Indicatii: Gemcitabina, este indicata pentru tratamentul cancerului vezicii urinare avansat local sau metastatic, in asociere cu cisplatina.

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Fiecare ml contine gemcitabina 38 mg (sub forma de clorhidrat de gemcitabina).
Fiecare flacon a 5,26 ml concentrat pentru solutie perfuzabila contine clorhidrat de gemcitabina echivalent cu gemcitabina 200 mg.
Fiecare flacon a 26,3 ml concentrat pentru solutie perfuzabila contine clorhidrat de gemcitabina echivalent cu gemcitabina 1000 mg.

Fiecare flacon a 39,5 ml concentrat pentru solutie perfuzabila contine clorhidrat de gemcitabina echivalent cu gemcitabina 1500 mg.

Fiecare flacon a 52,6 ml concentrat pentru solutie perfuzabila contine clorhidrat de gemcitabina echivalent cu gemcitabina 2000 mg.

Excipienti:
sodiu 3,32 mg/ml (0,144 mmol/ml)
etanol 96% 421 mg/ml

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Concentrat pentru solutie perfuzabila. Solutie limpede incolora pana la usor galbuie.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Gemcitabina, este indicata pentru tratamentul cancerului vezicii urinare avansat local sau metastatic, in asociere cu cisplatina.

Gemcitabina este indicata pentru tratamentul pacientilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local sau metastatic.

Gemcitabina, in asociere cu cisplatina, este indicata ca tratament de prima linie la pacientii cu carcinom pulmonar fara celule mici (NSCLC) avansat local sau metastatic. Gemcitabina in monoterapie poate fi luata in considerare la pacientii varstnici sau la cei cu indice de performanta 2.
Gemcitabina, in asociere cu carboplatina, este indicata pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian epitelial avansat local sau metastatic, care au prezentant o recadere dupa un interval fara recidive de cel putin 6 luni dupa tratamentul de prima linie cu compusi ai platinei.

Gemcitabina, in asociere cu paclitaxel, este indicata in tratamentul cancerului de san inoperabil, recurent local sau metastatic care a recidivat dupa chimioterapia adjuvanta/neoadjuvanta. Tratamentul anterior trebuie sa fi inclus o antraciclina, cu exceptia cazului in care exista contraindicatii din punct de vedere clinic.

 4.2 Doze si mod de administrare

Gemcitabina trebuie prescrisa numai de catre un medic specialist in utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Dozajul recomandat

Cancer de vezica urinara Administrare in asociere
Doza de gemcitabina recomandata este de 1000 mg/m2, administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 minute. Doza trebuie administrata in zilele 1, 8 si 15 ale fiecarui ciclu de tratament de 28 zile, in asociere cu cisplatina. Cisplatina se administreaza in doza recomandata de 70 mg/m2, in ziua 1 dupa gemcitabina sau in ziua 2 a fiecarui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 saptamani se repeta. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau in cursul aceluiasi ciclu, in functie de gradul toxicitatii individuale.

Cancer pancreatic
Doza de gemcitabina recomandata este de 1000 mg/m2, administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 minute. Aceasta trebuie repetata o data pe saptamana timp de pana la 7 saptamani, dupa care urmeaza o saptamana de pauza. Ciclurile urmatoare vor consta in administrarea o data pe saptamana, timp de 3 saptamani consecutiv, din fiecare 4 saptamani. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau in cursul aceluiasi ciclu, in functie de gradul toxicitatii individuale.

Cancer pulmonar _fara celule mici Monoterapie
Doza de gemcitabina recomandata este de 1000 mg/m2, administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 minute. Aceasta trebuie repetata o data pe saptamana timp de 3 saptamani, dupa care urmeaza 1 saptamana de pauza. Ulterior, acest ciclu de 4 saptamani se repeta. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau in cursul aceluiasi ciclu, in functie de gradul toxicitatii individuale.

Administrare in asociere
Doza de gemcitabina recomandata este de 1250 mg/m2 suprafata corporala, administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 minute, in zilele 1 si 8 ale ciclului de tratament (21 zile). Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau in cursul aceluiasi ciclu, in functie de gradul toxicitatii individuale.
Cisplatina a fost utilizata in doze cuprinse intre 75-100 mg/m2 o data la fiecare 3 saptamani.

