Indicatii: Glimal este indicat pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, atunci cand numai dieta, exercitiile fizice si reducerea greutatii nu sunt suficiente.

Glimal 1 mg
Glimal 1 mg comprimate

Glimal 2 mg
Glimal 2 mg comprimate

Glimal 3 mg
Glimal 3 mg comprimate

Glimal 4 mg
Glimal 4 mg comprimate

Glimal 6 mg
Glimal 6 mg comprimate

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Comprimate 1 mg
Fiecare comprimat contine glimepirida 1 mg Excipienti:
Fiecare comprimat contine lactoza monohidrat (138,95 mg). Comprimate 2 mg
Fiecare comprimat contine glimepirida 2 mg Excipienti:
Fiecare comprimat contine lactoza monohidrat (137,20 mg). Comprimate 3 mg
Fiecare comprimat contine glimepirida 3 mg Excipienti:
Fiecare comprimat contine lactoza monohidrat (136,95 mg). Comprimate 4 mg
Fiecare comprimat contine glimepirida 4 mg Excipienti:
Fiecare comprimat contine lactoza monohidrat (135,85 mg). Comprimate 6 mg
Fiecare comprimat contine glimepirida 6 mg Excipienti:
Fiecare comprimat contine lactoza monohidrat (133,95 mg). Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimat Comprimate 1 mg
Comprimate oblongi, de culoare roz, cu dimensiuni de aprox. 11 x 5,5 mm, cu linie mediana pe ambele fete.
Linia mediana are numai rolul de a usura ruperea comprimatului pentru a fi inghitit usor si nu de divizare in doze egale.

Comprimate 2 mg
Comprimate oblongi, de culoare verde, cu dimensiuni de aprox. 11 x 5,5 mm, cu linie mediana pe ambele fete.
Comprimatul poate fi divizat in doua parti egale. Comprimate 3 mg
Comprimate oblongi, de culoare galben pal, cu dimensiuni de aprox. 11 x 5,5 mm, cu linie medianape ambele fete. Linia mediana are numai rolul de a usura ruperea comprimatului pentru a fi inghitit usor si nu de divizare in doze egale.

Comprimate 4 mg
Comprimate oblongi, de culoare albastru deschis, cu dimensiuni de aprox. 11 x 5,5 mm, cu linie mediana pe ambele fete. Comprimatul poate fi divizat in doua parti egale.

Comprimate 6 mg
Comprimate oblongi, de culoare portocaliu deschis, cu dimensiuni de aprox. 11 x 5,5 mm, cu linie medianape ambele fete. Comprimatul poate fi divizat in doua parti egale.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Glimal este indicat pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, atunci cand numai dieta, exercitiile fizice si reducerea greutatii nu sunt suficiente.

 4.2 Doze si mod de administrare

Pentru administrare orala.

Baza unui tratament eficace pentru diabetul zaharat o constituie o dieta adecvata, o activitate fizica practicata cu regularitate, precum si efectuarea periodica a analizelor de sange si de urina. Antidiabeticele orale sau insulina nu pot avea efectul scontat daca pacientul nu respecta dieta recomandata.

Doza se stabileste in functie de rezultatele glicemiei si glicozuriei.

Doza initiala este 1 mg glimepirida pe zi. Daca se obtine un bun control al glicemiei, aceasta doza trebuie utilizata pentru tratamentul de intretinere.
In cazul in care nu se obtine un control satisfacator, doza trebuie crescuta pe baza controlului glicemic, in etape cu un interval de circa 1-2 saptamani intre ele, pana la 2, 3 sau 4 mg glimepirida pe zi.

O doza mai mare de 4 mg glimepirida pe zi determina rezultate mai bune numai in cazuri exceptionale.

Doza maxima recomandata este de 6 mg glimepirida pe zi.

