Indicatii: Glimepirida este indicata in tratamentul diabetului zaharat de tip 2, atunci cand numai dieta, exercitiile fizice si reducerea greutatii nu au rezultat.

Glimepiride WALMARK 1 mg comprimate
Glimepiride WALMARK 2 mg comprimate
Glimepiride WALMARK 3 mg comprimate
Glimepiride WALMARK 4 mg comprimate

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Glimepiride WALMARK 1 mg comprimate Un comprimat contine glimepirida 1 mg

Glimepiride WALMARK 2 mg comprimate Un comprimat contine glimepirida 2 mg

Glimepiride WALMARK 3 mg comprimate Un comprimat contine glimepirida 3 mg

Glimepiride WALMARK 4 mg comprimate Un comprimat contine glimepirida 4 mg

Excipient:
mg contine lactoza monohidrat 71,08 mg. mg contine lactoza monohidrat 141,90 mg. mg contine lactoza monohidrat 141,10 mg. mg contine lactoza monohidrat 140,00 mg.
Contin lactoza monohidrat. Fiecare comprimat Glimepiride WALMARK 1 Fiecare comprimat Glimepiride WALMARK 2 Fiecare comprimat Glimepiride WALMARK 3 Fiecare comprimat Glimepiride WALMARK 4

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimat
Glimepiride WALMARK 1 mg este un comprimat oblong, de culoare roz, gravat cu `GM` si `1` si cu o linie mediana pe o fata si cu o linie mediana pe cealalta fata.
Glimepiride WALMARK 2 mg este un comprimat oblong, de culoare verde deschis, gravat cu `GM` si `2` si o linie mediana pe o fata si cu o linie mediana pe cealalta fata.
Glimepiride WALMARK 3 mg este un comprimat oblong, de culoare galben deschis, gravat cu `GM` si `3` si o linie mediana pe o fata si cu o linie mediana pe cealalta fata.
Glimepiride WALMARK 4 mg este un comprimat oblong, de culoare albastru deschis, gravat cu `GM` si `4` si o linie mediana pe o fata si cu o linie mediana pe cealalta fata. Comprimatul poate fi divizat in doua parti egale.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Glimepirida este indicata in tratamentul diabetului zaharat de tip 2, atunci cand numai dieta, exercitiile fizice si reducerea greutatii nu au rezultat.

 4.2 Doze si mod de administrare

Pentru administrare orala
Baza unui tratament eficace pentru diabetul zaharat o constituie o dieta adecvata, o activitate fizica practicata cu regularitate, precum si efectuarea periodica a analizelor de sange si de urina. Antidiabeticele orale sau insulina nu pot compensa pacientul daca nu respecta dieta recomandata. Doza se stabileste in functie de rezultatele glicemiei si glicozuriei.
Doza initiala este 1 mg glimepirida pe zi. Daca se obtine un control eficient, aceasta doza trebuie utilizata pentru tratamentul de intretinere.
In cazul in care nu se obtine un control satisfacator, doza trebuie crescuta pe baza controlului glicemic, in etape cu un interval de circa 1-2 saptamani intre ele, pana la 2, 3 sau 4 mg glimepirida pe zi.

O doza mai mare de 4 mg glimepirida pe zi determina rezultate mai bune numai in cazuri exceptionale. Doza maxima recomandata este 6 mg glimepirida pe zi.

La pacientii cu control inadecvat la o doza maxima zilnica de glimepirida daca este necesar, poate fi initiat tratamentul concomitent cu insulina. Mentinand doza de glimepirida, tratamentul cu insulina se incepe cu o doza mica, care se creste apoi treptat in functie de nivelul de control metabolic dorit. Tratamentul asociat trebuie initiat sub stricta supraveghere medicala.
In mod normal, este suficienta o doza unica zilnica de glimepirida. Se recomanda ca aceasta doza sa fie administrata cu putin timp inainte de un mic dejun substantial sau in timpul acestuia sau – daca micul dejun este omis- cu putin timp inainte de prima masa principala sau in timpul acesteia. Daca o doza este omisa, acest lucru nu trebuie corectat crescand doza urmatoare. Comprimatele trebuie inghitite intregi, cu putin lichid.
Daca un pacient are o reactie hipoglicemica la doza de 1 mg glimepirida pe zi, acest lucru arata ca diabetul poate fi controlat numai prin dieta.