Cancer de sdn Administrare in asociere
Gemcitabina in asociere cu paclitaxel: se recomanda administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) in ziua 1 sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de aproximativ 3 ore, urmata de gemcitabina (1250 mg/m2) sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de 30 minute in zilele 1 si 8 ale fiecarui ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau in cursul aceluiasi ciclu, in functie de gradul toxicitatii individuale. Anterior imperii tratamentului asociat cu gemcitabina + paclitaxel, pacientii trebuie sa aiba o valoare absoluta a numarului de granulocite de cel putin 1500 (x 106/l).

Cancer ovarian Administrare in asociere
Gemcitabina in asociere cu carboplatina: se recomanda administrarea de gemcitabina 1000 mg/m2 in perfuzie intravenoasa cu durata de 30 minute in zilele 1 si 8 ale fiecarui ciclu de 21 zile. Carboplatina va fi administrata dupa gemcitabina in ziua 1 cu o doza calculata in functie de aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) tinta, de 4 mg/ml minut. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau in cursul aceluiasi ciclu, in functie de gradul toxicitatii individuale.

Monitorizarea toxicitatii si modificarea dozei datorita toxicitatii

Modificarea dozei datorita toxicitatii non-hematologice
Trebuie efectuata examinarea fizica periodica, precum si controlul periodic al functiei renale si hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologica. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau in cursul aceluiasi ciclu, in functie de gradul toxicitatii individuale. In general, in cazul toxicitatii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), cu exceptia simptomelor de greata /varsaturi, administrarea de gemcitabina trebuie intrerupta temporar sau doza trebuie scazuta in functie de decizia medicului curant. Tratamentul se intrerupe pana cand medicul apreciaza ca toxicitatea s-a rezolvat.

Pentru ajustarea dozelor de cisplatina, carboplatina si paclitaxel utilizate in tratamentul asociat, va rugam sa consultati Rezumatul caracteristicilor produselor respective.

Modificarea dozei datorita toxicitatii hematologice Initierea unui ciclu
Pentru toate indicatiile terapeutice, inaintea fiecarei administrari, pacientul trebuie monitorizat hematologic in ceea ce priveste numarul de trombocite si granulocite. Anterior initierii unui ciclu, pacientii trebuie sa aiba un numar absolut de granulocite de cel putin 1500 (x 106/l) si un numar de trombocite de 1000 00 (x 106/l).

• Numar absolut de granulocite < 500 x 106/l pentru mai mult de 5 zile
• Numar absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile
• Neutropenie febrila
• Numar de trombocite < 25 000 x 106/l
• Amanarea initierii unui ciclu cu mai mult de 1 saptamana datorita toxicitatii. Mod de administrare
Gemcitabina concentrat pentru solutie perfuzabila este bine tolerat in timpul perfuzarii si poate fi administrat ambulatoriu. In general, daca apare extravazare, perfuzia trebuie oprita imediat si administrata intr-un alt vas de sange. Pacientul trebuie monitorizat cu atentie dupa administrare.
Pentru instructiuni privind reconstituirea, vezi pct. 6.6.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica
Gemcitabina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala, deoarece exista date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandari clare privind dozele indicate la aceste grupe de pacienti (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Varstnici (cu varsta >65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerata de pacientii cu varsta peste 65 ani. Nu exista dovezi care sa sugereze ca sunt necesare modificari ale dozei la varstnici, in afara celor deja recomandate tuturor pacientilor (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti (cu varsta <18 ani)
Gemcitabina nu este recomandata pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, datorita datelor insuficiente privind siguranta si eficacitatea.

 4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti. Alaptare (vezi pct. 4.6).

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

S-a demonstrat ca prelungirea duratei de administrare a perfuziei si administrarea mai frecventa cresc toxicitatea.
Toxicitate hematologica
Gemcitabina poate suprima functia medulara, aceasta manifestandu-se prin leucopenie, trombocitopenie si anemie.