La pacientii cu control inadecvat al glicemiei la o doza zilnica maxima de metformin, poate fi initiat tratamentul concomitent cu glimepirida. Mentinand doza de metformin, tratamentul cu glimepirida se incepe cu o doza mica, care se creste apoi in functie de nivelul de control metabolic dorit, pana la doza zilnica maxima. Tratamentul asociat trebuie initiat sub supraveghere medicala stricta.
La pacientii cu control inadecvat al glicemiei la doza zilnica maxima de Glimal, poate fi initiat tratamentul concomitent cu insulina, daca este necesar. Mentinand doza de glimepirida, tratamentul cu insulina se incepe cu o doza mica, care se creste in functie de nivelul de control metabolic dorit. Tratamentul asociat trebuie initiat sub supraveghere medicala stricta.

In mod normal, o singura doza zilnica de glimepirida este suficienta. Se recomanda ca aceasta doza sa fie administrata cu putin timp inainte de un mic dejun substantial sau in timpul acestuia sau – daca micul dejun este omis- cu putin timp inainte de prima masa principala sau in timpul acesteia. Daca o doza este omisa, acest lucru nu trebuie remediat crescand doza urmatoare. Comprimatele trebuie inghitite intregi, cu putin lichid.
Daca un pacient are o reactie hipoglicemica la doza de 1 mg glimepirida pe zi, acest lucru arata ca diabetul poate fi controlat numai prin dieta.

Pe parcursul tratamentului, deoarece o imbunatatire a controlului diabetului zaharat este asociata cu o sensibilitate mai mare la insulina, cerinta de glimepirida poate scadea. Pentru a evita hipoglicemia, trebuie luata in considerare reducerea la timp a dozei sau oprirea tratamentului. De asemenea, poate fi necesara modificarea dozei daca apar modificari ale greutatii sau ale stilului de viata al pacientului sau alti factori care cresc riscul de hipoglicemie sau hiperglicemie.

■ Trecerea de la alte medicamente hipoglicemiante orale la Glimal
In general, se poate trece de la alte medicamente hipoglicemiante orale la Glimal. Pentru a trece la Glimal, trebuie luate in considerare concentratia si timpul de injumatatire plasmatica ale medicamentului utilizat anterior. In unele cazuri, mai ales pentru antidiabetice cu un timp de injumatatire plasmatica mai lung (de exemplu clorpropamida), se recomanda cateva zile de pauza de tratament, pentru a reduce la minim riscul de reactii hipoglicemice datorate efectului cumulativ. Doza initiala recomandata este 1 mg glimepirida pe zi.
In functie de raspuns, doza de glimepirida poate fi crescuta treptat, dupa cum s-a aratat mai sus.

■ Trecerea de la insulina la Glimal
In cazuri exceptionale, in care la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 s-a obtinut controlul glicemiei cu insulina, poate fi indicata schimbarea tratamentului la Glimal. Schimbarea tratamentului trebuie efectuata sub supraveghere medicala stricta.

Categorii speciale de pacienti

■ Utilizare in caz de insuficienta renala sau hepatica Vezi pct. 4.3.

Copii adolescenti
Nu exista date disponibile privind utilizarea glimepiridei la pacientii cu varsta sub 8 ani. Pentru copiii cu varste cuprinse intre 8 si 17 ani exista date limitate privind administrarea glimepiridei in monoterapie (vezi pct. 5.1 si 5.2).
Datele disponibile privind siguranta si eficacitatea la copii si adolescenti sunt insuficiente si de aceea utilizarea la acesti pacienti nu este recomandata.

Pentru scheme diferite de dozaj sunt disponibile concentratii adecvate.

 4.3 Contraindicatii

Glimal nu trebuie utilizat in urmatoarele cazuri:
– diabet zaharat insulino-dependent
– coma diabetica
– cetoacidoza
– tulburari functionale renale sau hepatice severe¬- hipersensibilitate la glimepirida, la alte sulfoniluree sau sulfonamide sau la oricare dintre
excipienti
In cazul unor tulburari functionale renale sau hepatice severe, este necesara trecerea la insulina.

