung au demonstrat mentinerea reducerii concentratiei de fosfat pentru unii pacienti ca urmare a administrarii continue pe cel putin 2 ani a carbonatului de lantan.
In studii comparative, hipercalcemia a fost raportata la 0,4% dintre pacienti tratati cu Fosrenol, comparativ cu 20,2% in cazul agentilor de fixare pe baza de calciu.. Concentratia de PTH plasmatica poate fluctua in functie de valorile calciului, fosfatului si a vitaminei D din plasma pacientului. Nu s-a dovedit ca Fosrenol are efecte directe asupra concentratiei PTH plasmatice.
In studiul pe termen lung al oaselor s-a observat o tendinta de crestere in timp a concentratiei lantanului in oase fata de medie la grupul de control, mediana crescand de trei ori fata de valoarea initiala de 53 ug/kg la 24 de luni. La pacientii tratati cu carbonat de lantan, concentratia de lantan in oase a crescut in primele 12 luni de tratament cu carbonat de lantan pana la o mediana de 1328 ug/kg (interval 122 si 5513 ug/kg). Concentratia mediana si intervalul concentratiilor la 18 si 24 de luni au fost similare celor de la 12 luni. Mediana la 54 de luni era de 4246 ug/kg (interval 1673-9792 ug/kg). Biopsiile oaselor perechi (initial si la unul sau doi ani), intr-un studiu la pacientii randomizati pentru tratamentul cu Fosrenol sau carbonat de calciu si in alt studiu, la pacientii randomizati tratati cu Fosrenol sau cu terapie alternativa, nu au aratat diferente in dezvoltarea defectelor de mineralizare intre grupuri.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Intrucat fixarea dintre lantan si fosforul alimentar are loc in lumenul stomacal si partea superioara a intestinului subtire, eficacitatea terapeutica a Fosrenol nu este dependenta de valorile de lantan din plasma.
Lantanul este prezent in mediu. Masuratorile valorilor de fond ale pacientilor cu insuficienta renala cronica care nu au urmat tratament cu carbonat de lantan hidrat, in timpul testelor clinice de faza III, au aratat concentratii de <0,05 pana la 0,90 ng/ml in plasma si <0,006 pana la 1,0 ug/g in probele de biopsie osoasa.
Absorbtia
Carbohidratul de lantan are o solubilitate scazuta in apa (<0,01 mg/ml la pH 7,5) si este minim absorbit in timpul administrarii orale. Biodisponibilitatea orala absoluta este estimata a fi <0,002% la om.
La subiectii sanatosi, ASC si Cmax au crescut in functie de doza, dar intr-o maniera neproportionala, dupa doze orale unice de 250 pana la 1000 mg lantan, in concordanta cu absorbtia limitata de disolutie. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare aparent a fost de 36 de ore la subiectii sanatosi.
La pacientii cu dializa renala carora li s-a administrat timp de 10 zile 1000 mg lantan de 3 ori pe zi, concentratia plasmatica medie (± DS) a fost de 1,06 (± 1,04) ng/ml si media ASC terminal a fost de 31,1 (± 40,5) ng.h/ml. Monitorizarea obisnuita a sangelui la 1707 pacienti cu dializa renala urmand tratament cu carbonat de lantan hidrat timp de pana la 2 ani nu a aratat nicio crestere a concentratiilor plasmatice de lantan pe toata aceasta perioada.
