Indicatii: Gemcitabina, in asociere cu cisplatina, este indicata pentru tratamentul cancerului vezicii urinare avansat local sau metastatic.

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Un flacon contine clorhidrat de gemcitabina echivalent cu gemcitabina 200 mg. Un flacon contine clorhidrat de gemcitabina echivalent cu gemcitabina 1000 mg. Un flacon contine clorhidrat de gemcitabina echivalent cu gemcitabina 1500 mg.
Dupa reconstituire, solutia contine gemcitabina 38 mg/ml.
Excipienti
Fiecare flacon a 200 mg gemcitabina contine sodiu 3,5 mg (<1 mmol). Fiecare flacon a 1000 mg gemcitabina contine sodiu 17,5 mg (<1 mmol). Fiecare flacon a 1500 mg gemcitabina contine sodiu 26,3 mg (<1 mmol).
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Pulbere pentru solutie perfuzabila
Pulbere de culoare alba pana la aproape alba.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Gemcitabina, in asociere cu cisplatina, este indicata pentru tratamentul cancerului vezicii urinare avansat local sau metastatic.

Gemcitabina este indicata pentru tratamentul pacientilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local sau metastatic.

Gemcitabina, in asociere cu cisplatina, este indicata ca tratament de prima linie la pacientii cu carcinom pulmonar fara celule mici (NSCLC) avansat local sau metastatic. Gemcitabina in monoterapie poate fi luata in considerare la pacientii varstnici sau la cei cu indice de performanta 2.

Gemcitabina, in asociere cu carboplatina, este indicata pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian epitelial avansat local sau metastatic, care au prezentant o recadere dupa un interval liber de cel putin 6 luni dupa tratamentul de prima linie cu compusi ai platinei.
Gemcitabina, in asociere cu paclitaxel, este indicata in tratamentul pacientelor cu cancer de san inoperabil, recurent local sau metastatic care a recidivat dupa chimioterapia adjuvanta/neoadjuvanta. Tratamentul anterior trebuie sa includa o antraciclina, cu exceptia cazului in care exista contraindicatii din punct de vedere clinic.

 4.2 Doze si mod de administrare

Gemcitabina trebuie prescrisa doar de catre un medic specializat in utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Dozajul recomandat

Cancerul vezicii urinare Administrare in asociere
Doza de gemcitabina recomandata este de 1000 mg/m2, administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 minute. Doza va fi administrata in zilele 1, 8 si 15 ale fiecarui ciclu de tratament de 28 zile, in asociere cu cisplatina. Cisplatina se administreaza in doza recomandata de 70 mg/m2, in ziua 1 dupa gemcitabina sau in ziua 2 a fiecarui ciclu de 28 zile. Ulterior, intregul ciclu de 4 saptamani se repeta. In functie de gradul toxicitatii individuale, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau in cadrul aceluiasi ciclu.

Cancer pancreatic
Doza recomandata este de 1000 mg gemcitabina/m2, administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 minute. Administrarea se repeta o data pe saptamana timp de 7 saptamani consecutive, dupa care urmeaza o saptamana de pauza. Ciclurile urmatoare vor consta in administrarea o data pe saptamana, repetata timp de 3 saptamani consecutive, din fiecare 4 saptamani. Dozele pot fi reduse de la un ciclu la altul sau in cadrul aceluiasi ciclu, in functie de gradul toxicitatii individuale.

Cancer pulmonar _fara celule mici Monoterapie
Doza de gemcitabina recomandata este de 1000 mg/m2, administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 minute. Administrarea trebuie repetata o data pe saptamana timp de 3 saptamani, dupa care urmeaza o saptamana de pauza. Ulterior, se repeta acest ciclu de 4 saptamani. In functie de toleranta individuala, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau in cadrul aceluiasj ciclu.

Administrare in asociere
Doza de gemcitabina recomandata este de 1250 mg/m2 de suprafata corporala, administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 minute, in zilele 1 si 8 ale fiecarui ciclu de tratament (21 zile). In functie de gradul toxicitatii individuale, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau in cadrul aceluiasi ciclu. Cisplatina a fost utilizata in doze de 75-100 mg/m2, o data la fiecare 3 saptamani.