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Glimal trebuie administrat cu putin timp inainte de masa sau in timpul acesteia.
Daca mesele nu sunt luate la ore regulate sau sunt omise, tratamentul cu Glimal poate determina hipoglicemie. Posibilele simptome de hipoglicemie includ: cefalee, senzatie intensa de foame, greata , varsaturi, apatie, letargie, tulburari ale somnului, agitatie, agresivitate, tulburari de concentrare, atentie si ale timpului de reactie, depresie, confuzie, tulburari de vorbire si de vedere, afazie, tremor, paralizie, tulburari senzoriale, ameteala, senzatie de neputinta, pierderea autocontrolului, delir, convulsii cerebrale, somnolenta si pierderea constientei pana la coma (inclusiv), respiratie scurta si bradicardie.

In plus, pot exista semne de contrareglare adrenergica, cum sunt transpiratie, tegumente umede, anxietate, tahicardie, hipertensiune arteriala, palpitatii, angina pectorala si aritmie cardiaca.

Tabloul clinic al unei crize severe de hipoglicemie poate fi asemanator cu cel al unui accident vascular cerebral. Simptomele pot fi tinute sub control imediat, aproape intotdeauna, prin aportul rapid de carbohidrati (zahar). Indulcitorii artificiali nu au niciun efect.

Se cunoaste de la alte sulfoniluree ca, in ciuda masurilor initiale, aplicate cu succes, hipoglicemia poate recidiva.

Hipoglicemia severa sau prelungita, tinuta sub control numai temporar cu cantitatile obisnuite de zahar, necesita tratament medical imediat si, ocazional, spitalizare.

Factorii care favorizeaza hipoglicemia includ:
– lipsa dorintei sau (mai frecvent la pacientii mai varstnici) incapacitatea pacientului de a coopera
– subnutritie, ore de masa neregulate, mese omise sau perioade de repaus alimentar
– dezechilibru intre efortul fizic si aportul de carbohidrati
– modificari ale dietei
– consum de alcool etilic, mai ales in asociere cu mese omise
– insuficienta renala
– disfunctie hepatica severa
– supradozaj cu Glimal
– anumite tulburari necompensate ale sistemului endocrin , care afecteaza metabolismul carbohidratilor sau contrareglarea hipoglicemiei (cum se intampla, de exemplu, in anumite tulburari ale functiei tiroidei si in insuficienta hipofizara anterioara sau in insuficienta corticosuprarenaliana).
– administrare concomitenta a anumitor medicamente (vezi pct. 4.5)

Tratamentul cu Glimal necesita monitorizarea regulata a concentratiei de glucoza din sange si din urina. In plus, se recomanda sa se stabileasca proportia de hemoglobina glicozilata.

Este necesar sa se efectueze periodic monitorizarea hepatica si hematologica (mai ales a leucocitelor si trombocitelor) pe parcursul tratamentului cu Glimal.

In situatii stresante (de exemplu accidente, interventii chirurgicale importante, infectii insotite de febra etc.) poate fi indicata trecerea temporara la insulina.

Nu a fost dobandita experienta privind utilizarea glimepiridei la pacientii cu insuficienta hepatica severa sau la pacientii carora li se efectueaza dializa. La acesti pacienti se recomanda trecerea la insulina.

Tratamentul pacientilor cu deficit de G6PD cu medicamente sulfonilureice poate determina aparitia anemiei hemolitice. Avand in vedere faptul ca glimepirida face parte din clasa chimica a medicamentelor sulfonilureice, este necesara prudenta la pacientii cu deficit deG6PD si trebuie luata in considerare alternativa utilizarii unui produs non-sulfonilureic.

Glimal contine lactoza. Pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa ia acest medicament.

Glimal 6 mg comprimate: colorantul galben amurg FCF (E110) poate determina reactii alergice.