Pe parcursul tratamentului, ca o imbunatatire a controlului diabetului zaharat, asociat cu cresterea sensibilitatii la insulina, necesarul de glimepirida poate sa scada. Pentru a se evita hipoglicemia, trebuie luata in considerare reducerea la timp a dozei sau oprirea tratamentului. De asemenea, poate fi necesara modificarea dozei daca apar modificari ale greutatii sau ale stilului de viata al pacientului sau alti factori care cresc riscul de hipoglicemie sau hiperglicemie.

• Trecerea de la alte antidiabetice orale la Glimepiride WALMARK
In general, se poate trece de la alte antidiabetice orale la glimepirida. Pentru a se trece la glimepirida, trebuie luate in considerare concentratia si timpul de injumatatire plasmatica ale medicamentului utilizat anterior. In unele cazuri, mai ales pentru antidiabeticele cu un timp de injumatatire plasmatica lung (de exemplu: clorpropamida), se recomanda cateva zile de pauza de tratament, pentru a reduce la minim riscul de reactii hipoglicemice datorate efectului aditiv. Doza initiala recomandata este 1 mg glimepirida pe zi.
In functie de raspuns, doza de glimepirida poate fi crescuta treptat, dupa cum am mentionat mai sus.

• Trecerea de la insulina la Glimepiride WALMARK
In cazuri exceptionale, in care la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 s-a obtinut controlul glicemiei cu insulina, poate fi indicata schimbarea tratamentului la glimepirida. Schimbarea tratamentului se face sub stricta supraveghere medicala.
• Utili/are in ca/ de insuficienta renala sau hepatica
Vezi punctul 4.3 Contraindicatii
• Copii si adolescenti
Nu sunt disponibile date privind utilizarea glimepiridei la pacientii cu varsta sub 8 ani. Pentru copii cu varste cuprinse intre 8 si 17 ani exista date limitate privind utilizarea glimepiridei in monoterapie (vezi pct. 5.1 si 5.2). Datele disponibile privind siguranta si eficacitatea la copii si adolescenti sunt insuficiente si de aceea utilizarea la acesti pacienti nu este recomandata.

 4.3 Contraindicatii

Glimepirida nu trebuie utilizata in urmatoarele cazuri: diabet zaharat insulino-dependent, coma diabetica, cetoacidoza, tulburari functionale renale sau hepatice severe, hipersensibilitate la glimepirida, alte sulfoniluree sau sulfonamide sau la oricare dintre excipienti. In cazul unor tulburari functionale renale sau hepatice severe, este necesara trecerea la insulina.

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utili/are

Glimepirida trebuie administrata cu putin timp inaintea sau in timpul mesei.
Daca mesele nu sunt luate la ore regulate sau sunt omise, tratamentul cu glimepirida poate determina hipoglicemie. Posibilele simptome de hipoglicemie includ: cefalee, senzatie intensa de foame, greata, varsaturi, apatie, somnolenta, tulburari ale somnului, neliniste, agresivitate, tulburari de concentrare, ale atentiei si ale timpului de reactie, depresie, confuzie, tulburari de vorbire si de vedere, afazie, tremor, pareze, tulburari senzoriale, ameteli, stare de slabiciune, pierderea auto-controlului, delir, convulsii cerebrale, pierderea constientei mergand pana la si incluzand coma, respiratie superficiala, bradicardie. In plus, pot exista semne de contrareglare adrenergica, cum sunt : transpiratie, tegumente umede si reci, anxietate, tahicardie, hipertensiune arteriala, palpitatii, angina pectorala si aritmii cardiace.

Tabloul clinic al unei crize severe de hipoglicemie poate fi asemanator cu cel al unui accident vascular cerebral.Aproape intotdeauna, simptomele pot fi controlate imediat prin aportul rapid de carbohidrati (zahar ). Indulcitorii artificiali nu au nici un efect.

Se cunoaste de la alte sulfoniluree ca, in pofida contramasurilor initiale aplicate cu succes, hipoglicemia poate reapare. Hipoglicemia severa sau prelungita, tinuta numai temporar sub control cu cantitatile obisnuite de zahar, necesita tratament medical imediat si, ocazional, spitalizare.

