Indicatii: Foster este indicat in tratamentul de fond al astmului bronsic atunci cand utilizarea unei combinatii (glucocorticoid inhalator si agonist beta 2- adrenergic cu actiune de lunga durata) este adecvata.
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare doza masurata contine:
Dipropionat de beclometazona 100 micrograme si de fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme. Acesta este echivalentul unei doze (din inhalator) de dipropionat de beclometazona 86,4 micrograme si de fumarat de formoterol dihidrat 5,0 micrograme.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Solutie de inhalat presurizata.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Foster este indicat in tratamentul de fond al astmului bronsic atunci cand utilizarea unei combinatii (glucocorticoid inhalator si agonist beta 2- adrenergic cu actiune de lunga durata) este adecvata:
– pacienti care nu au raspuns corespunzator la tratamentul cu glucocorticoid inhalator si agonist beta 2-adrenergic cu actiune de scurta durata administrat la nevoie sau
– pacienti care au raspuns deja corespunzator la tratamentul cu glucocorticoid inhalator si agonist beta 2-adrenergic cu durata lunga de actiune
Nota: Foster nu este indicat in tratamentul crizei de astm bronsic.
4.2 Doze si mod de administrare
Foster se administreaza pe cale inhalatorie.
Foster nu este destinat ca tratament de prima intentie in astmul bronsic. Dozajul componentelor Foster este individual si trebuie reglat in functie de gravitatea bolii. Acesta trebuie luat in considerare nu numai atunci cand se incepe tratamentul cu combinatii, dar si atunci cand este ajustata doza . In cazul in care un pacient necesita o alta combinatie a dozelor, diferita de cea disponibila in inhalator, trebuie sa i se prescrie doze adecvate de beta2-agonisti si/sau corticosteroizi in inhalator individual.
Dipropionatul de beclometazona din Foster este caracterizat prin distribute particulelor extrafine, care are drept rezultat un efect mai puternic decat formularile cu dipropionat de dipropionat de beclometazona cu distributia unor particule non-extrafine (100 micrograme de dipropionat de beclometazona extrafina din Foster echivaleaza cu 250 micrograme de dipropionat de beclometazona intr-o formulare non-extrafina). Prin urmare, doza zilnica totala de dipropionat de beclometazona administrat din Foster trebuie sa fie mai mica decat doza zilnica de dipropionat de beclometazona administrata dintr-o formulare cu dipropionat de beclometazona non-extrafina.
Aceste aspecte trebuie luate in considerare in momentul in care la un pacient se trece de la dipropionat de beclometazona non-extrafina la Foster; doza de dipropionat de beclometazona trebuie sa fie mai mica si va trebui ajustata in functie de nevoile individuale ale pacientilor.
Dozele recomandatepentru adulti cu varsta peste 18 ani
Un puf sau doua pufuri de doua ori pe zi. Doza maxima zilnica este de 4 pufuri
Dozele recomandate pentru copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani
Nu exista experienta privind utilizarea Foster la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani. De aceea, Foster nu este recomandat copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani pana cand nu vor fi disponibile date suplimentare.
Pacientii trebuie reevaluati periodic de medic , astfel incat doza de Foster sa fie optima si sa fie modificata numai sub supraveghere medicala. Doza trebuie stabilita treptat la cea mai mica doza care asigura mentinerea efectiva sub control a simptomelor. Atunci cand controlul simptomelor se obtine cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, urmatorul pas ar putea include un test de administrare doar a unui corticosteroid cu administrare inhalatorie.
Pacientii trebiue sfatuiti sa ia Foster zilnic chiar si atunci cand sunt asimptomatici. Grupe speciale de pacienti
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici. Nu exista date privind utilizarea Foster la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala. (vezi pct. 5.2)
Instructiuni de utilizare
Pentru a asigura o administrare corecta a medicamentului, pacientii trebuie sa fie instruiti in legatura cu modul de utilizare corect a inhalatorului de catre medic sau personalul medical. Utilizarea corecta a inhalatorului presurizat dozat este esentiala pentru succesul tratamentului. Pacientul trebuie sfatuit sa citeasca cu atentie Prospectul pentru pacient si sa urmeze instructiunile inscrise in acesta.