Pacientii tratati cu gemcitabina trebuie monitorizati hematologic inaintea fiecarei administrari privind numarul de trombocite, leucocite si granulocite. Trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului sau modificarea acestuia atunci cand este identificata supresia medulara indusa medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurta durata si de obicei nu determina reducerea dozei sau, rar, intreruperea tratamentului.

Dupa ce administrarea gemcitabinei a fost intrerupta, numarul elementelor figurate periferice poate continua sa scada. La pacientii cu functie medulara afectata tratamentul trebuie initiat cu precautie.

Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulara cumulativa trebuie luat in considerare atunci cand gemcitabina este administrata impreuna cu alte chimioterapice.

Insuficienta hepatica
Administrarea gemcitabinei la pacienti cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatita, alcoolism sau ciroza hepatica poate determina exacerbarea insuficientei hepatice subiacente.

Trebuie efectuate evaluari periodice de laborator ale functiei renale si hepatice (inclusiv teste virusologice).

Gemcitabina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica sau cu afectarea functiei renale, deoarece exista date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandari clare privind dozele indicate la aceste grupe de pacienti (vezi pct. 4.2).

Radioterapie concomitenta
Radioterapia concomitenta (administrata simultan sau la interval de <7 zile): a fost raportata toxicitate (vezi pct. 4.5 pentru detalii si recomandari de utilizare).

Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene si alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacientilor tratati cu gemcitabina (vezi pct. 4.5).

Afectare cardiovasculara
Este necesara prudenta deosebita, in special la pacientii care prezinta antecedente de evenimente cardiovasculare, datorita riscului de tulburari cardiace si/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.

Afectare pulmonara
Legat de tratamentul cu gemcitabina au fost raportate efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt edem pulmonar, pneumonie interstitiala sau sindrom de detresa respiratorie a adultului (SDRA). Etiologia acestor reactii este necunoscuta. Daca apar astfel de reactii, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu gemcitabina. Utilizarea precoce a masurilor de sustinere poate favoriza ameliorarea starii pacientului.

Afectare renala
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic uremic (SHU) au fost raportate rar la pacientii tratati cu gemcitabina (vezi pct. 4.8). Administrarea gemcitabinei trebuie intrerupta la primele semne de aparitie a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scaderile rapide ale valorilor hemoglobinei insotite de trombocitopenie , cresteri ale concentratiilor plasmatice de bilirubina, creatinina, uree sau lactat dehidrogenaza (LDH). Este posibil ca insuficienta renala sa nu fie reversibila la intreruperea tratamentului si poate fi necesara dializa.

Fertilitate
In studiile de toxicitate asupra fertilitatii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneza la soarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, barbatii tratati cu gemcitabina sunt sfatuiti sa nu procreeze in timpul tratamentului si pana la 6 luni dupa terminarea acestuia si sa solicite consiliere privind crioconservarea de sperma anterior inceperii tratamentului, datorita posibilitatii de aparitie a infertilitatii datorate tratamentului cu gemcitabina (vezi pct. 4.6).

Sodiu
Gemcitabin Stada 38 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila contine sodiu 175 mg (7,6 mmol) pentru o doza de 2 g. Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii care urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu .

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunile (vezi pct. 5.2). Radioterapie
Terapia concomitenta (administrare concomitenta sau la interval < 7 zile) – Toxicitatea asociata cu aceasta terapia multimodala este dependenta de mai multi factori diferiti, incluzand doza de gemcitabina, frecventa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere , tehnica de planificare a radioterapiei, tesutul tinta si volumul tinta. Studiile pre-clinice si clinice au demonstrat ca gemcitabina are activitate radiosensibilizanta. Intr-un singur studiu, in care gemcitabina in doza de 1000 mg/m2 a fost administrata concomitent cu radioterapia toracica timp de pana la 6 saptamani consecutiv la pacienti cu cancer bronho-pulmonar fara celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub forma de mucozite severe, cu potential letal, in special esofagita si pneumonie, mai ales la pacientii la care s-au administrat doze mari de radioterapie (volum median total de 4795 cm3). Studiile ulterioare au indicat ca este posibila administrarea gemcitabinei in doze mai mici cu radioterapie concomitenta cu efecte toxice predictibile, cum este de exemplu studiul de faza II realizat in cancerul pulmonar fara celule mici, in care radioterapia toracica in doze de 66 Gy s-a efectuat in asociere cu administrarea de gemcitabina (600 mg/m2 de 4 ori) si cisplatina (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 saptamani. Nu a fost inca stabilit regimul terapeutic optim pentru administrarea sigura a gemcitabinei in asociere cu radioterapia in toate tipurile de tumori.

