Indicatii: Terapie asociata cu ZDV pentru SIDA sau pentru ARC* avansat. Comprimatele de Hivid (zalcitabina, ddC) administrate in asociatie cu capsule de ZDV (zidovudina, Retrovir) se recomanda in tratamentul pacientilor infectati cu virusul HIV , al celor care au SIDA sau ARC avansat, si al caror numar de celule CD4 este mai mic sau egal cu 200/mm3. Aceasta indicatie se bazeaza pe constatarea cresterii numarului de celule CD4, care era mai pronuntata la pacientii tratati cu asociatia Hivid si ZDV decat cea observata in urma examenelor clinice efectuate pe o grupa de pacienti carora li s-a administrat ZDV sau Hivid ca monoterapie. Monoterapie pentru pacientii cu intoleranta la ZDV sau la care acest produs nu are efect in tratamentul maladiei SIDA sau ARC. Este indicata administrarea de Hivid comprimate (zalcitabina, ddC) in monoterapie, ca alternativa la tratamentul cu zidovudina al pacientilor adulti infectati cu virusul HIV , care sunt bolnavi de SIDA sau ARC. Recent, in cursul unui studiu clinic controlat, efectuat pe pacienti care au beneficiat anterior de un tratament cu zidovudina pe o perioada de sub trei luni, s-a constatat ca Hivid este mai putin activ decat zidovudina. Aceasta diferenta se observa mai ales la pacientii cu SIDA sau la cei care au un numar de celule CD4 mai mic de 100/mm3. Prin urmare, monoterapia cu Hivid a stadiilor avansate ale maladiei va fi aplicata pacientilor carora, in opinia medicului curant, nu li se poate administra zidovudina.

Prezentare farmaceutica: Flacoane de sticla cu 100 de comprimate film. (bej) a 0,375 mg si (gri) a 0,75 mg; blistere de aluminiu cu 100 de comprimate film. (bej) a 0,375 mg si (gri) a 0,75 mg, continand substanta activa: zalcitabina.

Actiune terapeutica: Zalcitabina, un analog al nucleozidului natural 2-deoxicitidina, in care gruparea 3-hidroxil este inlocuita de hidrogen, este un agent antiviral.

Zalcitabina inhiba reproducerea virusului HIV in vitro prin blocarea sintezei ADN -ului viral. Zalcitabina este un substrat al dezoxicitidin-kinazei celulare umane si este fosforilata in celule la 5-trifosfat. Trifosfatul de zalcitabina este substratul transcriptazei inverse a virusului HIV , este incorporat in ADN -ul viral in formare, si produce stoparea prematura a sintezei ADN -ului. Din studiile in vitro reiese faptul ca timpul de injumatatire a trifosfatului de zalcitabina din celule poate fi cu mult mai mare decat timpul de injumatatire prin eliminare din plasma a zalcitabinei.