Factorii care favorizeaza hipoglicemia includ:
– lipsa cooperarii sau (mai frecvent la pacientii varstnici) incapacitatea pacientului de a coopera,
– subnutritie, ore de mese neregulate, mese omise sau perioade de post alimentar,
– modificari in dieta,
– dezechilibru intre efortul fizic si aportul de carbohidrati
– consumul de alcool, mai ales in asociere cu mese omise
– insuficienta renala
– disfunctie hepatica grava
– supradozaj cu glimepirida
– anumite tulburari necompensate ale sistemului endocrin, care afecteaza metabolismul glucidic si contra-reglarea hipoglicemiei (in anumite tulburari ale functiei tiroidei si in insuficienta hipofizara anterioara sau in insuficienta corticosuprarenaliana)
– administrarea concomitenta a altor medicamente (vezi punctul “Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune”).
Tratamentul cu glimepirida necesita monitorizarea regulata a glicemiei si glicozuriei. In plus, se recomanda sa se determine proportia de hemoglobina glicozilata.
Tratamentul cu glimepirida necesita periodic monitorizare hepatica si hematologica (mai ales a leucocitelor si trombocitelor) pe parcursul tratamentului cu glimepirida.
In conditii de stres (de exemplu accidente, interventii chirurgicale imediate, infectii cu febra etc.), poate fi indicata trecerea temporara la tratamentul cu insulina.
Nu a fost dobandita experienta privind utilizarea glimepiridei la pacientii cu insuficienta hepatica severa sau la pacientii carora li se efectueaza dializa. La pacientii cu insuficienta renala sau hepatica severa se recomanda trecerea la tratamentul cu insulina.
Tratamentul pacientilor cu deficit de G6PD cu medicamente sulfonilureice poate determina aparitia anemiei hemolitice. Avand in vedere faptul ca glimepirida face parte din clasa chimica a medicamentelor sulfonilureice, este necesara prudenta la pacientii cu deficit de G6PD si trebuie luata in considerare alternativa utilizarii unui medicament non-sulfonilureic.
Acest medicament contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

In cazul in care glimepirida este administrata simultan cu anumite alte medicamente, poate aparea atat o crestere, cat si o scadere nedorita a actiunii glimepiridei de reducere a glicemiei. Din acest motiv, alte medicamente trebuie sa se administreze numai dupa ce a fost informat medicul (sau daca medicul prescrie acest lucru).

Glimepirida este metabolizata de catre izoenzima 2C9 a citocromului P450 (CYP2C9). Acest lucru trebuie luat in considerare in cazul admininistrarii concomitente de inductori (de exemplu rifampicina) sau inhibitori CYP2C9 (de exemplu fluconazol) ai CYP2C9.

Pe baza experientei cu glimepirida si cu alte sulfoniluree, trebuie mentionate urmatoarele interactiuni. Rezultatele provenite dintr-un studiu de interactiune in vivo, raportate in literatura de specialitate, arata ca ASC a glimepiridei este crescuta de aproximativ 2 ori de catre fluconazol, unul dintre cei mai puternici inhibitori ai CYP2C9.
Poate interveni potentarea efectului de scadere a glicemiei si, prin urmare, in unele situatii poate aparea hipoglicemia, in cazul administrarii uneia dintre urmatoarele substante active concomitent cu glimepirida:
– fenilbutazona, azapropazona si oxifenbutazona, sulfinpirazona
– insulina si medicamente antidiabetice orale
– anumite sulfonamide cu durata lunga de actiune
– metformina
– tetracicline
– salicilati si acid p-amino-salicilic
– inhibitori MAO
– steroizi anabolizanti si hormoni sexuali masculini
– antibiotice chinolonice
– cloramfenicol
– probenecid
– anticoagulante cumarinice
– miconazol
– fenfluramina
– pentoxifilina (doze mari parenteral)
– fibrati
– tritoqualina
– inhibitori ECA
– fluconazol
– fluoxetina
– alopurinol
– simpatolitice
– ciclofosfamida, trofosfamida si ifosfamida
Poate aparea diminuarea efectului de scadere a glicemiei si, prin urmare, valori crescute ale glicemiei, in cazul administrarii uneia dintre urmatoarele substante active concomitent cu glimepirida, de exemplu:
– estrogeni si progestogeni,
– saluretice, diuretice tiazidice,
– tireostimulante, glucocorticoizi,
– derivati de fenotiazina, clorpromazina,
– adrenalina si simpatomimetice,
– acid nicotinic (doze mari) si derivati ai acidului nicotinic,
– laxative (utilizare pe termen lung),
– fenitoina, diazoxid,
– glucagon, barbiturice si rifampicina,
– acetazolamida.
Antagonistii H2, beta-blocantele, clonidina si rezerpina pot determina fie o potentare, fie o diminuare a efectului de scadere a glicemiei.