Inainte de a utiliza inhalatorul pentru prima data sau daca nu a fost folosit timp de 14 zile sau mai mult, se elibereaza o doza in aer pentru a asigura functionarea corecta a inhalatorului. In timpul inhalarii, pacientul trebuie sa stea preferabil asezat sau in picioare.
1. Trebuie urmati urmatorii pasi: Se scoate capacul de protectie de pe piesa bucala si se verifica aceasta sa fie curata, fara praf sau alte particule straine.
2. Se expira cat mai incet si mai profund.
3. Se tine inhalatorul in pozitie verticala si se plaseaza piesa bucala in gura , strangand buzele in jurul acesteia. Nu se musca piesa bucala.
4. In acelasi timp, se inspira incet si adanc pe gura. Dupa inceperea respiratiei, se apasa partea superioara a inhalatorului pentru eliberarea dozei.
5. Se tine respiratia atat timp cat este posibil, se scoate din gura piesa bucala si se expira incet. A nu se expira in inhalator.
Pentru o a doua administrare se mentine inhalatorul in pozitie verticala timp de 1/2 minut, dupa care se repeta indicatiile de la punctele 2 – 5.
Dupa utilizare se pune la loc capacul de protectie.
IMPORTANT: a nu se realiza etapele 2 – 5 foarte repede.
In cazul in care s-a eliberat in aer o parte din solutia presurizata prin partea superioara a inhalatorului sau prin colturile gurii, administrarea trebuie reluata de la etapa 2.
In cazul pacientilor cu dificultati de folosire a mainii, este mai usor de tinut inhalatorul cu ambele maini. Astfel, partea superioara a inhalatorului va fi tinuta cu ambele aratatoare si partea inferioara cu degetele mari.
Pacientii trebuie sa-si clateasca gura sau sa faca gargara cu apa sau sa se spele pe dinti dupa inhalare (vezi pct.4.4).
Curatarea
Pacienti trebuie sfatuiti sa citeasca cu atentie Prospectul pentru pacient pentru instructiunile de curatare. Pentru o curatare obisnuita a inhalatorului, pacientii trebuie sa indeparteze capacul protector si sa curete piesa bucala cu o bucata de panza uscata. Inhalatorul nu trebuie spalat si nu trebuie pus in apa.
Nu exista date clinice referitoare la utilizarea Foster cu un spacer, de aceea, dozele recomandate se refera la inhalarea medicamentului fara spacer (cu inhalator standard).
Foster nu trebuie utilizat cu niciun dispozitiv spacer; daca este necesara utilizarea unui dispozitiv spacer, tratamentul trebuie schimbat ori cu un inhalator care poate fi utilizat cu spacer ori cu pulbere de inhalat.
4.3 Contraindicatii
Hipersensibilitate la dipropionat de beclometazona, fumarat de formoterol dihidrat sau la oricare dintre excipienti.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Foster trebuie utilizat cu prudenta (care poate include si monitorizare) la pacientii cu aritmie cardiaca, in special bloc atrioventricular de gradul trei si tahiaritmie (batai cardiace accelerate si/sau neregulate), stenoza aortica subvalvulara idiopatica, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva, boala cardiaca severa, in special, infarct miocardic acut, boala cardiaca ischemica, insuficienta cardiaca congestiva, boala vasculara ocluziva, arterioscleroza, hipertensiune arteriala sau anevrism.
Este necesara precautie la pacientii care prezinta prelungirea intervalului QT sau la care se suspicioneaza prelungirea intervalului QT congenitala sau iatrogena (QTc > 0,44 secunde). Formoterolul poate produce prelungirea intervalului QT.
De asemenea, este necesara precautie la administrarea Foster la pacientii cu tireotoxicoza, diabet zaharat, feocromocitom si hipokalemie netratata.
Hipokalemia grava poate fi rezultatul terapiei cu beta 2-agonisti. Se recomanda precautii speciale in caz de astm bronsic sever, deoarece acest efect poate fi potentat de hipoxie. Hipokalemia poate fi potentata si de tratamentul concomitent cu alte medicamente care pot induce hipokalemie, cum ar fi derivati xantinici, steroizi si diuretice (vezi pct. 4.5). Se recomanda precautie in caz de astm instabil, cand pot fi utilizate mai multe bronhodilatatoare. In astfel de situatii se recomanda monitorizarea valorilor serice de potasiu.