Farmacocinetica: Absorbtie: Adulti: Farmacocinetica zalcitabinei a fost evaluata in cadrul studiilor efectuate pe pacienti infectati cu virusul HIV. Dupa administrarea pe cale orala a medicamentului, zalcitabina este absorbita rapid si complet la nivelul tractului gastrointestinal. Biodisponibilitatea medie absoluta este de 86%, in comparatie cu cea constatata dupa administrarea prin perfuzarea intravenoasa a medicamentului. Administrarea medicamentului impreuna cu alimente reduce rata absorbtiei. Acest lucru duce la o scadere cu 35% a concentratiilor plasmatice maxime si la o dublare a timpului necesar atingerii concentratiilor plasmatice maxime, de la o medie de 0,8 ore, in conditii a jeun (Cmax = 25,2 ng/ml , AUC = 72 ng x h/ml ), pana la 1,6 ore (Cmax = 15,5 mg/ml, AUC = 62 ng x h/ml ), atunci cand medicamentul se ia impreuna cu alimente. Rata absorbtiei in acest caz scade cu aproximativ 14%. Din studiile efectuate, reiese faptul ca farmacocinetica zalcitabinei nu se modifica atunci cand medicamentul se administreaza in trei prize zilnice, iar acumularea medicamentului in plasma, in cursul acestui tratament , este neglijabila. Distributie: Medicamentul se leaga intr-o proportie de mai putin de 4% de proteinele plasmatice, ceea ce indica faptul ca este putin probabila existenta interactiunii medicamentului care sa fie datorata deplasarii moleculelor de la nivelul situsurilor de legare a acestora. Volumul mediu de distributie al starii de echilibru este de 37,3 l, iar clearance -ul total este de 285 ml /min. Probele de lichid cefalorahidian prelevate de la pacienti au indicat existenta unor concentratii cuantificabile de zalcitabina. Raportul dintre lichidul cerebrospinal si concentratia plasmatica se situeaza in limitele a 9-37% (media fiind de 20%), ceea ce demonstreaza penetrarea medicamentului prin bariera hematoencefalica. Metabolism: Zalcitabina nu este metabolizata intr-un procent semnificativ, la nivelul ficatului. Eliminare: Excretia renala a medicamentului nemodificat reprezinta calea pricipala de eliminare , 70% din doza eliminandu-se astfel in 24 de ore de la administrare. Timpul mediu de injumatatire prin eliminare este de 2 ore, si se situeaza intre 1 ora si 3 ore, in functie de pacient. Farmacocinetica in situatii speciale: Nu exista suficiente date pentru a se putea recomanda stabilirea unei doze de Hivid, in cazul pacientilor cu functie renala sau hepatica afectata.