Cancer de sdn Administrare in asociere
Gemcitabina in asociere cu paclitaxel: doza recomandata de paclitaxel (175 mg/m2) se administreaza in perfuzie intravenoasa timp de aproximativ 3 ore in ziua 1, urmata de gemcitabina (1250 mg/m2) administrata in perfuzie intravenoasa timp de 30 minute in zilele 1 si 8 ale fiecarui ciclu de 21 zile. Orice reducere a dozelor de la un ciclu la altul sau pe parcursul aceluiasi ciclu se va baza pe observarea toxicitatii individuale. Inaintea imperii tratamentului asociat gemcitabina + paclitaxel, pacientul trebuie sa aiba o valoare absoluta a numarului de granulocite de minimum 1500 ( x 106/l).

Cancer ovarian Administrare in asociere
Se recomanda urmatoarea asociere de gemcitabina si carboplatina: gemcitabina 1000 mg/m2, administrate in perfuzie intravenoasa timp de 30 minute in zilele 1 si 8 ale fiecarui ciclu de 21 zile. Carboplatina este administrata dupa gemcitabina in ziua 1, cu o doza calculata in functie de aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) tinta, de 4 mg/ml si minut. Orice reducere a dozelor de la un ciclu la altul sau pe parcursul aceluiasi ciclu se va face in functie de gradul toxicitatii individuale.

Monitorizarea toxicitatii si modificarea dozei pe baza toxicitatii

Modificarea dozei pe baza toxicitatii non-hematologice
Trebuie efectuata examinarea fizica periodica, precum si controlul periodic al functiilor renale si hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologica. In functie de gradul toxicitatii individuale, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau in cadrul aceluiasi ciclu. In general, in cazul toxicitatii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), exceptand greata /varsaturile, tratamentul cu gemcitabina trebuie oprit temporar sau doza trebuie scazuta in functie de decizia medicului curant. Tratamentul se intrerupe pana cand, in opinia medicului, toxicitatea s-a remis.

Pentru ajustarea dozelor de cisplatina, carboplatina si paclitaxel utilizate in tratamentul asociat, a se vedea Rezumatele caracteristicilor produselor respective.

Modificarea dozei pe baza toxicitatii hematologice
Initierea unui ciclu
Pentru toate indicatiile terapeutice, inaintea fiecarei administrari, bolnavii tratati cu gemcitabina trebuie supravegheati hematologic prin determinarea numarului de trombocite si de granulocite. Inaintea initierii unui ciclu, pacientii trebuie sa aiba un numar absolut de granulocyte de cel putin 1500 (x 106/l) si un numar de trombocite de 100 000 (x 106/l).

In timpul unui ciclu

Modificarile dozei in ciclurile urmatoare pe baza toxicitatii medulare, pentru toate indicatiile
In cazul urmatoarelor toxicitati hematologice, doza de gemcitabina trebuie scazuta la 75% din doza
utilizata la inceperea primului ciclu:
• Numar absolut de granulocite < 500 x 106/l pentru mai mult de 5 zile
• Numar absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile
• Neutropenie febrila
• Numar de trombocite < 25 0 00 x 106/l
• Intarzierea initierii unui ciclu cu mai mult de 1 saptamana, din cauza toxicitatii

Mod de administrare
Gemcitabina este bine tolerata in timpul perfuzarii si poate fi administrata ambulator. In general, daca apare extravazare, perfuzia trebuie oprita imediat si reinceputa intr-o alta vena. Dupa administrare, pacientul trebuie monitorizat atent.
Pentru instructiuni referitoare la reconstituire, vezi pct. 6.6. Grupe speciale de pacienti

Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica
Gemcitabina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala, deoarece datele din studii clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandari clare privind dozele indicate la aceste grupuri de pacienti (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Varstnici (>65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerata de pacientii cu varsta peste 65 ani. Nu sunt disponibile date care sa indice necesitatea reducerii dozelor la varstnici, in afara celor deja recomandate tuturor pacientilor (vezi pct. 5.2).

Copii
Gemcitabina a fost studiata in putine studii clinice de faza I si faza II, la copii cu diferite tipuri de tumori. Datele rezultate din aceste studii sunt insuficiente pentru a permite stabilirea eficacitatii si sigurantei gemcitabinei la copii.

 4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la gemcitabina, substanta activa sau la oricare dintre excipienti Alaptarea in timpul tratamentului cu gemcitabina

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

S-a demonstrat ca prelungirea duratei de administrare a perfuziei si administrarea mai frecventa cresc toxicitatea.