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

In cazul in care Glimal este administrat simultan cu anumite alte medicamente, poate aparea atat o crestere, cat si o scadere nedorita a actiunii de reducere a glicemiei a glimepiridei. Din acest motiv, alte medicamente trebuie sa se administreze numai dupa ce a fost informat medicul (sau daca medicul prescrie acest lucru).

Glimepirida este metabolizata de catre izoenzima 2C9 a citocromului P450 (CYP2C9). Se cunoaste faptul ca metabolizarea acesteia este influentata de administrarea concomitenta de inductori (de exemplu rifampicina) sau inhibitori (de exemplu fluconazol) ai CYP2C9.

Rezultatele provenite dintr-un studiu de interactiune in vitro, raportate in literatura de specialitate, arata ca ASC a glimepiridei este crescuta de aproximativ 2 ori de catre fluconazol, unul dintre cei mai puternici inhibitori ai CYP2C9.

Pe baza experientei cu glimepirida si cu alte sulfonilureice, trebuie mentionate urmatoarele interactiuni:
Poate interveni potentarea efectului de scadere a glicemiei si, prin urmare, in unele situatii poate aparea hipoglicemia, in cazul administrarii uneia dintre urmatoarele substante active concomitent cu Glimal:
– fenilbutazona, azapropazon si oxifenbutazona
– insulina si produse antidiabetice orale
– metformin
– salicilati si acid p-amino-salicilic
– steroizi anabolici si hormoni sexuali masculini
– cloramfenicol
– anticoagulante cumarinice
– fenfluramina
– fibrati
– inhibitori ai ECA
– fluoxetina
– alopurinol
– simpaticolitice
– ciclofosfamida, trofosfamida si ifosfamida
– sulfinpirazona
– anumite sulfonamide cu actiune de lunga durata
– tetracicline
– inhibitori ai MAO
– antibiotice chinolonice si claritromicina
– probenecid
– miconazol
– pentoxifilina (doza mare administrata parenteral)
– tritocualina
– fluconazol

Poate aparea diminuarea efectului de scadere a glicemiei si, prin urmare, concentratii crescute ale glucozei din sange, in cazul administrarii uneia dintre urmatoarele substante active concomitent cu Glimal, de exemplu:
– estrogeni si progestogeni,
– saluretice, diuretice tiazidice,
– medicamente de stimulare a glandei tiroide, glucocorticoizi,
– derivati ai fenotiazinei, clorpromazina,
– adrenalina si simpatomimetice,
– acid nicotinic (in doze mari) si derivati ai acidului nicotinic,
– laxative (utilizare pe termen lung),
– fenitoina, diazoxida,
– glucagon, barbiturice si rifampicina,
– acetazolamida.

Antagonistii H2, beta-blocantele, clonidina si rezerpina pot determina fie o potentare, fie o diminuare a efectului de scadere a glucozei din sange.

Sub influenta substantelor active simpatolitice, cum sunt beta-blocantele, clonidina, guanetidina si rezerpina, semnele de contrareglare adrenergica la hipoglicemie pot fi reduse sau absente.

Este posibil ca aportul de alcool etilic pe termen lung, cat si pe termen scurt sa potenteze sau sa slabeasca actiunea de reducere a glicemie a glimepiridei, intr-un mod care nu poate fi prevazut.

Glimepirida poate fie sa potenteze, fie sa diminueze efectele derivatilor cumarinici.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina
Riscuri legate de diabetul zaharat
Valorile anormale ale glicemiei in timpul sarcinii sunt asociate cu o incidenta crescuta a anomaliilor congenitale si a mortalitatii perinatale. De aceea, concentratia glucozei din sange trebuie monitorizata indeaproape in timpul sarcinii, pentru a evita riscul teratogen. In astfel de situatii este necesar sa se utilizeze insulina. Pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie sa aduca acest lucru la cunostinta medicului.
Riscuri legate de glimepirida
Nu exista date adecvate privind utilizarea glimepiridei la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere, care sunt probabil legate de actiunea farmacologica (de reducere a glicemie) a glimepiridei (vezi pct. 5.3).