Mod de administrare: Monoterapie: Pentru pacientii infectati cu virusul HIV , care au SIDA sau ARC, doza orala de Hivid recomandata este de 0,75 mg, la 8 ore (o doza zilnica de 2,25 mg). Intrucat absobtia zalcitabinei este oarecum mai redusa atunci cand se administeaza impreuna cu alimente, se recomanda ca Hivid sa nu se administreze in timpul mesei. Monitorizarea pacientilor: Inaintea inceperii tratamentului, se va efectua numaratoarea celulelor CD4 si se vor face evaluari neurologice pentru a stabili gravitatea bolii. Se vor efectua periodic analiza sangelui si examene clinice. Nivelul amilazei serice se va controla in cazul pacientilor cu nivel ridicat de amilaza, cu pancreatita, cu alcoolism in antecedente sau care sunt alimentati exclusiv parenteral, sau in cazul carora exista un risc marit de pancreatita. Se recomanda supravegherea atenta, pentru a observa orice modificare a functiei neurologice, mai ales in cazul pacientilor cu neuropatie periferica de orice etiologie (vezi Precautii). Adaptarea dozei: Pacientii care prezinta semne sau simptome moderate, pana la grave de neuropatie periferica (de exemplu amorteala, furnicaturi, hipoestezie, dureri sub forma de arsuri sau intepaturi in extremitatile inferioare sau pierderea senzatiei de vibratie sau a reflexului ahilian) vor trebui sa intrerupa tratamentul cu Hivid, mai ales daca aceste simptome sunt bilaterale si progresive, timp de mai mult de 72 ore. Atunci cand se intrerupe prompt tratamentul cu Hivid, neuropatia este in general reversibila, in cateva saptamani. Totusi, neuropatia poate persista timp de cateva luni, mai ales daca intreruperea medicatiei se face cu intarziere, iar neuropatia periferica asociata cu administrarea medicamentului Hivid se poate agrava chiar in conditiile intreruperii tratamentului. Durerile pot deveni deosebit de puternice, ceea ce face necesara administrarea de analgezice pe baza de narcotice, mai ales daca tratamentul cu Hivid nu este intrerupt la timp. Tratamentul cu Hivid poate fi reluat (la 50% din doza, adica 0,375 mg la 8 ore, 1 tableta ) daca toate datele referitoare la neuropatia periferica arata o ameliorare a simptomelor, cel putin pana la nivel moderat. Daca se constata aparitia altor reactii clinice adverse moderate pana la grave, sau a unor anomalii grave, depistate in cursul testelor de laborator, se va intrerupe temporar tratamentul cu Hivid, pana cand reactiiile adverse dispar. Tratamentul cu Hivid va fi reluat cu 50% din doza initiala. Daca la aceasta doza reapar reactii adverse, se va intrerupe tratamentul. Dozele minime optime de Hivid pentru tratamentul pacientilor adulti cu SIDA sau ARC avansat nu au fost inca stabilite exact. Terapie asociata: Pentru pacientii adulti infectati cu virusul HIV care au SIDA sau ARC si la care numarul de celule CD4 este egal sau mai mic de 200 celule/mm3, schema de terapie asociata zilnica recomandata este de 1 comprimat a 0,75 mg de Hivid, administrat oral, concomitent cu 200 mg de Retrovir (doua capsule a 100 mg) la 8 ore (o doza zilnica totala de 2,25 mg Hivid si o doza zilnica totala de 600 mg de Retrovir). Monitorizarea pacientilor: In cazul terapiei asociate cu Hivid/ZDV, dozele vor fi adaptate pentru fiecare medicament, asa cum s-a indicat pentru administrarea ca monoterapie. La pacientii care prezinta toxicitate produsa de ZDV (de exemplu: anemie, granulocitopenie) se va intrerupe sau reduce doza de ZDV, in primul rand. In mod similar, pentru toxicitatea asociata cu administrarea de Hivid (de exemplu neuropatie periferica) se va intrerupe tratamentul sau se va reduce doza de Hivid. In cazul toxicitatilor grave sau a celor care persista dupa intreruperea tratamentului sau dupa reducerea dozei unuia dintre medicamente, administrarea celuilalt medicament va fi de asemenea intrerupta sau doza redusa. La pacientii cu insuficienta medulara, mai ales la pacientii cu afectiune HIV simptomatica avansata, se recomanda monitorizarea frecventa a indicilor hematologici, pentru a depista anemia sau granulocitopenia grava (vezi Precautii). La pacientii cu toxicitate hematologica, scaderea nivelului hemoglobinei poate aparea dupa 2 pana la 4 saptamani, iar granulocitopenia apare in general dupa 6-8 saptamani. Adaptarea dozei: In afara adaptarii dozelor mentionate mai sus, referitor la monoterapia cu Hivid, toxicitatile asociate cu administrarea medicamentului ZDV, ca de exemplu anemie grava (hemoglobina < 7,5 g/dl sau o scadere cu mai mult de 25% sub limita admisa) si/sau granulocitopenie avansata (numarul granulocitelor < 750 celule/mm3 sau o scadere a numarului acestora cu mai mult de 50% sub limita admisa) poate necesita intreruperea tratamentului, pana cand se constata o reechilibrare la nivel medular (vezi Precautii). Pentru anemie sau granulocitopenie mai putin grava, poate fi suficienta o reducere cu 50% a dozei zilnice (1 capsula a 100 mg, la 8 ore). La pacientii cu anemie pronuntata, modificarea dozei nu elimina in mod obligatoriu necesitatea transfuzarii. Daca maduva se reface in urma modificarii dozei, poate fi recomandata o crestere treptata a dozei, in functie de indicii hematologici si de toleranta pacientului. Nu exista suficiente date pentru a putea recomanda adaptarea dozei de zidovudina in cazul pacientilor cu functie renala sau hepatica afectata.

Contraindicatii: Administrarea comprimatelor de Hivid este contraindicata pacientilor cu hipersensibilitate cunoscuta la una dintre componentele produsului.