Toxicitate hematologica
Gemcitabina poate suprima functia medulara, aceasta manifestandu-se prin leucopenie, trombocitopenie si anemie.
Pacientii tratati cu gemcitabina trebuie monitorizati hematologic inaintea fiecarei administrari privind numarul de trombocite, leucocite si granulocite. Trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului sau modificarea acestuia atunci cand este evidentiata supresia medulara indusa medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurta durata si, de obicei, nu determina reducerea dozei sau, rar, intreruperea tratamentului.

Dupa ce administrarea gemcitabinei a fost intrerupta, numarul elementelor figurate periferice poate continua sa scada. La pacientii cu functie medulara afectata tratamentul trebuie initiat cu precautie. Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulara cumulativa trebuie luat in considerare atunci cand gemcitabina este administrata impreuna cu alte chimioterapice.

Insuficienta hepatica
Administrarea gemcitabinei la pacienti cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatita, alcoolism sau ciroza hepatica poate determina exacerbarea insuficientei hepatice subiacente.

Trebuie efectuate evaluari periodice de laborator ale functiei renale si hepatice (inclusiv teste virusologice).

Gemcitabina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica sau cu afectarea functiei renale, deoarece exista date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandari clare privind dozele indicate la aceste grupuri de pacienti (vezi pct. 4.2).

Radioterapie concomitenta
Radioterapia concomitenta (administrata simultan sau la interval de <7 zile): a fost raportata toxicitate (vezi pct. 4.5 pentru detalii si recomandari de utilizare).

Vaccinuri vii
Vaccinul febrei galbene si alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate pacientilor tratati cu gemcitabina (vezi pct. 4.5).

Cardiovascular
Este necesara prudenta deosebita, in special la pacientii care prezinta antecedente de evenimente cardiovasculare, datorita riscului de tulburari cardiace si/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.

Pulmonar
Legat de tratamentul cu gemcitabina au fost raportate efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt edem pulmonar, pneumonita interstitiala sau sindrom de detresa respiratorie a adultului (SDRA). Etiologia acestor reactii este necunoscuta. Daca apar astfel de reactii, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu gemcitabina. Utilizarea precoce a masurilor de sustinere poate favoriza ameliorarea starii pacientului.

Renal
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic -uremic (SHU) au fost raportate rar la pacientii tratati cu gemcitabina (vezi pct. 4.8). Administrarea gemcitabinei trebuie intrerupta la primele semne de aparitie a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scaderile rapide ale valorilor hemoglobinei insotite de
trombocitopenie , cresteri ale concentratiilor plasmatice de bilirubina, creatinina, uree sau lactat dehidrogenaza (LDH). Este posibil ca insuficienta renala sa nu fie reversibila la intreruperea tratamentului si poate fi necesara dializa.

Fertilitate
In studiile de toxicitate asupra fertilitatii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneza la soarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, barbatii tratati cu gemcitabina sunt sfatuiti sa nu procreeze in timpul tratamentului si pana la 6 luni dupa terminarea acestuia si sa solicite consiliere privind crioconservarea de sperma anterior inceperii tratamentului, datorita posibilitatii de aparitie a infertilitatii datorate tratamentului cu gemcitabina (vezi pct. 4.6).

Sodiu
Fiecare flacon de Gemcirena a 200 mg contine 3,5 mg sodiu (<1 mmol).
Fiecare flacon de Gemcirena a 1000 mg contine 17,5 mg sodiu (<1 mmol).
Fiecare flacon de Gemcirena a 1500 mg contine 26,3 mg sodiu (<1 mmol).
Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii ce urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu.