Terapie secventiala (administrare la interval > 7 zile) – Analiza datelor nu indica vreo crestere a toxicitatii atunci cand gemcitabina este administrata cu mai mult de 7 zile inainte de sau dupa iradiere , in afara de reactivarea efectelor secundare ale iradierii. Datele sugereaza ca tratamentul cu gemcitabina poate fi initiat dupa remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel putin o saptamana dupa iradiere.

Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul tesuturilor tinta (de exemplu esofagita, colita si pneumonie) in asociere atat cu terapia concomitenta cat si cu cea secventiala cu gemcitabina.

Alte interactiuni
Vaccinul febrei galbene si alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorita riscului de boala sistemica, posibil letala, in special in cazul pacientilor imunodeprimati.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obtinute in studiile la animale si a mecanismului de actiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate sa nu ramana gravide in timpul tratamentului cu gemcitabina si sa informeze imediat medicul curant daca totusi acest lucru se intampla.

Alaptare
Nu se cunoaste daca gemcitabina este excretata in laptele uman si reactiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. Alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu gemcitabina.

Fertilitate
In studiile de toxicitate asupra fertilitatii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneza la soarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, barbatii tratati cu gemcitabina sunt sfatuiti sa nu procreeze in timpul tratamentului si pana la 6 luni dupa terminarea acestuia si sa solicite consiliere privind crioconservarea de sperma anterior inceperii tratamentului, datorita posibilitatii de aparitie a infertilitatii datorate tratamentului cu gemcitabina.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat ca gemcitabina produce somnolenta usoara pana la moderata, in special in asociere cu consumul de alcool etilic. Pacientii trebuie avertizati sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje pana cand se poate stabili ca nu devin somnolenti.

 4.8 Reactii adverse

Cele mai frecvent raportate reactii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabina includ: greata cu sau fara varsaturi, cresterea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) si a fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienti; proteinuria si hematuria raportate la aproximativ 50% dintre pacienti; dispneea raportata la 10-40% dintre pacienti (cea mai mare incidenta s-a observat la pacientii cu cancer bronho-pulmonar); eruptii cutanate tranzitorii de natura alergica apar la aproximativ 25% dintre pacienti si sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienti.

Frecventa si severitatea reactiilor adverse sunt influentate de doza , viteza de perfuzare si intervalul dintre doze (vezi pct. 4.4). Reactiile adverse care limiteaza doza sunt scaderi ale numarului de trombocite, leucocite si granulocite (vezi pct. 4.2).

Date din studii clinice
Frecventele sunt definite ca: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 si <1/10), mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100), rare (>1/10000 si <1/1000), foarte rare (<1/10000).

Urmatorul tabel de reactii adverse si frecvente se bazeaza pe date din studiile clinice. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Raportari dupa punerea pe piata (raportari spontane), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

Tulburari ale sistemului nervos Accident vascular cerebral

Tulburari cardiace
Aritmii, predominant de natura supraventriculara Insuficienta cardiaca

Tulburari vasculare
Semne clinice de vasculita periferica si gangrena

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Edem pulmonar
Sindrom de detresa respiratorie acuta a adultului (vezi pct. 4.4)

Tulburari gastro-intestinale Colita ischemica

Tulburari hepatobiliare
Hepatotoxicitate grava, incluzand insuficienta hepatica si deces

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Reactii cutanate severe, incluzand descuamari si eruptii cutanate buloase, sindrom Lyell, sindrom Stevens-Johnson

Tulburari renale si ale cailor urinare Insuficienta renala (vezi pct. 4.4) Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)

Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate Reactivare a leziunilor post-iradiere
Administrarea in asociere in cancerul mamar
Frecventa toxicitatilor hematologice de grad 3 sau 4, in special neutropenia, creste atunci cand gemcitabina este utilizata in asociere cu paclitaxel. Totusi, cresterea frecventei acestor reactii adverse nu este asociata cu o crestere a incidentei infectiilor sau a evenimentelor hemoragice. Oboseala si neutropenia febrila apar mai frecvent in cazul utilizarii gemcitabinei in asociere cu paclitaxel. Oboseala, care nu este asociata cu anemia, se remite de obicei dupa primul ciclu.