Inhalarea formoterolului poate determina cresterea glicemiei. Prin urmare, glicemia trebuie atent monitorizata la pacientii cu diabet zaharat.
In cazul in care este planificata anestezia cu derivati halogenati, Foster nu trebuie administrat cu cel putin 12 ore inainte de anestezie, deoarece exista riscul aparitiei unor aritmii cardiace. Similar celorlalti corticosteroizi inhalatori, Foster trebuie administrat cu precautie la pacientii cu tuberculoza pulmonara activa sau asimptomatica, infectii fungice sau virale.
Se recomanda ca tratamentul cu Foster sa nu fie intrerupt brusc.
In cazul in care pacientii considera ca tratamentul este ineficient, se recomanda solicitarea de asistenta medicala. Necesitatea utilizarii unor cantitati mari de bronhodilatatoare cu actiune rapida indica o agravare a bolii si sustine reevaluarea tratamentului astmului bronsic. Deteriorarea brusca si progresiva a controlului astmului poate pune viata pacientului in pericol, iar acesta trebuie sa se supuna unei evaluari medicale urgente. Trebuie sa se ia in considerare necesitatea de suplimentare a tratamentului cu corticosteroizi, pe cale inhalatorie sau orala sau initierea unui tratament antibiotic in cazul in care se suspecteaza o infectie.
Pacientii nu trebuie sa inceapa tratamentul cu Foster in timpul unei perioade de exacerbare a bolii sau daca sufera de astm bronsic in stare de agravare sau deteriorare acuta. Reactiile adverse grave datorate astmului si exacerbarile acestuia pot avea loc in timpul tratamentului cu Foster. Pacientilor trebuie sfatuiti sa continue tratamentul, dar sa solicite asistenta medicala in cazul in care simptomele raman necontrolate sau se inrautatesc dupa inceperea tratamentului cu Foster.
Similar altor medicamente administrate pe cale inhalatorie, poate apare bronhospasm paradoxal cu accentuarea wheezingului si scurtarea respiratiei.
Acesta trebuie tratat imediat cu un bronhodilatator cu actiune rapida. Foster trebuie intrerupt imediat, pacientul evaluat de medic. Daca este necesar se instituie un tratament alternativ.
Similar celorlalti corticosteroizi inhalatori, Foster nu este indicat pentru tratamentul simptomatic al crizelor de astm bronsic, caz in care se utilizeaza bronhodilatatoarele cu durata scurta de actiune.
Foster nu trebuie utilizat ca tratament de prima intentie pentru astm bronsjc.
Pentru tratamentul crizelor de astm bronsic pacientii trebuie instruiti sa aiba bronhodilatatoarele cu durata scurta de actiune la indemana.
Pacientii trebuie sfatuiti sa ia Foster zilnic chiar si atunci cand sunt asimptomatici. Dupa controlarea simptomelor de astm, trebuie sa se ia in considerare reducerea treptata a dozei de Foster. Evaluarea periodica a pacientilor pe parcursul tratamentului este importanta. Trebuie sa se utilizeze doza minima eficace de Foster (vezi pct 4.2).
Efectele sistemice ale corticosteroizilor inhalatori pot sa apara, in special, cand se utilizeaza doze mari pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte sunt mai putin probabil sa apara decat in cazul administrarii corticosteroizilor orali. Posibilele efecte sistemice includ: sindrom Cushing, trasaturi de tip Cushing, inhibitia corticosuprarenaliana, incetinirea cresterii la copii si adolescenti, scaderea densitatii minerale osoase, cataracta si glaucom.
De aceea, este important ca pacientul sa fie examinat periodic, iar doza de corticosteroid inhalator sa fie scazuta pana la doza minima care permite controlul efectiv al simptomelor.