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Nu au fost efectuate studii specifice privind interactiunile (vezi pct. 5.2). Radioterapie
Terapia concomitenta (administrare concomitenta sau la interval < 7 zile) – Toxicitatea asociata cu aceasta terapie multimodala este dependenta de multi factori diferiti, incluzand doza de gemcitabina, frecventa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere , tehnica de planificare a radioterapiei, tesutul tinta si volumul tinta. Studiile pre-clinice si clinice au demonstrat ca gemcitabina are activitate radiosensibilizanta.. Intr-un singur studiu, in care gemcitabina in doza de 1000 mg/m2 a fost administrata concomitent cu radioterapia toracica timp de pana la 6 saptamani consecutive la pacienti cu cancer pulmonar fara celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub forma de mucozite severe, cu potential letal, in special esofagita si pneumonita, mai ales la pacientii la care s-au administrat doze mari de radioterapie (volum median total de 4795 cm3). Studiile ulterioare au indicat ca este posibila administrarea gemcitabinei in doze mai mici cu radioterapie concomitenta cu efecte toxice predictibile, cum este de exemplu studiul de faza II realizat in cancerul pulmonar fara celule mici, in care radioterapia toracica in doze de 66 Gy s-a efectuat in asociere cu administrarea de gemcitabina (600 mg/m2 de 4 ori) si cisplatina (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 saptamani. Nu a fost inca stabilit regimul terapeutic optim pentru administrarea sigura a gemcitabinei in asociere cu radioterapia in toate tipurile de tumori.

Terapie secventiala (administrare la interval > 7 zile) – Analiza datelor nu indica vreo crestere a toxicitatii atunci cand gemcitabina este administrata cu mai mult de 7 zile inainte de sau dupa iradiere, cu exceptia unor cazuri de reactivare a efectelor adverse ale iradierii. Datele sugereaza ca tratamentul cu gemcitabina poate fi initiat dupa remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel putin la o saptamana dupa iradiere.

Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul tesuturilor tinta (de exemplu esofagita, colita si pneumonita) in asociere atat cu terapia concomitenta cat si cu cea secventiala cu gemcitabina.

Alte interactiuni
Vaccinul febrei galbene si alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorita riscului de boala sistemica, posibil letala, in special in cazul pacientilor imunodeprimati.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obtinute in studiile la animale si a mecanismului de actiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate sa nu ramana gravide in timpul tratamentului cu gemcitabina si sa informeze imediat medicul curant daca totusi acest lucru se intampla.

Alaptare
Nu se cunoaste daca gemcitabina este excretata in laptele uman si reactiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. Alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu gemcitabina.

Fertilitate
In studiile de toxicitate asupra fertilitatii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneza la soarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, barbatii tratati cu gemcitabina sunt sfatuiti sa nu procreeze in timpul tratamentului si pana la 6 luni dupa terminarea acestuia si sa solicite consiliere privind crioconservarea de sperma anterior inceperii tratamentului, datorita posibilitatii de aparitie a infertilitatii datorate tratamentului cu gemcitabina.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat ca gemcitabina produce somnolenta usoara pana la moderata, in special in asociere cu consumul de alcool etilic. Pacientii trebuie avertizati sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje pana cand se poate stabili ca ei nu devin somnolenti.

 4.8 Reactii adverse

Cele mai frecvent raportate reactii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabina includ: greata cu sau fara varsaturi, cresterea valorilor serice ale concentrafiilor transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) si a fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienti; proteinuria si hematuria raportate la aproximativ 50% dintre pacienti; dispneea raportata la 10-40% dintre pacienti (cea mai mare incidenta s-a observat la pacientii cu cancer pulmonar); eruptii cutanate tranzitorii de natura alergica apar la aproximativ 25% dintre pacienti si sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienti.
Frecventa si severitatea reactiilor adverse sunt influentate de doza, viteza perfuziei si intervalul dintre doze (vezi pct. 4.4). Reactiile adverse care limiteaza doza sunt scaderi ale numarului de trombocite, leucocite si granulocite (vezi pct. 4.2).

Date din studii clinice
Frecventele sunt definite ca: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 si <1/10), mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100), rare (>1/10000 si <1/1000), foarte rare (<1/10000).

Urmatorul tabel de reactii adverse si frecvente se bazeaza pe date din studiile clinice. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Raportari dupa punerea pe piata (raportari spontane), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

Tulburari ale sistemului nervos Accident vascular cerebral

Tulburari cardiace
Aritmii, predominant de natura supraventriculara Insuficienta cardiaca
Semne clinice de vasculita periferica si gangrena

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Edem pulmonar
Sindromul de detresa respiratorie acuta a adultului (vezi pct. 4.4)

Tulburari gastro-intestinale Colita ischemica

Tulburari hepatobiliare
Hepatotoxicitate grava, incluzand insuficienta hepatica si deces Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Reactii cutanate severe, incluzand descuamari si eruptii cutanate buloase, sindrom Lyell, sindrom Stevens-Johnson

Tulburari renale si ale cailor urinare Insuficienta renala (vezi pct. 4.4) Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)

Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate Reactivarea leziunilor post-iradiere

Administrarea in asociere in cancerul mamar
Frecventa toxicitatilor hematologice de grad 3 sau 4, in special neutropenia, creste atunci cand gemcitabina este utilizata in asociere cu paclitaxel. Totusi, cresterea frecventei acestor reactii adverse nu este asociata cu o crestere a incidentei infectiilor sau a evenimentelor hemoragice. Oboseala si neutropenia febrila apar mai frecvent in cazul utilizarii gemcitabinei in asociere cu paclitaxel. Oboseala, care nu este asociata cu anemia, se remite de obicei dupa primul ciclu.