In consecinta, glimepirida nu trebuie utilizata pe toata perioada sarcinii.
In cazul tratamentului cu glimepirida, daca pacienta intentioneaza sa ramana gravida sau daca se descopera o sarcina, trebuie trecut cat mai curand posibil la tratamentul cu insulina.

Alaptarea
Nu se cunoaste daca substanta este excretata in laptele matern. Glimepirida este excretata in laptele femelelor de sobolan. Deoarece alte sulfoniluree sunt excretate in laptele matern si deoarece exista un risc de hipoglicemie la sugari, nu se recomanda alaptarea in timpul tratamentului cu glimepirida.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Capacitatea pacientului de a se concentra si de a reactiona poate fi afectata ca urmare a hipoglicemiei sau a hiperglicemiei sau, de exemplu, ca urmare a tulburarilor de vedere. Aceasta poate constitui un risc in situatiile in care aceste capacitati au o importanta speciala (de exemplu in timpul conducerii unui vehicul sau al folosirii utilajelor).

Pacientii trebuie sfatuiti sa-si ia masuri de precautie astfel incat sa evite aparitia hipoglicemiei in timp ce conduc un vehicul. Acest aspect este important mai ales in cazul persoanelor cu simptome reduse sau absente de avertizare a hipoglicemiei sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Este necesar sa se ia in considerare oportunitatea recomandarii de a conduce vehicule sau folosi utilaje in aceste conditii.

 4.8 Reactii adverse

Urmatoarele reactii adverse au aparut in legatura cu utilizarea glimepiridei si a altor sulfonilureice:
Grupe de frecventa:
Foarte frecvente: > 1/10
Frecvente: > 1/100, < 1/10
Mai putin frecvente: > 1/1000, < 1/100
Rare: > 1/10000, < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000, inclusiv raportari izolate

Tulburari hematologice si limfatice
Rare: modificari moderate pana la severe ale hemogramei (trombocitopenie, leucopenie,
eritrocitopenie, granulocitopenie, agranulocitoza, anemie hemolitica, pancitopenie), care sunt de regula reversibile la intreruperea administrarii medicamentului.

Tulburari ale sistemului imunitar
In cazuri foarte rare, reactii usoare de hipersensibilitate care se pot transforma in reactii grave, cu dispnee, scaderea tensiunii arteriale si uneori soc.

Foarte rare: vasculita alergica
Este posibila hipersensibilitatea incrucisata cu sulfoniluree, sulfonamide sau substante derivate.

Tulburari metabolice si de nutritie
Rare: reactiile de hipoglicemie care, in cele mai multe cazuri, apar imediat pot fi severe si nu sunt intotdeauna usor de remediat. Aparitia acestor reactii depinde, similar altor tratamente antidiabetice, de factori individuali cum sunt obiceiurile alimentare si doza (vezi si pct. 4.4).

Tulburari oculare
Tulburari de vedere tranzitorii, mai ales la inceperea tratamentului, datorate modificarilor concentratiei de glucoza din sange.
Tulburari gastro-intestinale
Foarte rare: greata, varsaturi, diaree, senzatie de plenitudine gastrica, durere abdominala. Aceste senzatii de disconfort au determinat rareori intreruperea tratamentului.

Tulburari hepatobiliare
Poate aparea cresterea valorilor enzimelor hepatice
Foarte rare: deteriorarea functiei hepatice (de exemplu cu colestaza si icter), hepatita, care poate evolua pana la insuficienta hepatica

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Reactii de hipersensibilitate la nivelul pielii, cum sunt mancarimile, eruptii cutanate si urticaria Foarte rare: fotosensibilitate
Investigatii diagnostice
Foarte rare: scaderea concentratiilor plasmatice de sodiu.