Pacientii tratati cu corticosteroizi administrati inhalator cu doze mari pot prezenta inhibitie corticosuprarenaliana si insuficienta corticosuprarenaliana acuta. Administrarea unor doze mai mari decat cele recomandate de dipropionat de beclometazona la copii cu varsta sub 16 ani prezinta un risc particular. Situatiile care pot provoca insuficienta corticosuprarenaliana acuta sunt trauma, interventii chirurgicale, infectii sau reducerea brusca a dozelor. Simptomele prezentate sunt vagi si pot include anorexie, durere abdominala, pierdere in greutate, oboseala, cefalee, greata, varsaturi, hipotensiune arteriala, nivel scazut de constienta, hipoglicemie si convulsii.
Trebuie luat in considerare administrarea suplimentara a unui corticosteroid sistemic in timpul perioadelor de stres sau interventii chirurgicale programate.
Pacientii transferati de la terapia orala la cea inhalatorie cu corticosteroizi poate precipita riscul de insuficienta corticosuprarenaliana o perioada destul de lunga.
Pacientii care au necesitat terapie de urgenta cu corticosteroizi in doze mari sau au urmat tratament prelungit sau cu doze mari de corticosteroizi inhalatori, pot prezenta, de asemenea, acest risc. Aceasta posibilitate de dereglare reziduala trebuie avuta intotdeauna in vedere in situatii urgente sau elective, care se presupune ca vor fi stresante si trebuie luat in considerare un tratament corespunzator cu corticosteroizi. Gradul insuficientei suprarenaliene poate necesita sfatul unui specialist inainte de procedurile elective.
Pacientii trebuie informati ca Foster contine o cantitate mica de etanol (aproximativ 7 mg per pulverizare); cu toate acestea, la dozele recomandate cantitatea de etanol este neglijabila si nu supune pacientii la riscuri.
Pacientii trebuie sfatuiti sa clateasca gura sau sa faca gargara cu apa sau sa se spele pe dinti dupa inhalarea dozei pentru a reduce la minimum riscul de candidoza orofaringiana.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Interactiuni farmacocinetice
Dipropionatul de beclometazona este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazei fara implicarea citocromului P450.
Interactiuni farmacodinamice
In cazul pacientilor astmatici trebuie evitate beta-blocantele (inclusiv picaturile oftalmice). In cazul administrarii de beta-blocantelor din motive obligatorii, efectul formoterolului va fi redus sau anulat. Administrarea concomitenta de medicamente beta-adregenice pot avea efecte aditive si, prin urmare, se recomanda prudenta atunci cand teofilina sau alte beta-adregenice sunt prescrise in acelasi timp cu formoterolul.
Administrarea concomitenta de medicamente precum chinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazina, antihistaminice, IMAO si antidepresive triciclice poate prelungi intervalul QT si creste riscul de aritmii ventriculare. In plus, medicamente cum ar fi L-dopa, L-tiroxina, oxitocina sau alcoolul etilic, pot afecta toleranta cardiaca la simpatomimetice. Tratamentul concomitent cu IMAO, inclusiv medicamente cu proprietati asemanatoare cum ar fi furazolidonul si procarbazina, poate precipita reactiile hipertensive. Pacientii la se administreaza anestezice halogenate prezinta un risc ridicat de aritmie. Tratamentul concomitent cu derivati xantinici, steroizi sau diuretice poate potenta efectul hipokalemic al beta 2-agonistilor (vezi pct.4.4). Hipokalemia poate accentua predispozitia la aritmii cardiace a pacientilor tratati cu glicozide digitalice.
Foster contine o cantitate mica de etanol. Exista un potential teoretic de interactiune la pacientii deosebit de sensibili carora li se administreaza disulfiram sau metronidazol.
4.6 Sarcina si alaptarea
Nu sunt disponibile date clinice privind siguranta propulsorului HFA-134a la femeile gravide sau cele care alapteaza. Studiile la animale asupra functiei de reproducere si dezvoltarii embrionare.nu au evidentiat reactii adverse relevante clinic.
Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea Foster la femeile gravide. Studiile la animale cu dipropionat de beclometazona si formoterol in combinatie au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere in urma unei expuneri sistemice mari (vezi pct 5.3). Datorita actiunii tocolitice a beta 2-simpatomimeticelor, in ultimul trimestru al sarcinii trebuie manifestata prudenta. Nu se recomanda utilizarea formoterolului in timpul sarcinii si in special la finalul sarcinii sau in timpul nasterii decat daca nu exista nicio alta alternativa mai sigura. Foster trebuie utilizat in sarcina numai daca beneficiul potential depaseste riscul.