 4.9 Supradozaj

Nu exista un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabina. Doze unice de pana la 5700 mg/m2 administrate in perfuzie intravenoasa timp de 30 de minute la intervale de 2 saptamani au prezentat toxicitate acceptabila din punct de vedere clinic. Daca se suspecteaza supradozajul, pacientul trebuie monitorizat atent in ceea ce priveste numarul de celule sanguine si, daca este necesar, se instituie tratament de sustinere.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05. Citotoxicitatea in culturi celulare
Gemcitabina prezinta activitate citotoxica semnificativa asupra diferitelor culturi de celule tumorale murine si umane. Actiunea gemcitabinei este dependenta de faza, astfel ca aceasta este citotoxica in principal la nivelul celulelor care sunt in curs de sinteza a ADN (faza S a ciclului celular), blocand, in anumite circumstante, progresiunea celulara la jonctiunea interfazica G1/S. In vitro, citotoxicitatea gemcitabinei este dependenta de concentratie si de timp.

Actiunea antitumorala in modelele non-clinice
In modelele tumorale la animale, actiunea antitumorala a gemcitabinei depinde de schema de administrare. Administrata zilnic, gemcitabina produce o incidenta mare a mortalitatii la animale, cu o activitate antitumorala minima. Cu toate acestea, daca se utilizeaza o schema terapeutica cu administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrata in doze non-letale care prezinta o actiune antitumorala marcata pe un spectru larg de tumori la soarece.

Mecanism de actiune
Metabolism celular si mecanisme de actiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este metabolizata intracelular de catre nucleozid -kinaza la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) si trifosfat (dFdCTP). Actiunea citotoxica a gemcitabinei este determinata de inhibarea sintezei de ADN, prin dubla actiune a dFdCDP si a dFdCTP. In primul rand, dFdCDP inhiba ribonucleozid-reductaza, enzima unica responsabila pentru catalizarea reactiilor care produc dezoxinucleozid-trifosfatii (dCTP), destinati sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de catre dFdCDP determina scaderea concentratiilor dezoxinucleozidelor, in general, si a dCTP, in special. In al doilea rand, dFdCTP intra in competitie cu dCTP pentru incorporarea sa in ADN (auto-potentializare).

In acelasi mod, o mica cantitate de gemcitabina poate fi, de asemenea, incorporata si in ARN. Astfel, scaderea concentratiei intracelulare de dCTP potenteaza incorporarea dFdCTP in ADN . ADN -polimerazei epsilon ii lipseste capacitatea de a elimina gemcitabina si nu poate repara lanturile de ADN in curs de formare. Dupa incorporarea gemcitabinei in ADN, lanturilor de ADN in formare li se adauga un nucleozid suplimentar. In urma acestei adaugari, se produce o inhibare completa a sintezei de ADN (terminarea mascata a lantului de ADN). Dupa incorporarea sa in ADN, gemcitabina induce in aparenta procesul de liza celulara programata, cunoscut sub numele de apoptoza.

Date clinice
Cancer de vezica urinaria
Un studiu randomizat de faza III care a inclus 405 pacienti cu carcinom uroepitelial cu celule tranzitionale avansat local sau metastatic a demonstrat ca nu exista nicio diferenta intre cele doua brate de tratament, gemcitabina/cisplatina comparativ cu metotrexat/vinblastina/adriamicina/cisplatina (MVAC), din punct de vedere al supravietuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al timpului pana la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) si a ratei de raspuns (49,4%, respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabina si cisplatina a avut un profil al toxicitatii mai bun decat MVAC.