Distributia
Lantanul nu se acumuleaza in plasma la pacienti sau animale, dupa administrare orala repetata de carbonat de lantan hidrat. Acea mica parte de lantan administrat oral care se absoarbe se leaga in cea mai mare parte de proteinele plasmatice (>99,7%) si in studiile la animale a fost distribuita larg in tesuturi, predominant in oase, ficat si tractul gastro-intestinal, inclusiv nodulii limfatici mezenterici. In studiile pe termen lung la animale, concentratiile de lantan in cateva tesuturi, inclusiv in tractul gastro¬intestinal, oase si ficat, au crescut in timp la valori cu cateva ordine de marime fata de cele din plasma. S-au obtinut concentratii aparent stabile de lantan in anumite tesuturi, de exemplu ficat, in timp ce valorile in tractul gastro-intestinal au crescut pe durata tratamentului. Modificari ale valorilor de lantan in tesuturi dupa oprirea tratamentului au variat in functie de tesuturi. A fost retinuta o proportie relativ mare de lantan in tesuturi pe o perioada mai mare de 6 luni dupa incetarea tratamentului: mediana procentuala retinuta in oase <100% (sobolan) si <87% (caine) si in ficat <6% (sobolan) si <82 % (caine). Nu au fost asociate reactii adverse cu depunerea de lantan in tesuturi, observata in studiile pe termen lung la animale, cu doze orale mari de carbonat de lantan (vezi 5.3) (vezi pct. 5.1 pentru informatii legate de modificari in concentratia de lantan in biopsiile osoase recoltate de la pacienti cu dializa renala dupa un an de tratament lantan, comparativ cu agenti de fixare pe baza de calciu).
Metabolizarea
Lantanul nu este metabolizat.
Nu s-au efectuat studii la pacientii cu insuficienta renala acuta si insuficienta hepatica. La pacientii cu afectiuni hepatice co-existente, la momentul intrarii in studiul clinic de faza III, nu au existat dovezi de crestere a expunerii plasmatice la lantan sau inrautatiri ale functiei hepatice dupa tratamentul cu Fosrenol pe o perioada de pana la 2 ani.
Eliminarea
Lantanul este excretat in principal prin fecale cu o excretie in urina de numai aproximativ 0,000031% dintr-o doza orala, la subiectii sanatosi (clearance -ul renal de aproximativ 1 ml /min, reprezentand <2% din totalul clearance -ului plasmatic).
Dupa administrarea intravenoasa la animale, lantanul este excretat in principal prin fecale (74% din doza), atat prin bila cat si prin transfer direct prin peretele intestinal. Excretia renala a reprezentat o ruta minora.
5.3 Date preclinice de siguranta
Datele preclinice de siguranta nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei,, toxicitate dupa doze repetate sau genotoxicitate.
Carbonatul de lantan hidrat a redus aciditatea gastrica la sobolani in studiul farmacologic de siguranta.
La sobolani, la administrarea de doze mari de carbonat de lantan hidrat din ziua a 6-a de gestatie pana in ziua a 20-a post partum, nu au existat efecte asupra mamei, dar s-au observat reducerea greutatii puilor si intarzierea anumitor parametrii de dezvoltare (deschiderea ochilor, deschiderea vaginului). La iepurii, la administrarea de doze mari zilnice de carbonat de lantan hidrat in timpul gestatiei s-a observat toxicitate materna cu cantitate redusa de hrana ingerata si cresterea greutatii, pierderi crescute pre- si post-implantare si reducerea greutatii puilor.
Carbonatul de lantan hidrat nu a fost carcinogen la soareci sau sobolani. La soareci, s-a observat o crestere a frecventei adenomului gastric glandular la grupul tratat cu doze mari (1500 mg/kg si zi). Raspunsul neoplastic la soareci este considerat a fi legat de exacerbarea modificarilor patologice spontane la nivelul stomacului si a fi nesemnificativ din punct de vedere clinic.
Studiile la animale au aratat depuneri de lantan in tesuturi, in principal la nivelul tractului gastro¬intestinal, nodulilor mezenterici limfatici, ficat si oase (vezi pct. 5.2). Totusi, studiile pe ciclu de viata a unor animale sanatoase nu au indicat vreun risc pentru om la administrarea de Fosrenol. Nu s-au efectuat studii specifice de imunotoxicitate.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Dextrat (hidratat)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu .
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
Acest produs medical nu necesita conditii speciale de pastrare.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Flacoane cilindrice albe din PEID cu capac cu filet din polipropilena, cu sistem de inchidere securizat pentru copii.
Marimea ambalajelor
10, 15, 30, 50, 90, 100 comprimate. Este posibil ca nu toate ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea re/iduurilor
Fara cerinte speciale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham Basingstoke
Hampshire, RG24 8EP
Marea Britanie