Sub influenta substantelor active simpatolitice, cum sunt beta-blocantele, clonidina, guanetidina si rezerpina, semnele de contrareglare adrenergica a hipoglicemiei pot fi reduse sau absente.

Este posibil ca aportul de alcool etilic sa potenteze sau sa scada actiunea de reducere a glicemie a glimepiridei, intr-un mod care nu poate fi prevazut.
Glimepirida poate fie sa potenteze, fie sa reduca efectele derivatilor cumarinici.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina
Riscuri legate de diabetul zaharat
Valorile anormale ale glicemiei in timpul sarcinii sunt asociate cu o incidenta mai mare a anomaliilor congenitale si a mortalitatii perinatale. De aceea, glicemia trebuie monitorizata cu atentie in timpul sarcinii pentru a evita riscul teratogen. In astfel de situatii, este necesar sa se utilizeze insulina. Pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie sa comunice medicului acest lucru.

Riscuri legate de glimepirida
Nu exista date adecvate privind utilizarea glimepiridei la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere, care sunt probabil legate de actiunea farmacologica (hipoglicemie) a glimepiridei (vezi pct. 5.3). In consecinta, glimepirida nu trebuie utilizata pe toata perioada sarcinii.
In cazul tratamentului cu glimepirida, daca pacienta intentioneaza sa ramana gravida sau daca este diagnosticata o sarcina, trebuie trecut cat mai curand posibil la tratamentul cu insulina.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca substanta este excretata in laptele matern. Glimepirida este excretata in laptele femelelor de sobolan. Deoarece alte sulfoniluree sunt excretate in laptele uman si deoarece exista un risc de hipoglicemie la sugari, nu se recomanda alaptarea in timpul tratamentului cu glimepirida.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Capacitatea pacientului de a se concentra si de a reactiona poate fi afectata ca urmare a hipoglicemiei sau a hiperglicemiei sau, de exemplu, ca urmare a tulburarilor de vedere. Aceasta poate constitui un risc in situatiile in care aceste capacitati au o importanta speciala (de exemplu in timpul conducerii unui vehicul sau al folosirii de utilaje).

Pacientii trebuie sfatuiti sa ia masuri de precautie astfel incat sa evite aparitia hipoglicemiei in timp ce conduc un vehicul. Acest aspect este deosebit de important mai ales in cazul persoanelor cu simptome reduse sau absente de avertizare a hipoglicemiei sau care au episoade frecvente de hipoglicemie.
In aceste conditii, este necesar sa se ia in considerare oportunitatea recomandarii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

 4.8 Reactii adverse

Pe baza experientei cu glimepirida si cu alte sulfoniluree, trebuie mentionate urmatoarele reactii adverse.

Tulburari ale sistemului imunitar
In cazuri foarte rare, reactiile usoare de hipersensibilitate se pot transforma in reactii grave cu dispnee, scaderea marcata a tensiunii arteriale si, uneori, soc . In cazuri foarte rare au fost raportate vasculite alergice.
Sunt posibile alergii incrucisate cu sulfoniluree, sulfonamide sau alte substantele inrudite.
Tulburari hematologice si limfatice
In timpul tratamentului cu glimepirida, modificarile hematologice sunt rare. Pot aparea tulburari moderate pana la severe, printre care amintim: trombocitopenie, leucopenie, eritrocitopenie, granulocitopenie, agranulocitoza, anemie hemolitica si pancitopenie. In general, aceste probleme sunt reversibile dupa intreruperea administrarii medicamentului.