 4.9 Supradozaj

Dupa ingestia unei doze mai mari decat cea recomandata poate aparea hipoglicemia, care dureaza de la 12 la 72 ore si poate recidiva dupa recuperarea initiala. Este posibil ca simptomele sa nu apara pana la 24 ore de la ingestie. In general, se recomanda supravegherea in spital. Pot aparea greata , varsaturile si durerea epigastrica. In general, hipoglicemia poate fi insotita de simptome neurologice, cum sunt agitatie, tremor, tulburari de vedere, probleme de coordonare, somnolenta, coma si convulsii.

Tratamentul consta in principal din prevenirea absorbtiei prin provocarea varsaturilor si apoi ingestia de apa sau limonada cu carbune activat (adsorbant) si sulfat de sodiu (laxativ). In cazul ingerarii de cantitati mari, se recomanda lavajul gastric, urmat de administrarea de carbune activat si sulfat de sodiu . In caz de supradozaj (sever), se recomanda spitalizarea intr-o unitate de terapie intensiva. Incepeti administrarea de glucoza cat mai curand posibil, daca este necesar prin injectarea intravenoasa a unei doze de soc de 50 ml solutie 50%, urmata de injectarea intravenoasa a unei solutii 10%, cu monitorizarea stricta a glicemiei. Tratamentul ulterior trebuie sa fie simptomatic.

In mod special, la tratarea hipoglicemiei sugarilor si copiilor mici in urma ingestiei accidentale de Glimal, doza de glucoza administrata trebuie controlata cu grija, pentru a evita posibilitatea producerii unei hiperglicemii periculoase. Glicemia trebuie monitorizata indeaproape.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Antidiabetice orale: sulfonamide , derivate de uree , Codul ATC: A10B B12. Glimepirida este o substanta cu actiune de scadere a glicemiei, activa pe cale orala, care apartine grupei sulfoniluree. Poate fi utilizata in diabetul zaharat non-insulino-dependent.

Glimepirida actioneaza in principal prin stimularea eliberarii de insulina din celulele beta pancreatice. Similar altor sulfonilureice, acest efect se bazeaza pe o crestere a reactivitatii celulelor beta pancreatice la stimulul fiziologic reprezentat de glucoza. In plus, se pare ca glimepirida are efecte extrapancreatice pronuntate, descrise de asemenea pentru alte sulfonilureice.

■ Eliberarea de insulina:
Sulfonilureicele regleaza secretia de insulina, prin inchiderea canalelor de potasiu ATP -dependente din membrana celulelor beta. Inchiderea canalelor de potasiu induce depolarizarea celulelor beta si determina – prin deschiderea canalelor de calciu – cresterea influxului de calciu in celula. Aceasta conduce la eliberarea de insulina prin exocitoza.

Glimepirida se leaga cu o viteza mare de schimb de o proteina a membranei celulei beta care este asociata cu canalul de potasiu ATP -dependent, insa care este diferit de locul obisnuit de legare a sulfonilureicelor.

■ Activitate extrapancreatica:

Efectele extrapancreatice sunt, de exemplu, o imbunatatire a sensibilitatii tesutului periferic pentru insulina si o scadere a captarii insulinei de catre ficat.

Captarea de glucoza din sange in muschii periferici si in tesutul adipos are loc prin proteine speciale de transport, situate in membrana celulelor. Transportul glucozei in aceste tesuturi este etapa de limitare a vitezei de utilizare a glucozei. Glimepirida creste foarte rapid numarul moleculelor de transport activ al glucozei in membranele plasmatice ale muschilor si celulelor adipoase, determinand stimularea captarii glucozei.

Glimepirida creste activitatea fosfolipazei C specifice glicozil-fosfatidilinositolului, care poate fi corelata cu inducerea de catre medicament a lipogenezei si a glicogenezei in celulele adipoase si musculare izolate.