Cancer pancreatic
Intr-un studiu randomizat de faza III care a inclus 126 pacienti cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic, gemcitabina a demonstrat o rata de raspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic mai mare in comparatie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost observata o prelungire semnificativa statistic a timpului pana la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni (valoarea logaritmica p<0,0002) si o prelungire semnificativa statistic a supravietuirii mediane de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmica p<0,0024), la pacientii tratati cu gemcitabina comparativ cu cei tratati cu 5-fluorouracil.

Cancer pulmonar fara celule mici
Intr-un studiu randomizat de faza III, care a inclus 522 pacienti cu NSCLC inoperabil, avansat local sau metastatic, gemcitabina in asociere cu cisplatina a demonstrat o rata de raspuns semnificativ statistic mai mare comparativ cu cisplatina in monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost observata o prelungire semnificativa statistic a timpului pana la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni (valoarea logaritmica p<0,0012) si o prelungire semnificativa statistic a supravietuirii mediane de la 7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmica p<0,004), la pacientii tratati cu gemcitabina/cisplatina comparativ cu cei tratati cu cisplatina.
Intr-un alt studiu randomizat de faza III care a inclus 135 pacienti cu NSCLC stadiul IIIB sau IV, asocierea gemcitabina si cisplatina a demonstrat o rata semnificativ statistic mai mare a raspunsului comparativ cu asocierea cisplatina si etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost obsevata o prelungire semnificativa statistic a timpului pana la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la pacientii tratati cu gemcitabina/cisplatina comparativ cu cei tratati cu etopozid/cisplatina. In ambele studii s-a demonstrat ca tolerabilitatea a fost similara in cele doua brate de tratament.

Carcinom ovarian
Intr-un studiu randomizat de faza III, care a inclus 356 de pacienti cu carcinom ovarian epitelial avansat local care a recidivat dupa cel putin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compusi de platina au fost randomizati pentru a primi tratament cu gemcitabina si carboplatina (GCb) sau carboplatina (Cb). S-a observat o prelungire semnificativa statistic a timpului pana la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6 luni (valoarea logaritmica p=0,0038), la pacientii tratati cu GCb comparativ cu cei tratati cu Cb. Diferentele in rata de raspuns de 47,2% in bratul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% in bratul de tratament cu Cb (p=0,0016) si supravietuirea mediana de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile bratului de tratament cu GCb.

Cancer de sdn
Intr-un studiu randomizat de faza III, care a inclus 529 pacienti cu cancer de san inoperabil, avansat local sau metastatic care a recidivat dupa chimioterapie adjuvanta/neoadjuvanta, gemcitabina in asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativa statistic a timpului pana la progresia documentata a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmica p=0,0002) la pacientii tratati cu gemcitabina/paclitaxel comparativ cu cei tratati cu paclitaxel. Dupa 377 de decese, supravietuirea generala a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmica p=0,0489, RR 0,82) la pacientii tratati cu gemcitabina/paclitaxel comparativ cu cei tratati cu paclitaxel si rata generala de raspuns a fost 41,4%, respectiv de 26,2%
(p=0,0002).

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiata la 353 de pacienti in sapte studii clinice. Cele 121 de femei si cei 232 de barbati au avut varsta cuprinsa intre 29 si 79 ani. Dintre acesti pacienti, aproximativ 45% aveau cancer pulmonar fara celule mici si 35% erau diagnosticati cu cancer pancreatic. Urmatorii parametrii farmacocinetici s-au obtinut pentru doze cuprinse in intervalul 500 si 2592 mg/m2 care au fost perfuzate de la 0,4 pana la 1,2 ore.

Concentratiile plasmatice maxime (obtinute in interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost cuprinse intre 3,2 si 45,5 ug/ml. Concentratiile plasmatice ale compusului de baza dupa o doza de 1000 mg/m2 si 30 minute sunt mai mari de 5 ug/ml pentru aproximativ 30 de minute dupa finalizarea perfuziei si mai mari de 0,4 ug/ml pentru inca o ora dupa aceea.

Distributie
Volumul de distributie in compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei si de 17,5 l/m2
pentru barbati (variabilitatea inter-individuala a fost 91,9%). Volumul de distribute in compartimentul periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distributie in compartimentul periferic nu a fost dependent de sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerata ca fiind neglijabila.
Timp de injumatatire plasmatica: Acesta a variat intre 42 si 94 minute depinzand de varsta si sex. Pentru schema de administrare recomandata, eliminarea gemcitabinei este practic completa intr-un interval de 5 pana la 11 ore de la initierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumuleaza in cazul administrarii repetate, o data pe saptamana.