Alaptarea
Nu exista date clinice cu privire la utilizarea Foster in timpul alaptarii la om.
Desi nu sunt disponibile date din studii preclinice, se poate presupune ca dipropionatul de beclometazona se excreta in lapte, similar altor corticosteroizi.
Desi nu exista date despre excretia formoterolului in laptele uman, acesta a fost detectat in laptele mamiferelor.
Administrarea Foster femeilor care alapteaza trebuie luata in considerare numai in cazul in care se asteapta ca beneficiile sa depaseasca potentialele riscuri.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Foster nu are nici o influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reactii adverse
Deoarece Foster contine dipropionat de beclometazona si fumarat de formoterol dihidrat, tipul si severitatea reactiilor adverse asociate fiecarui component pot fi de asteptat. Nu s-au inregistrat cazuri de reactii adverse aditionale in urma administrarii concomitente a celor doua componente. Reactiile adverse asociate cu dipropionatul de beclometazona si formoterolul administrat sub forma de combinatie fixa (Foster) si ca medicamente-in monoterapie sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe.
Frecventa reactiilor adverse a fost definita astfel: foarte frecvente (^ 1/10), frecvente (> 1/100, <1/10), mai putin frecvente (>1/1000, <1/100), rare (>1/10000, <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Reactiile adverse frecvente si mai putin frecvente sunt obtinute din studiile clinice. Incidenta la administrarea placebo nu a fost luata in considerare.
Similar altor terapii cu medicamente cu administrare inhalatorie, este posibil sa apara bronhospasmul paradoxal (vezi pct 4.4 “Atentionari speciale si precautii de utilizare”).
Printre reactiile adverse observate, cele tipice asociate formoterolului sunt:
hipokaliemie, cefalee, tremor, palpitatii, tuse, spasme musculare si prelungirea intervalului QTc.
Reactiile adverse asociate administrarii de dipropionat de beclometazona sunt: micoze bucale, candidoze bucale, disfonie, iritatii faringiene.
Disfonia si candidoza pot fi ameliorate prin gargara si prin clatirea gurii cu apa sau prin perierea dintilor dupa utilizarea medicamentului. Candidoza simptomatica poate fi tratata cu ajutorul terapiei topice antimicotice continuandu-se tratamentul cu Foster.
Efectele sistemice ale corticoisteroizilotr inhalati (de exemplu dipropionat de beclometazona) pot apare, in special, la administrarea unor doze mari prescrise pentru perioade prelungite, acestea pot include insuficienta corticosuprarenaliana, scaderea densitatii minerale osoase, incetinirea cresterii la copii si adolescenti, cataracta si glaucom (vezi de asemenea pct 4.4).
Reactiile de hipersensibilitate, includ eruptii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit, eritem, dar poate apare si edem la nivelul ochilor, fetei, buzelor si gatului.
4.9 Supradozaj
S-au efectuat studii la pacientii astmatici carora li s-au administrat doze cumulate de Foster de pana la 12 pulverizari (total dipropionat de beclometazona 1200 micrograme, formoterol 72 micrograme). Tratamentele cumulative nu au avut efecte anormale asupra semnelor vitale si nici nu s-au observat reactii adverse severe sau grave.
Dozele excesive de formoterol pot conduce la efecte tipice agonistilor beta2 adrenergici: greata , varsaturi, cefalee, tremor, somnolenta, palpitatii, tahicardie, aritmii ventriculare, prelungirea intervalului QTc, acidoza metabolica, hipokaliemie, hiperglicemie.
In cazul supradozajului de formoterol, se recomanda tratament suportiv si simptomatic. Cazurile grave trebuie spitalizate. Utilizarea blocantelor cardioselective beta-adregenice poate fi luata in considerare, dar numai cu maxima prudenta deoarece utilizarea blocantelor beta-adregenice poate determinna bronhospasm. Valorile kaliemiei trebuie monitorizate.