 4.9 Supradozaj

Nu exista un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabina. Doze unice de pana la 5700 mg/m2 administrate in perfuzie intravenoasa timp de 30 de minute la intervale de 2 saptamani au prezentat toxicitate acceptabila din punct de vedere clinic. Daca se suspecteaza supradozajul, pacientul trebuie monitorizat atent in ceea ce priveste numarul de celule sanguine si, daca este necesar, se instituie tratament de sustinere.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05. Citotoxicitatea in culturi celulare
Gemcitabina prezinta activitate citotoxica semnificativa asupra diferitelor culturi de celule tumorale de rozatoare si umane. Actiunea gemcitabinei este dependenta de faza astfel ca aceasta este citotoxica in principal la nivelul celulelor care sunt in curs de sinteza a ADN (faza S a ciclului celular), blocand, in anumite circumstante, progresiunea celulara la jonctiunea interfazica G1/S. In vitro, citotoxicitatea gemcitabinei este dependenta de concentratie si de timp.

Actiunea antitumorala in modelele non-clinice
In modelele tumorale la animale, actiunea antitumorala a gemcitabinei depinde de schema de administrare. Administrata zilnic, gemcitabina produce o incidenta mare a mortalitatii la animale, cu o activitate antitumorala minima. Cu toate acestea, daca se utilizeaza o schema terapeutica cu administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrata in doze non-letale care prezinta o actiune antitumorala marcata pe un spectru larg de tumori la soarece.

Mecanism de actiune
Metabolism celular si mecanisme de actiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este metabolizata intracelular de catre nucleozid -kinaze la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) si trifosfat (dFdCTP). Actiunea citotoxica a gemcitabinei este determinata de inhibarea sintezei de ADN , printr-un dublu mecanism de actiune a dFdCDP si a dFdCTP. In primul rand, dFdCDP inhiba ribonucleotid-reductaza, enzima unica responsabila pentru catalizarea reactiilor care produc dezoxinucleozid-trifosfatii destinati sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de catre dFdCDP determina scaderea concentratiilor dezoxinucleozidelor, in general, si a dCTP, in special. In al doilea rand, dFdCTP intra in competitie cu dCTP pentru incorporarea sa in ADN (auto-potentializare).

In acelasi mod, o mica cantitate de gemcitabina poate fi, de asemenea, incorporata si in ARN. Astfel, scaderea concentratiei intracelulare de dCTP potenteaza incorporarea dFdCTP in ADN . ADN -polimerazei epsilon ii lipseste capacitatea de a elimina gemcitabina si nu poate repara lanturile de ADN in curs de formare. Dupa incorporarea gemcitabinei in ADN, lanturilor de ADN in formare li se adauga un nucleozid suplimentar. In urma acestei adaugari, se produce o inhibare completa a sintezei de ADN (terminarea mascata a lantului de ADN ). Dupa incorporarea sa in ADN, gemcitabina induce in aparenta procesul de liza celulara programata, cunoscut sub numele de apoptoza.

Date clinice
Cancer de vezica urinaria
Un studiu randomizat de faza III care a inclus 405 pacienti cu carcinom uroepitelial cu celule tranzitionale avansat local sau metastatic a demonstrat ca nu exista nicio diferenta intre cele doua brate de tratament, gemcitabina/cisplatina comparativ cu metotrexat/vinblastina/adriamicina/cisplatina (MVAC), din punct de vedere al supravietuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al timpului pana la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) si a ratei de raspuns (49,4%, respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabina si cisplatina a avut un profil al toxicitatii mai bun decat MVAC.