Tulburari metabolice si de nutritie
Au fost observate, in cazuri rare, reactii hipoglicemice, dupa administrarea glimepiridei. In majoritatea cazurilor, aceste reactii apar imediat, pot fi severe si nu sunt intotdeauna usor de corectat. Aparitia acestor reactii depinde, similar altor tratamente antidiabetice, de factori individuali cum sunt obiceiurile alimentare si doza (vezi pct. 4.4. Atentionari si precautii speciale pentru utilizare)

Tulburari oculare
Pot aparea tulburari de vedere tranzitorii, mai ales la initierea tratamentului, datorate modificarilor glicemiei.
Tulburari gastro-intestinale
Acestea constau in greata, varsaturi si diaree, senzatie de plenitudine in stomac, dureri abdominale, care au aparut foarte rar. Aceste manifestari au determinat rareori intreruperea tratamentului.
Tulburari hepatobiliare
Poate aparea cresterea valorilor enzimelor hepatice. In cazuri foarte rare, poate aparea deteriorarea functiei hepatice (de exemplu cu colestaza si icter), precum si hepatita, care poate evolua pana la insuficienta hepatica.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Pot aparea reactii de hipersensibilitate la nivel cutanat, cum sunt prurit, eruptii cutanate tranzitorii si urticarie. Foarte rar fotosensibilitate
Investigatii diagnostice
In foarte rare cazuri poate aparea scaderea concentratiilor plasmatice de sodiu

 4.9 Supradozaj

Dupa ingestia unei supradoze de glimepirida, poate aparea hipoglicemia, care dureaza de la 12 la 72 ore si poate recidiva dupa recuperarea initiala. Este posibil ca simptomele sa nu apara timp de pana la 24 ore de la ingestie. In general, se recomanda supravegherea in spital. Pot aparea greata, varsaturi si dureri epigastrice. In general, hipoglicemia poate fi insotita de simptome neurologice, cum sunt agitatie, tremor, tulburari de vedere, tulburari de coordonare, somnolenta, coma si convulsii.
Tratamentul consta in principal in prevenirea absorbtiei prin provocarea varsaturilor si apoi ingestia de apa sau limonada cu carbune activat (adsorbant) si sulfat de sodiu (laxativ). In cazul ingestiei de cantitati mari, se recomanda lavaj gastric, urmat de administrarea de carbune activat si sulfat de sodiu. In caz de supradozaj (sever), se recomanda internarea intr-o unitate de terapie intensiva. Se incepe administrarea de glucoza cat mai curand posibil, daca este necesar prin injectarea intravenoasa a unei doze in bolus de 50 ml solutie 50%, urmata de injectarea intravenoasa a unei solutii 10%, cu monitorizarea stricta a glicemiei. Tratamentul ulterior trebuie sa fie simptomatic. In mod special, la tratarea hipoglicemiei sugarilor si copiilor mici, in urma ingestiei accidentale de glimepirida, doza de glucoza administrata trebuie atent monitorizata pentru a evita posibilitatea producerii unei hiperglicemii periculoase. Glicemia trebuie monitorizata indeaproape.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antidiabetice orale, sulfonamide , derivati de uree, codul ATC: A10BB12.
Glimepirida este o substanta cu actiune de scadere a glicemiei, activa pe cale orala, care apartine grupei sulfoniluree. Poate fi utilizata in diabetul zaharat, non-insulinodependent.

Glimepirida actioneaza in principal prin stimularea eliberarii de insulina din celulele beta pancreatice. Similar altor sulfoniluree, acest efect se bazeaza pe o crestere a reactivitatii celulelor beta pancreatice la stimulul fiziologic, glucoza. In plus, se pare ca glimepirida are efecte extrapancreatice mai pronuntate, descrise, de asemenea, pentru alte sulfoniluree.

Eliberarea de insulina
Sulfonilureele regleaza secretia de insulina, prin inchiderea canalelor de potasiu ATP dependente din membrana celulelor beta. Inchiderea canalelor de potasiu determina depolarizarea celulelor beta si deschiderea canalelor de calciu cu cresterea influxului de calciu in celula. Aceasta determina eliberarea de insulina prin exocitoza.

Glimepirida se leaga cu o viteza mare de disociere de o proteina a membranei celulei beta care este asociata cu canalul de potasiu ATP -dependent, insa care este diferita de locul obisnuit de legare a sulfonilureelor.