Inhalarea acuta in exces de dipropionat de beclometazona poate determina la deprimarea functiei corticosuprarenaliene. Nu sunt necesare masuri de urgenta, deoarece functia corticosuprarenala se recupereaza in cateva zile, conform determinarilor cortizolului plasmatic. In cazul acestor pacienti, tratamentul trebuie continuat la o doza suficienta pentru controlul astmului.
Supradozajul cronic cu beclometazona dipropionat administrat inhalator: deprima functia suprarenala (vezi pct. 4.4.). Este posibil sa fie necesara monitorizarea rezervei corticosuprarenalei. Tratamentul trebuie continuat cu o doza suficienta pentru controlul astmului.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: adrenergice si alte medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive, codul ATC: R03AK07
Mecanisme de actiune si efecte farmacodinamice
Foster contine dipropionat de beclometazona si formoterol. Aceste substante active au moduri de actiune diferite. Similar celorlate combinatii de corticosteroizi inhalatorii si beta2-agonisti, efectele aditive se pot observa in reducerea episoadelor de exacerbare ale astmului.
Dipropionat de beclometazona
Dipropionatul de beclometazona administrat pe cale inhalatorie in dozele recomandate are actiune glucocorticoida antiinflamatorie la nivel pulmonar, avand drept rezultat reducerea simptomelor si exacerbarii astmului si un numar mai mic de reactii adverse decat in cazul administrarii sistemice a corticosteroizilor.
Formoterol
Formoterolul este un agonist beta-adrenergic selectiv, care determina relaxarea musculaturii netede bronsice la pacientii cu obstructie reversibila a cailor aeriene. Efectul bronhodilatator se instaleaza rapid, intr-un interval de 1-3 minute de la inhalare si are o durata de actiune de 12 ore dupa o singura doza.
Foster
In studiile clinice la adulti, asocierea formoterolului cu dipropionatul de beclometazona a ameliorat simptomele astmului si functia plamanilor si a redus numarul exacerbarilor.
Intr-un studiu clinic de 24 de saptamani, efectul asupra functiei plamanilor al Foster a fost identic cu cel al asocierii de dipropionat de beclometazona si formoterol administrat separat si a depasit efectul dipropionatului de beclometazona in monoterapie.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Expunerea sistemica la substantele active dipropionat de beclometazona si formoterol din combinatia fixa Foster a fost comparata cu expunerea in cazul administrarii fiecarei componente separat.
Intr-un studiu farmacocinetic efectuat la subiecti sanato. i la care s-a administrato singura doza de Foster combinatie fixa (4 pufuri a 100/6 micrograme) sau o singura doza de beclometazona dipropionat CFC (4 pufuri a 250 micrograme) si formoterol HFA (4 pufuri a 6 micrograme), ASC a principalului metabolit activ al dipropionat de beclometazona (beclometazon-17-monopropionat) si concentrate sa plasmatica maxima au fost, respectiv 35% si 19% mai mici cu combinatia fixa decat in cazul formularii CFC de dipropionat beclometazona non-extrafina, in contrast, viteza de absorbtie a fost mai rapida (0,5 vs 2h) in combinatie fixa comparativ cu formula CFC a dipropionatului de beclometazona non-extrafin.
In cazul formoterolului, concentratia plasmatica maxima a fost similara dupa administrarea combinatiei fixe si administrarea separata, iar expunerea sistemica a fost usor mai ridicata dupa administrarea Foster in comparatie cu administrarea separata.
Nu au existat interactiuni farmacodinamice (sistemice) intre dipropionatul de beclometazona si formoterol.
Dipropionatul de beclometazona
Dipropionatul de beclometazona este un pro-medicament cu afinitate mica de legare cu receptorii glucocorticoizilor, care este hidrolizat prin intermediul esterazelor intr-un metabolit activ beclometazona-17-monopropionat, care o activitate topica antiinflamatorie mai puternica comparativ cu promedicamentul dipropionat de beclometazona
Absorbtie, distributie si metabolism
Dipropionatul de beclometazona inhalat este rapid absorbit prin plamani; dar inainte de absorbtie are loc o transformare masiva in metabolitul sau activ beclometazona-17-monopropionat prin intermediul elor prezente care se gase. te in majoritatea tesuturilor. Disponibilitatea sistemica a metabolitului activ provine din plamani (36 %) si din absorbtia gastrointestinala a dozei inghitite. Totusi, biodisponibilitatea beclometazonei inghitite este neglijabila, conversia presistemica la beclometazona-17-monopropionat are drept rezultat absorbtia a 41% din doza sub forma de metabolit activ. Exista o crestere aproximativ liniara a expunerii sistemice odata cu cre. terea dozei inhalate. Biodisponibilitatea absoluta care urmeaza dupa inhalare este de aproximativ 2% si 62% din doza nominala pentru beclometazona dipropionat nemodificata si respectiv, beclometazona-17-monopropionat.