Cancer pancreatic
Intr-un studiu randomizat de faza III care a inclus 126 pacienti cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic, gemcitabina a demonstrat o rata de raspuns semnificativa statistic mai mare in ceea ce priveste beneficiul clinic in comparatie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost observata o prelungire semnificativa statistic a timpului pana la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni (valoarea logaritmica p<0,0002) si o prelungire semnificativa statistic a supravietuirii mediane de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmica p<0,0024), la pacientii tratati cu gemcitabina comparativ cu cei tratati cu 5-fluorouracil.

Cancer pulmonar _fara celule mici
Intr-un studiu randomizat de faza III care a inclus 522 pacienti cu NSCLC inoperabil, avansat local sau metastatic, gemcitabina in asociere cu cisplatina a demonstrat o rata de raspuns semnificativ statistic mai mare comparativ cu cisplatina in monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost observata o prelungire semnificativa statistic a timpului pana la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni (valoarea logaritmica p<0,0012) si o prelungire semnificativa statistic a supravietuirii mediane de la 7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmica p<0,004), la pacientii tratati cu gemcitabina/cisplatina comparativ cu cei tratati cu cisplatina.
Intr-un alt studiu randomizat de faza III care a inclus 135 pacienti cu NSCLC stadiul IIIB sau IV, asocierea gemcitabina si cisplatina a demonstrat o rata semnificativ statistic mai mare a raspunsului comparativ cu asocierea cisplatina si etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost obsevata o prelungire semnificativa statistic a timpului pana la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la pacientii tratati cu gemcitabina/cisplatina comparativ cu cei tratati cu etopozid/cisplatina. In ambele studii s-a demonstrat ca tolerabilitatea a fost similara in cele doua brate de tratament.

Carcinom ovarian
Intr-un studiu randomizat de faza III care a inclus 356 de pacienti cu carcinom ovarian epitelial avansat local care a recidivat dupa cel putin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compusi de platina au fost randomizati pentru a fi tratati cu gemcitabina si carboplatina (GCb) sau carboplatina (Cb). S-a observat o prelungire semnificativa statistic a timpului pana la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6 luni (valoarea logaritmica p=0,0038), la pacientii tratati cu GCb comparativ cu cei tratati cu Cb. Diferentele in rata de raspuns de 47,2% in bratul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% in bratul de tratament cu Cb (p=0,0016) si supravietuirea mediana de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile bratului de tratament cu GCb.
Intr-un studiu randomizat de faza III care a inclus 529 pacienti cu cancer de san inoperabil, avansat local sau metastatic care a recidivat dupa chimioterapie adjuvanta/neoadjuvanta, gemcitabina in asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativa statistic a timpului pana la progresia documentata a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmica p=0,0002) la pacientii tratati cu gemcitabina/paclitaxel comparativ cu cei tratati cu paclitaxel. Dupa 377 de decese, supravietuirea generala a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmica p=0,0489, RR 0,82) la pacientii tratati cu gemcitabina/paclitaxel comparativ cu cei tratati cu paclitaxel si rata generala de raspuns a fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiata la 353 de pacienti in sapte studii clinice. Cele 121 de femei si cei 232 de barbati au avut varsta cuprinsa intre 29 si 79 ani. Dintre acesti pacienti, aproximativ 45% aveau cancer pulmonar fara celule mici si 35% erau diagnosticati cu cancer pancreatic. Urmatorii parametrii farmacocinetici s-au obtinut pentru doze cuprinse in intervalul 500 si 2592 mg/m2 care au fost perfuzate de la 0,4 pana la 1,2 ore.

Concentratiile plasmatice maxime (obtinute in interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost cuprinse intre 3,2 si 45,5 ug/ml . Concentratiile plasmatice ale compusului de baza dupa o doza de 1000 mg/m2 si 30 minute sunt mai mari de 5 ug/ml pentru aproximativ 30 de minute dupa finalizarea perfuziei si mai mari de 0,4 ug/ml pentru inca o ora dupa aceea.