Activitate extrapancreatica
Efectele extrapancreatice sunt, de exemplu, o imbunatatire a sensibilitatii tesutului periferic pentru insulina si o scadere a captarii insulinei de catre ficat.

Captarea de glucoza din sange in muschiul periferic si in tesutul adipos are loc prin proteine speciale de transport, situate in membrana celulelor. Transportul glucozei in aceste tesuturi este etapa limitanta in utilizarea glucozei. Glimepirida creste foarte rapid numarul moleculelor de transport activ al glucozei in celulele musculare si adipoase, determinand stimularea captarii glucozei. Glimepirida creste activitatea fosfolipazei C specifice glicozil-fosfatidilinozitolului, care poate fi corelata cu inducerea de catre medicament a lipogenezei si glicogenezei in celulele adipoase si musculare izolate.
Glimepirida inhiba sinteza de glucoza la nivelul ficatului prin cresterea concentratiei intracelulare de fructoza-2,6-bifosfat, care la randul sau inhiba gluconeogeneza.

Consideratii generale
La persoanele sanatoase, doza orala minima eficace este de aproximativ 0,6 mg. Efectul glimepiridei depinde de doza si este reproductibil. Raspunsul fiziologic la exercitiile fizice intense, adica reducerea secretiei de insulina, este inca prezent sub tratamentul cu glimepirida.
Nu a existat nicio diferenta semnificativa in ceea ce priveste efectul, indiferent daca glimepirida a fost administrata cu 30 de minute inainte sau imediat dupa masa. La pacientii cu diabet zaharat, se poate obtine un bun control metabolic pe parcursul a 24 de ore, cu o singura doza zilnica.
Cu toate ca metabolitul hidroxilat al glimepiridei a determinat o scadere usoara, dar semnificativa a glicemiei la persoanele sanatoase, aceasta justifica numai o mica parte din efectul total al medicamentului.

• Tratamentul asociat cu metformina
In cadrul unui studiu, s-a demonstrat un control metabolic imbunatatit in cazul tratamentului concomitent cu glimepirida comparativ cu metformina administrata in monoterapie la pacientii cu control glicemic inadecvat la doza zilnica maxima de metformina.
• Tratamentul asociat cu insulina Datele pentru tratamentul asociat cu insulina sunt limitate. La pacientii cu control glicemic inadecvat la doza maxima de glimepirida, poate fi initiat tratamentul concomitent cu insulina. In cadrul a doua studii, asocierea a atins aceeasi imbunatatire a controlului metabolic ca si insulina administrata in monoterapie; cu toate acestea, in cazul tratamentului combinat a fost necesara o doza medie mai mica de insulina.
• Copii si adolescenti
A fost efectuat un studiu clinic controlat activ (glimepirida pana la 8 mg pe zi sau metformina pana la 2000 mg pe zi) cu durata de 24 saptamani la 285 copii si adolescenti (cu varstele cuprinse intre 8 si 17 ani) cu diabet zaharat de tip 2.
Atat glimepirida, cat si metformina au prezentat o reducere semnificativa a HbA1c fata de valoarea initiala (glimepirida -0,95 (ES 0,41); metformina -1,39 (ES 0,40)). Cu toate acestea, glimepirida nu a indeplinit criteriile de non-inferioritate fata de metformina in ceea ce priveste modificarea medie a HbA1c fata de valoarea initiala. Diferenta dintre tratamente a fost de 0,44% in favoarea metforminei. Limita superioara (1,05) a intervalului de incredere de 95% pentru diferenta nu a fost sub marja de non-inferioritate de 0,3%.
Dupa tratamentul cu glimepirida, nu s-au observat probleme de siguranta noi la copii si adolescenti comparativ cu pacientii adulti cu diabet zaharat de tip 2. Nu sunt disponibile date privind eficacitatea si siguranta pe termen lung la copii si adolescenti.