Glimepirida inhiba sinteza de glucoza la nivelul ficatului, crescand concentratia intracelulara de fructoza-2,6-bifosfat, care la randul sau inhiba gluconeogeneza.

■ Consideratii generale

La persoanele sanatoase, doza orala minima eficace este de aproximativ 0,6 mg. Efectul glimepiridei depinde de doza si este reproductibil. Raspunsul fiziologic la exercitiile fizice intense, adica reducerea secretiei de insulina, este inca prezent sub tratamentul cu glimepirida.

Nu a existat nicio diferenta semnificativa in ceea ce priveste efectul, indiferent daca medicamentul a fost administrat cu 30 de minute inainte de masa sau imediat inainte. La pacientii cu diabet zaharat se poate obtine un control metabolic bun pe parcursul a 24 de ore, cu o singura doza zilnica.
Cu toate ca metabolitul hidroxi al glimepiridei a determinat o scadere usoara, dar semnificativa a glicemiei la persoanele sanatoase, aceasta justifica numai o mica parte din efectul total al medicamentului.

■ Tratamentul asociatcu metformina

In cadrul unui studiu s-a demonstrat un control metabolic imbunatatit in cazul tratamentului concomitent cu glimepirida comparativ cu metformina administrata in monoterapie la pacientii cu control glicemic inadecvat la doza zilnica maxima de metformina.

■ Tratamentul asociat cu insulina

Datele pentru tratamentul asociat cu insulina sunt limitate. La pacientii cu control glicemic inadecvat la doza maxima de glimepirida, poate fi initiat tratamentul concomitent cu insulina. In cadrul a doua studii, asocierea a atins aceeasi imbunatatire a controlului metabolic ca si insulina administrata in monoterapie; cu toate acestea, in cazul tratamentului combinat a fost necesara o doza medie mai mica de insulina.
Categorii speciale de pacienti
Copii si adolescenti
A fost efectuat un studiu clinic controlat activ (glimepirida pana la 8 mg pe zi sau metformina pana la 2000 mg pe zi) cu durata de 24 saptamani la 285 copii (cu varstele cuprinse intre 8 si 17 ani) cu diabet zaharat de tip 2.
Atat glimepirida, cat si metformina au prezentat o usoara reducere a HbA1c fata de valoarea initiala (glimepirida -0,95 (ES 0,41); metformina -1,39 (ES 0,40)). Cu toate acestea, glimepirida nu a indeplinit criteriile de non-inferioritate fata de metformina in ceea ce priveste modificarea medie a HbA1c fata de valoarea initiala. Diferenta dintre tratamente a fost de 0,44% in favoarea metforminei. Limita superioara (1,05) a intervalului de incredere de 95% pentru diferenta nu a fost sub marja de non-inferioritate de 0,3%.
Dupa tratamentul cu glimepirida, nu s-au observat probleme de siguranta noi la copii comparativ cu pacientii adulti cu diabet zaharat de tip 2. Nu sunt disponibile date privind eficacitatea si siguranta pe termen lung la copii si adolescenti.

 5.2 Proprietati farmacocinetice

■ Absorbtie : Biodisponibilitatea glimepiridei dupa administrarea orala este completa. Ingestia de alimente nu are nicio influenta relevanta asupra absorbtiei, doar viteza de absorbtie este usor diminuata. Concentratiile plasmatice maxime (Cmax) sunt atinse la aproximativ 2,5 ore de la administrarea orala (in medie 0,3 ug/ml la doze multiple de 4 mg pe zi) si exista o relatie liniara intre doza si Cmax si ASC (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp).
■ Distributie: Glimepirida are un volum de distributie foarte mic(aproximativ 8,8 litri), care este in principal egal cu spatiul de distributie al albuminei, o legare crescuta de proteine (> 99 %) si un clearance redus (aproximativ 48 ml /min).
La animale, glimepirida este excretata in lapte. Glimepirida traverseaza bariera feto-placentara. Traversarea barierei hematoencefalice este redusa.
■ Biotransformare si eliminare plasmatica: Timpul mediu dominant de injumatatire plasmatica, care are relevanta pentru concentratiile plasmatice la doze multiple, este de aproximativ 5-8 ore. Dupa administrarea de doze mari, au fost observati timpi medii de injumatatire plasmatica usor mai lungi.