Distributie
Volumul de distributie in compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei si de 17,5 l/m2 pentru barbati (variabilitatea inter-individuala a fost 91,9%).

Volumul de distributie in compartimentul periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distributie in compartimentul periferic nu a fost dependent de sex.

Legarea de proteinele plasmatice a fost considerata ca fiind neglijabila.

Timp de injumatatire plasmatica: Acesta a variat intre 42 si 94 minute depinzand de varsta si sex. Pentru schema de administrare recomandata, eliminarea gemcitabinei este practic completa intr-un interval de 5 pana la 11 ore de la initierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumuleaza in cazul administrarii repetate, o data pe saptamana.

Metabolizare
Gemcitabina este metabolizata rapid de catre citidin-dezaminaza in ficat, rinichi, sange si alte tesuturi. Metabolizarea intracelulara a gemcitabinei produce derivati mono-, di-si trifosfati de gemcitabina
(dFdCMP, dFdCDP si dFdCTP), dintre care dFdCDP si dFdCTP sunt considerati activi. Acesti
metaboliti intracelulari nu au fost detectati in plasma si in urina. Principalul metabolit, 2`-dezoxi-2`,2`-difluorouridina (dFdU) este inactiv si este detectabil in plasma si in urina.

Excretie
Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/ora si m2 pana la 92,2 l/ora si m2 fiind dependent de sex si varsta (variabilitatea inter-individuala a fost de 52,2%). La femei, clearance -ul este cu aproximativ 25% mai mic decat in cazul barbatilor. Desi este rapid, clearance -ul atat pentru femei cat si pentru barbati pare sa scada cu varsta. Pentru doza recomandata de gemcitabina de 1000 mg/m2, administrata sub forma de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance -ului mai mici la femei si barbati nu necesita scaderi ale dozei de gemcitabina.
Excretie urinara: Mai putin de 10% se elimina sub forma nemodificata. Clearance-ul renal a fost intre 2 si 7 l/ora si m2.
In timpul saptamanii post-administrare, o proportie de 92 pana la 98% din doza de gemcitabina administrata este regasita, 99% in urina, in principal sub forma de dFdU; restul de 1% se elimina in materiile fecale.

Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se gaseste in celulele mononucleare circulante si informatiile care urmeaza se refera la aceste celule. Concentratiile intracelulare cresc proportional cu dozele de gemcitabina administrate: dozele intre 35 si 350 mg/m2 si 30 minute realizeaza la starea de echilibru concentratii de 0,4-5 ug/ml. La concentratii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 ug/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt care sugereaza ca formarea sa in aceste celule este saturabila.

Timpul de injumatatire prin eliminare este cuprins intre 0,7 si 12 ore.

Cinetica dFdU
Concentratia plasmatica maxima (in interval de 3-15 minute dupa terminarea unei perfuzii cu durata de 30 de minute de 1000 mg gemcitabina/m2): 28 -52 ug/ml.

Concentratiile minime dupa administrarea saptamanala: 0,07-1,12 mg/ml, fara acumulare aparenta.

Concentratiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare fiind de 65 ore (intre 33 si 84 ore).

Formarea compusului dFdU din compusul de baza: 91- 98%.
Volumul mediu de distributie in compartimentul central este de 18 l/m2 (intre 11 si 22 l/m2) Volumul mediu de distributie la starea de echilibru (VSS) este de 150 l/m2 (intre 96 si 228 l/m2). Distributia tisulara: larga.
Clearance-ul mediu aparent: 2,5 l/ora si m2 (intre 1 si 4 l/ora/ m2). Excretie urinara: integral. Gemcitabina in asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului. Gemcitabina in asociere cu carboplatina
In cazul administrarii in asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificata. Insuficienta renala
Insuficienta renala usoara pana la moderata (RFG cuprinsa intre 30 ml /min si 80 ml /min) nu are efecte marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.

 5.3 Date preclinice de siguranta

In studiile privind toxicitatea dupa doze repetate, cu durata de pana la 6 luni, realizate la soareci si caini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependenta de schema de administrare si doza si care a fost reversibila dupa intreruperea tratamentului.