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Absorbtie: Biodisponibilitatea glimepiridei dupa administrarea orala este completa. Ingestia de alimente nu are o influenta relevanta asupra absorbtiei, doar viteza de absorbtie este usor diminuata. Concentratiile plasmatice maxime (Cmax) sunt atinse la aproximativ 2,5 ore de la administrarea orala (medie de 0,3 ug/ml in cazul administrarii repetate de 4 mg pe zi) si exista o relatie liniara intre doza, Cmax si ASC (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp).
Distributie: Glimepirida are un volum de distributie foarte mic (aproximativ 8,8 litri), care este aproape egal cu spatiul de distributie al albuminei, se leaga in procent mare de proteinele plasmatice (> 99%) si are un clearance mic (aproximativ 48 ml /min).
La animale, glimepirida se excreta in lapte. Glimepirida traverseaza bariera feto-placentara. Trecerea barierei hemato-encefalice se face in proportie mica.
Biotransformare si eliminare : Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare , care este lipsit de relevanta pentru concentratiile serice in cazul administrarii repetate, este de aproximativ 5-8 ore. Dupa doze mari, au fost observati timpi medii de injumatatire plasmatica usor mai lungi.

Dupa administrarea unei singure doze de glimepirida marcata cu izotop radioactiv, 58% din radioactivitate s-a regasit in urina, iar 35% in materiile fecale. In urina nu s-a detectat substanta sub forma nemodificata. Atat in urina, cat si in materiile fecale, au fost identificati doi metaboliti- cel mai probabil rezultati din metabolizarea hepatica (principala enzima este CYP2C9)- metabolitul hidroxi si metabolitul carboxi. Dupa administrarea orala de glimepirida, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al acestor metaboliti a fost de 3-6, respectiv 5-6 ore.

Compararea dozelor unice cu cele repetate, administrate o data pe zi, nu a relevat diferente semnificative ale parametrilor farmacocinetici, iar variabilitatea intraindividuala a fost foarte mica. Nu exista acumulare relevanta.
Parametrii farmacocinetici au fost similari la barbati si la femei, precum si la pacientii tineri si cei varstnici (peste 65 ani). La pacientii cu clearance mic al creatininei, a existat o tendinta de crestere a clearance -ului glimepiridei si de scadere a concentratiei medii plasmatice, cel mai probabil ca urmare a unei eliminari mai rapide, datorita unei legari mai mici de proteinele plasmatice. Eliminarea celor doi metaboliti pe cale renala a fost redusa. In general, la acesti pacienti nu se asteapta la nici un risc suplimentar de acumulare.
La cinci pacienti fara diabet zaharat dupa o interventie chirurgicala de canal biliar, parametrii farmacocinetici au fost similari cu cei observati la persoanele sanatoase.
Copii si adolescenti
Un studiu in conditii de aport alimentar, care a investigat farmacocinetica , siguranta si tolerabilitatea unei doze unice de 1 mg glimepirida la 30 pacienti copii si adolescenti (4 copii cu varstele cuprinse intre 10 si 12 ani si 26 adolescenti cu varstele cuprinse intre 12 si 17 ani) cu diabet zaharat de tip 2 a aratat valori medii ale ASC(0-ultima) ale Cmax si t1/2 similare cu cele observate anterior la adulti.

 5.3 Date preclinice de siguranta

Efectele preclinice observate au aparut la expuneri semnificativ mai mari fata de expunerea umana maxima, indicand o relevanta redusa pentru utilizarea clinica, sau acestea au fost determinate de actiunea farmacodinamica a substantei (hipoglicemie). Aceasta constatare se bazeaza pe studii conventionale farmacologice privind evaluareasigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere. In cazul celor din urma (care cuprind embriotoxicitatea, teratogenitatea si toxicitatea asupra dezvoltarii), reactiile adverse observate au fost considerate secundare actiunii hipoglicemiante induse de substanta la mama si la descendenti.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Lactoza monohidrat Laurilsulfat de sodiu Povidona
Amidonglicolat de sodiu
Stearat de magneziu
Celuloza microcristalina
Oxid rosu de fer (E 172) (comprimate de 1 mg)
Oxid galben de fer (E 172) (comprimate de 2 mg si 3 mg)
Indigotina (E 132) (comprimate de 2 si 4 mg)

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

A nu se pastra la temperaturi peste 25oC.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

15 comprimate intr-un blister din PVC-PVDC/aluminiu. Fiecare cutie contine 2 blistere.

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea re/iduurilor

Fara cerinte speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

WALMARK, a.s. Oldfichovice 44; 739 61 Tfinec Republica Ceha