Metabolizare
Gemcitabina este metabolizata rapid de catre citidin-dezaminaza in ficat, rinichi, sange si alte tesuturi. Metabolizarea intracelulara a gemcitabinei produce derivati mono-, di-si trifosfati de gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP si dFdCTP), dintre care dFdCDP si dFdCTP sunt considerati activi. Acesti metaboliti intracelulari nu au fost detectati in plasma si in urina . Principalul metabolit, 2`-dezoxi-2`,2`-difluorouridina (dFdU) este inactiv si este detectabil in plasma si in urina.

Excretie
Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/ora si m2 pana la 92,2 l/ora si m2 fiind dependent de sex si varsta (variabilitatea inter-individuala a fost de 52,2%). La femei, clearance -ul este cu aproximativ 25% mai mic decat in cazul barbatilor. Desi este rapid, clearance -ul atat pentru femei cat si pentru barbati pare sa scada cu varsta. Pentru doza recomandata de gemcitabina de 1000 mg/m2, administrata sub forma de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance -ului mai mici la femei si barbati nu necesita scaderi ale dozei de gemcitabina.
Excretie urinara: Mai putin de 10% se elimina sub forma nemodificata. Clearance-ul renal a fost intre 2 si 7 l/ora si m2.

In timpul saptamanii post-administrare, o proportie de 92 pana la 98% din doza de gemcitabina administrata este regasita, 99% in urina , in principal sub forma de dFdU; restul de 1% se elimina in materiile fecale.

Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se gaseste in celulele mononucleare circulante si informatiile care urmeaza se refera la aceste celule. Concentratiile intracelulare cresc proportional cu dozele de gemcitabina administrate: dozele intre 35 si 350 mg/m2 si 30 minute realizeaza la starea de echilibru concentratii de 0,4-5 ug/ml . La concentratii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 ug/ml , valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt care sugereaza ca formarea sa in aceste celule este saturabila. Timpul de injumatatire celulara prin eliminare este cuprins intre 0,7 si 12 ore.

Cinetica dFdU
Concentratia plasmatica maxima (in interval de 3-15 minute dupa terminarea unei perfuzii cu durata de 30 de minute de 1000 mg gemcitabina/m2): 28 -52 ug/ml.
Concentratiile minime dupa administrarea saptamanala: 0,07-1,12 mg/ml , fara acumulare aparenta. Concentratiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare fiind de 65 ore (intre 33 si 84 ore). Formarea compusului dFdU din compusul de baza: 91- 98%.
Volumul mediu de distributie in compartimentul central este de 18 l/m2 (intre 11 si 22 l/m2) Volumul mediu de distributie la starea de echilibru (VSS) este de 150 l/m2 (intre 96 si 228 l/m2). Distributia tisulara: larga.
Clearance-ul mediu aparent: 2,5 l/ora si m2 (intre 1 si 4 l/ora/m2). Excretie urinara: integral.

Gemcitabina in asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabina in asociere cu carboplatina
In cazul administrarii in asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificata. Insuficienta renala
Insuficienta renala usoara pana la moderata (RFG cuprinsa intre 30 ml /min si 80 ml /min) nu are efecte marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.

 5.3 Date preclinice de siguranta

In studiile privind toxicitatea dupa doze repetate, cu durata de pana la 6 luni, realizate la soareci si caini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependenta de schema de administrare si doza si care a fost reversibila dupa intreruperea tratamentului.

Gemcitabina are potential mutagen intr-un test de mutagenitate in vitro si in cadrul testului in vivo al micronucleilor maduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lunga durata la animale care sa evalueze potentialul carcinogen.

In studiile de toxicitate asupra fertilitatii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneza la soarecii masculi, care a fost reversibila dupa intreruperea tratamentului. Nu s-a observat vreun efect al gemcitabinei asupra fertilitatii femelelor.

Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere, de exemplu defecte la nastere si alte efecte asupra dezvoltarii embriofetale, a evolutiei sarcinii si a dezvoltarii peri- si post-natale.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Gemcirena 38 mg/ml contine:
Manitol (E 421)
Acetat de sodiu trihidrat (E 262)
Acid clorhidric (E 507) (pentru ajustarea pH -ului)
Hidroxid de sodiu (E 524) (pentru ajustarea pH -ului)

 6.2 Incompatibilitati

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu exceptia celor mentionate la pct. 6.6.