Gemcitabina are potential mutagen intr-un test de mutagenitate in vitro si in cadrul testului in vivo al micronucleilor maduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lunga durata la animale care sa evalueze potentialul carcinogen.

In studiile de toxicitate asupra fertilitatii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneza la soarecii masculi, care a fost reversibila dupa intreruperea tratamentului. Nu s-a observat vreun efect al gemcitabinei asupra fertilitatii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere, de exemplu defecte la nastere si alte efecte asupra dezvoltarii embriofetale, a evolutiei sarcinii si a dezvoltarii peri- si post-natale.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Etanol 96%
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH -ului) Apa pentru preparate injectabile.

 6.2 Incompatibilitati

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu exceptia celor mentionate la pct. 6.6.

 6.3 Perioada de valabilitate

Ambalajul original: 2 ani.
Dupa prima deschidere:
Stabilitatea fizica si chimica a medicamentului in utilizare a fost demonstrata pentru 3 zile la temperatura de 25°C.
Din punct de vedere microbiologic , o data deschis medicamentul poate fi pastrat maxim 28 de zile la temperatura de 25°C. In caz contrar, durata si conditiile de pastrare dinaintea utilizarii sunt responsabilitatea utilizatorului.

Solutia perfuzabila
A fost demonstrata stabilitatea fizica si chimica a medicamentului in utilizare dupa diluarea in solutie de clorura de sodiu 0,9% pentru 3 zile la 2°C pana la 8°C sau la 30°C.
Din punct de vedere microbiologic solutia perfuzabila trebuie utilizata imediat. Daca nu este utilizata imediat, durata si conditiile de pastrare dinaintea utilizarii sunt responsabilitatea utilizatorului si nu trebuie sa fie, in mod normal, mai mari de 24 ore la 2°C pana la 8°C, cu exceptia cazului in care diluarea a avut loc in conditii aseptice controlate si validate.

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.
Pentru conditiile de pastrare ale medicamentului dupa prima deschidere sau diluare vezi pct. 6.3.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Flacon din sticla incolora de tip I, prevazut cu dop din cauciuc clorobutilic si cu capsa de aluminiu. Marimea ambalajelor
Un flacon a 5,26 ml concentrat pentru solutie perfuzabila contine gemcitabina 200 mg. Un flacon a 26,3 ml concentrat pentru solutie perfuzabila contine gemcitabina 1000 mg.
Un flacon a 39,5 ml concentrat pentru solutie perfuzabila contine gemcitabina 1500 mg.
Un flacon a 52,6 ml concentrat pentru solutie perfuzabila contine gemcitabina 2000 mg.

Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Manipulare
Cand se prepara si se elimina solutiile perfuzabile trebuie respectate precautiile uzuale de siguranta pentru medicamentele citostatice. Manipularea solutiei perfuzabile trebuie facuta intr-o camera izolata si trebuie purtata imbracaminte de protectie si manusi. Daca nu exista camera izolata, echipamentul de protectie va fi suplimentat cu o masca si ochelari de protectie.

Daca preparatul vine in contact cu ochii, poate sa apara o iritatie grava. Ochii trebuie clatiti imediat si cu grija cu apa din abundenta. Daca iritatia persista, se impune consult medical. Daca solutia este varsata pe piele, se clateste cu grija cu apa din abundenta.

Instructiuni privind diluarea

Singurul solvent aprobat pentru diluarea concentratului steril de gemcitabina este solutia injectabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fara conservanti).
1. Se utilizeaza tehnicile aseptice pentru prepararea gemcitabinei pentru administrare perfuzabila intravenoasa.
2. Gemcitabina Stada concentrat pentru solutie perfuzabila este o solutie limpede, incolora sau usor galbuie care contine 38 mg/ml gemcitabina. Concentratul trebuie diluat cu solutie injectabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fara conservanti).
3. Inainte de administrare, medicamentele destinate administrarii parenterale trebuie inspectate vizual pentru observarea particulelor si a modificarilor de culoare. Daca se observa particule, nu se administreaza.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat in conformitate cu reglementarile locale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Stada Arzneimittel AG
StadastraBe 2-18, D-61118 Bad Vilbel, Germania