Dupa administrarea intravenoasa, distributia dipropionatului de beclometazona si a metabolitului sau activ este caracterizata printr-un clearance plasmatic ridicat (respectiv 150 si 120L/h), cu un volum mic de distribute la starea de echilibru pentru dipropionatul de beclometazona (20 L) si o distribute mai mare la nivelul tesuturilor pentru metabolitul sau activ (424 L). Legarea de proteinele plasmatice este moderata.
Excretia
Excretia fecala este principala cale de eliminare a dipropionatului de beclometazona, in special sub forma de metaboliti polari. Excretia renala a dipropionatului de beclometazona si a metabolitilor sai este neglijabila. Timpul de injumatatire prin eliminare este de 0,5 h si 2,7 h pentru dipropionatul de beclometazona si respectiv, beclometazona-17-monopropionat.
Grupe speciale de pacienti
Farmacocinetica dipropionatului de beclometazona in cazul pacientilor cu afectiuni renale sau hepatice nu a fost studiata; oricum, deoarece dipropionatul de beclometazona se metabolizeaza foarte rapid prin intermediul esterazelor prezente in lichidul intestinal, ser , plamani, ficat, pentru a genera mai multi compu. i polari beclometazona-21-monopropionat, beclometazona-17-monopropionat si beclometazona, nu se a. teapta ca insuficienta hepatica sa modifice parametrii farmacocinetici si siguranta dipropionatului de beclometazona.
Deoarece dipropionatul de beclometazona sau metabolitii sai activi nu au fost detectati in urina , nu se presupune o cre. tere a expunerii sistemice la pacientii cu afectiuni renale.
Formoterol
Absorbtie si distributie
Dupa inhalare, formoterolul este absorbit atat din plamani, cat si din tractul gastrointestinal. Fractiunea dintr-o doza inhalata inghitita dupa administrare printr-un inhalator cu doza masurata poate varia intre 60% si 90%. Cel putin 65% din fractiunea inghitita este absorbita din tractul gastrointestinal. Concentratia plasmatica maxima de medicament nemodificat se atinge in interval de 0,5 la 1 ora de la administrarea orala. Legarea de proteinele plasmatice a formoterolului este de 61-64% din care 34% se leaga de albumina. Nu s-a observat nici o saturatie a legarii de proteine in intervalul de concentratii obtinut la doze terapeutice. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare dupa administrarea orala este de 2-3 ore. Absorbtia formoterolului este liniara dupa inhalarea a 12 pana la 96 ug de fumarat de formoterol.
Metabolizare
Formoterolul este metabolizat complet, iar calea principala implica conjugarea directa la grupul hidroxil fenolic.Metabolitul glucuroconjugat este inactiv. A doua mare cale principala implica O-demetilarea urmata de conjugarea grupului 2`-hidroxil fenolic. In O-demetilarea formoterolului sunt implicati izoenzimele CYP2D6, CYP2C19 si CYP2C9 ale citocromului P450. Formoterolul nu inhiba enzimele CYP450 la concentratii terapeutice relevante.
Excretia
Excretia urinara cumulaa de formoterol dupa o singura inhalare dintr-un inhalator cu pulbere creste liniar pentru dozele cuprinse intre 12 – 96 micrograme. In medie, 8% si 25% din doza a fost excretat ca formoterol nemodificat si, respectiv, total. Pe baza concentratiilor plasmatice masurate dupa inhalarea unei singure doze de 120 micrograme de catre 12 subiecti sanatosi, timpul de injumatatire plasmatic prin eliminare a fost stabilit la 10 ore. Enantiomerii (R,R)- si (S,S)- reprezinta aproximativ 40% si, respectiv, 60% din medicamentul nemodificat excretat prin urina . Proportia relativa a celor doi enantiomeri a ramas constanta in intervalul de doze studiat si nu au existat dovezi ale unei acumulari relative a unuia dintre enantiomeri fata de celalalt la repetarea dozei.