 6.3 Perioada de valabilitate

2 ani
Solutia reconstituita:
A fost demonstrata stabilitatea chimica si fizica in cursul utilizarii pentru 35 zile la 25°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.

Daca nu este utilizat imediat, durata si conditiile de pastrare in utilizare anterior administrarii medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului si nu trebuie sa fie, in mod normal, mai mari de 24 ore la 25oC, cu exceptia cazului in care reconstituirea/diluarea a avut loc in conditii aseptice controlate si validate.

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.
Solutia reconsitituita:
A nu se pastra la frigider (poate aparea cristalizarea).
Pentru conditiile de pastrare ale solutiei reconstituite, vezi pct. 6.3.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Flacoane din sticla incolora de clasa I a 10 ml, 50 ml sau 100 ml, inchise cu dop din cauciuc clorobutilic. Marimile ambalajului: cutie cu un flacon a 200 mg, 1000 mg sau 1500 mg gemcitabina.

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Instructiuni privind reconstituirea Pentru o singura administrare.
S-a demonstrat ca acest medicament este compatibil numai cu solutia injectabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Prin urmare, acesta este singurul solvent care trebuie utilizat pentru reconstituire. Compatibilitatea cu alte substante active nu a fost studiata. Ca urmare, nu se recomanda amestecarea acestui medicament cu alte substante active, in vederea reconstituirii.
Reconsituirea la concentratii mai mari de 38 mg/ml poate produce dizolvare incomplete si trebuie evitata. Pentru reconstituire, se adauga incet volumul necesar de solutie injectabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) si se agita pentru dizolvare.

Cantitatea necesara de medicament poate fi diluata suplimentar cu solutie injectabila de clorura de sodiu
9 mg/ml (0,9%).
Inainte de administrare, medicamentele destinate administrarii parenterale trebuie inspectate vizual pentru observarea particulelor si a modificarilor de culoare, ori de cate ori solutia si recipientul permit aceasta. Orice solutie neutilizata trebuie eliminate conform recomandarilor de mai jos.

Recomandari pentru manipularea in siguranta a medicamentelor citotoxice: Trebuie respectate recomandarile locale privind prepararea si manipularea in conditii de siguranta a medicamentelor citotoxice. Preparatele citotoxice nu trebuie manipulate de catre femeile gravide. Prepararea solutiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie efectuata de un personal de specialitate, instruit, avand cunostinte despre modul de utilizare a medicamentelor. Aceasta trebuie efectuata intr-o zona special amenajata. Suprafata de lucru trebuie acoperita cu hartie absorbanta pe suport din plastic, de unica folosinta.
Personalul trebuie sa poarte ochelari de protectie adecvati, manusi de unica folosinta, masca de protectie pentru fata si sort de unica folosinta. Trebuie luate masuri de precautie pentru a evita contactul accidental al medicamentului cu ochii. Daca apare contaminarea accidentala, ochii trebuie spalati imediat, cu apa din abundenta.
Seringile si seturile pentru perfuzare trebuie asamblate cu atentie, pentru a evita scurgerile (se recomanda utilizarea canulelor Luer). Se recomanda utilizarea acelor de calibru mare, pentru a reduce la minimum presiunea si posibila formare a bulelor de aer. Acestea pot fi reduse si prin utilizarea unui ac cu supapa. Eventualele pierderi sau scurgeri trebuie curatate, purtand manusi de protectie. Excretiile si varsaturile trebuie manipulate cu atentie.

Eliminare
Trebuie acordata atentie si luate masuri de precautie adecvate pentru eliminarea obiectelor utilizate la reconstituirea acestui medicament . Orice cantitate de pulbere neutilizata sau materiale contaminate trebuie introduse intr-o punga pentru colectarea reziduurilor periculoase. Obiectele ascutite (ace, seringi, flacoane etc) trebuie colectate intr-un recipient rigid, adecvat. Personalul responsabil pentru colectarea si eliminarea acestor reziduuri trebuie avertizat de riscul pe care il presupun aceste reziduuri. Materialele reziduale trebuie distruse prin incinerare. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat in conformitate cu reglementarile locale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Medac
Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH Fehlandtstr. 3
20354 Hamburg, Germania Tel.: +49 4103 8006-0 Fax: +49 4103 8006-100