Dupa administrarea unei singure doze de glimepirida marcata cu izotop radioactiv, 58% din radioactivitate s-a regasit in urina, iar 35% in materiile fecale. In urina nu s-a detectat substanta in forma nemodificata. Atat in urina, cat si in materiile fecale, au fost identificati doi metaboliti – cel mai probabil rezultati din metabolizarea hepatica (principala enzima este CYP2C9): derivatul hidroxi si derivatul carboxi. Dupa administrarea orala de glimepirida, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al acestor metaboliti a fost de 3 pana la 6, respectiv 5 pana la 6 ore.
■ Compararea administrarii de doze unice cu cele multiple, administrate o data pe zi, nu a relevat diferente semnificative ale parametrilor farmacocinetici, iar variabilitatea intraindividuala a fost foarte redusa. Nu a existat o acumulare relevanta.

Categorii speciale de pacienti
Proprietatile farmacocinetice au fost similare la barbati si la femei, ca si la pacientii tineri si la cei varstnici (peste 65 ani).
La pacientii cu un clearance al creatininei redus, a existat o tendinta de crestere a clearance -ului glimepiridei si de scadere a concentratiilor plasmatice medii, cel mai probabil ca urmare a unei eliminari mai rapide, datorita unei legari reduse de proteine.
Eliminarea celor doi metaboliti pe cale renala a fost afectata. In general, acesti pacienti nu se asteapta niciun risc suplimentar de acumulare.
Proprietatile farmacocinetice la cinci pacienti fara diabet zaharat dupa o interventie chirurgicala pe caile biliare, au fost similare cu cele observate la persoanele sanatoase.

Copii adolescenti
Un studiu federal care a investigat farmacocinetica, siguranta si toleranta unei doze unice de 1 mg glimepirida la 30 pacienti pediatrici (4 copii cu varstele cuprinse intre 10 si 12 ani si 26 copii cu varstele cuprinse intre 12 si 17 ani) cu diabet zaharat de tip 2 a aratat ca ASC(0-ultima) medie, Cmax si t1/2 au fost similare cu cele observate anterior la adulti.

 5.3 Date preclinice de siguranta

Efectele preclinice observate au aparut la expuneri semnificativ mai mari fata de expunerea umana maxima, indicand o relevanta redusa pentru utilizarea clinica, sau acestea au fost determinate de actiunea farmacodinamica a substantei (hipoglicemie). Aceasta constatare se bazeaza pe studiile conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere. La acestea din urma (care cuprind embriotoxicitatea, teratogenitatea si toxicitatea asupra dezvoltarii), reactiile adverse observate au fost considerate secundare actiunii hipoglicemiante induse de substanta la mama si la descendenti.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Lactoza monohidrat amidon glicolat de sodiu, tip A celuloza microcristalina povidona K30 stearat de magneziu

Comprimate 1 mg: oxid rosu de fer (E172)
Comprimate 2 mg: oxid galben de fer (E172), indigotina (E132)
Comprimate 3 mg: oxid galben de fer (E172)
Comprimate 4 mg: indigotina (E132)
Comprimate 6 mg: galben amurg FCF (E110)

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

Glimal 1 mg comprimate:
2 ani
Glimal 2 mg / 3 mg / 4 mg / 6 mg comprimate:
3 ani

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Blistere transparente din PVC/Al. –
10, 20, 30, 50, 60, 90 si 120 (in blistere a cate 10 comprimate) Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Fara cerinte speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat in conformitate cu reglementarile locale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Specifar S.A.
1, 28 Octovriou str., Ag. Varvara
123 51 Atena
Grecia