Dupa administrarea orala (40 pana la 80 micrograme), 6% pana la 10% din doza a fost detectata in urina ca medicament nemodificat la subiectii sanatosi; pana la 8% din doza a fost recuperata sub forma de glucuronoconjugat.
In total 67% din doza orala de formoterol este excretat in urina (in principal sub forma de metaboliti), iar restul in materiile fecale. Clearance-ul renal al formoterolului este de 150 ml /min.
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta hepatica/renala: parametrii farmacocinetici ai formoterolului nu au fost studiati la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala.
5.3 Date preclinice de siguranta
Toxicitatea dipropironatului de beclometazona si a formoterolului observata in testele efectuate la animale, administrate in combinatie sau separat, a fost reprezentata in special de efecte asociate cu activitatea farmacologica exagerata. Acestea se afla in legatura cu activitatea imunosupresoare a dipropironatului de beclometazona si cu efectele cardiovasculare cunoscute ale formoterolului, care sunt evidente in special la caini. Nici cresterea toxicitatii, nici evenimente neasteptate nu au fost observate la administrarea combinatiei.
Studiile de reproducere la soareci au aratat efectele dependente de doza . Combinatia a fost asociata cu reducerea fertilitatii la femele si toxicitatea embrio-fetala. Dozele mari de corticosteroizi administrate animalelor gestante sunt cunoscute ca determina anomalii ale dezvoltarii fetale, inclusiv palatoshizis si incetinirea cresterii intrauterine si este posibil ca aceste efecte ale combinatiei dipropionat de beclometazona/formoterol sa se datoreze dipropionatului de beclometazona. Aceste efecte au fost observate numai ca urmare a expunerii sistemice crescute la metabolitul beclometazona-17-monopropionat (de 200 de ori mai mare decat concentratia plasmatica estimata la pacienti). In plus, la animalele studiate s-a observat o crestere a duratei de gestatie si nastere, un efect atribuit actiunii tocolitice cunoscute a beta 2-simpatomimeticelor. Aceste efecte au fost depistate in cazurile in care concentratiile plasmatice de formoterol erau mai mici decat in cazul pacientilor tratati cu Foster.
Testele de genotoxicicate efectuate cu combinatii de beclometazona dipropionat/formoterol nu indica un potential mutagenic. La fel se intampla si in cazul testelor de carcinogenicitate cu combinatia propusa. Totusi, datele rezultate din testele la animale raportate pentru componentele individuale nu sugereaza nici un risc posibil de carcinogenitate la om.
Datele preclinice ale propulsorului HFA-134a, fara CFC, nu releva pericole speciale pentru om pe baza studiilor conventionale de siguranta farmacologica, toxicitate dupa doze repetate, genotoxicitate, potential carcinogen si toxicitate asupra functiilor de reproducere.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Norfluran (HFA 134a)
Etanol anhidru Acid clorhidric
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
20 luni
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
Inainte de eliberare catre pacient
A se pastra la frigider 2-8°C (maxim 15 luni)
Dupa eliberare
A se pastra la temperaturi sub 25°C (maxim 5 luni)
Flaconul contine lichid presurizat. A nu se expune la temperaturi mai mari de 50°C. A nu se perfora flaconul.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Solutia de inhalat este continuta intr-un flacon presurizat de aluminiu, prevazut cu valva dozatoare si introdus intr-un dispozitiv de administrare din plastic polipropilenic, prevazut cu piesa bucala si capac din plastic.
Fiecare flacon contine 120 sau 180 de doze.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Pentru farmacisti
A se nota data eliberarii pe ambalaj.
A se asigura ca intre data eliberarii catre pacient si data expirarii de pe ambalaj este o perioada de minim 5 luni.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Torrex Chiesi Pharma GmbH Gonzagagasse 16/16
1010 Viena, Austria