Precautii: Informatii pentru pacienti. Pacientii trebuie sa fie informati asupra faptului ca efectele tratamentului pe termen lung cu Hivid, administrat ca monoterapie sau in asociatie cu alti agenti anti-retrovirali, nu sunt cunoscute inca. Intrucat este adesea dificil sa se stabileasca daca simptomele sunt rezultatul efectului medicamentului, sau o manifestare caracteristica bolii, pacientii vor trebui sa anunte orice modificare a starii lor medicului sau asistentului social. Pacientii vor fi informati asupra faptului ca tratamentul cu Hivid sau cu oricare alt medicament antiretroviral nu exclude necesitatea de a respecta in continuare practicile menite sa impiedice transmiterea virusului HIV . Pacientilor li se va aduce la cunostinta faptul ca efectele secundare cele mai grave si mai importante ale medicamentului Hivid sunt neuropatia periferica si pancreatita si li se vor prezenta primele simptome de manifestare ale acestor doua afectiuni. Aparitia oricarui simptom al uneia dintre aceste afectiuni va fi imediat anuntat medicului curant. Intrucat aparitia neuropatiei periferice pare sa fie in functie de doza de Hivid administrata, pacientilor li se va atrage atentia sa urmeze instructiunile medicului curant intocmai si sa nu depaseasca doza prescrisa. Generalitati: Hivid a fost testat in cadrul unor studii controlate pe adulti cu SIDA si cu ARC avansat, o perioada limitata de timp. Inocuitatea si eficienta acestui medicament nu au fost stabilite pentru tratamentele pe termen lung, sau in cazul persoanelor infectate cu virusul HIV, asimptomatice. Inocuitatea si eficienta tratamentului cu Hivid al copiilor sub 12 ani cu HIV -pozitiv, sunt in curs de investigare. Grupe speciale de pacienti: Hivid se va administra cu deosebita atentie pacientilor cu neuropatie periferica de orice etiologie, inclusiv cu neuropatie periferica asociata cu virusul HIV sau neuropatia ca efect secundar al altor medicamente. Unii pacienti cu simptome stabile moderate, caracterizate prin dizestezie, pot tolera Hivid fara exacerbarea neuropatiei. Se recomanda monitorizarea frecventa de catre medicul curant. Pacientii cu neuropatie periferica moderata pana la grava care se manifesta prin simptome obiective ca de exemplu pierderea reflexului ahilian si perturbarea sensibilitatii sau prin dependenta de analgezice pentru calmarea durerilor, sunt sfatuiti sa evite medicamentul Hivid (vezi Interactiuni). Administrarea de Hivid pacientilor cu functie renala afectata se va face cu deosebita precautie, intrucat Hivid este excretat in primul rand prin rinichi. La pacientii cu afectiuni hepatice preexistente sau cu antecedente de alcoolism, administrarea de Hivid poate fi asociata cu exacerbarea disfunctiei hepatice. Aceste categorii de pacienti vor fi supravegheate cu atentie de catre medicul curant. Pancreatita este un caz rar de toxicitate constatat la pacientii carora li se administreaza Hivid. Numarul total de cazuri de pancreatita sau de crestere asimptomatica a nivelului amilazei serice, la pacientii care iau Hivid este mai mic de 1%. Se va administra Hivid in conditii de maxima atentie pacientilor cu pancreatita in antecedente sau care prezinta un factor de risc cunoscut de aparitie a pancreatitei. S-au constatat antecedente de pancreatita sau alti factori favorizanti pentru aparitia pancreatitei, de exemplu nivelul crescut al trigliceridelor sau alimentare exclusiv parenterala, la aproximativ jumatate din pacientii tratati cu Hivid care au dezvoltat pancreatita. Pancreatita poate fi fatala. Tratamentul va fi intrerupt imediat daca se constata simptome de aparitie a pancreatitei, pana cand se poate stabili un diagnostic definitiv. Se va acorda o atentie deosebita atunci cand se administreaza Hivid pacientilor cu nivele de amilaza serica crescute peste medie. Acestor pacienti li se va face frecvent analiza nivelului amilazei serice. Desi semnificatia unei cresteri asimptomatice a nivelului amilazei serice la pacientii infectati cu virusul HIV nu este pe deplin clarificata, tratamentul cu Hivid nu se va administra pacientilor al caror nivel de amilaza serica este de 2,5 ori mai mare decat limita superioara normala, decat in cazul in care avantajele estimate justifica riscul potential pentru pacient. Tratamentul cu Hivid se va intrerupe atunci cand se constata o crestere a nivelului de amilaza serica asociata cu disglicemia, cresterea nivelului trigliceridelor, pierderea calciului sau cu alti parametri care indica aparitia pancreatitei, pana cand se stabileste un diagnostic clinic. Tratamentul cu Hivid va fi de asemenea intrerupt temporar daca este necesara administrarea unui alt medicament care poate produce pancreatita. Fractionarea amilazei serice poate fi utila in identificarea pacientilor cu amilaza serica salivara crescuta sau cu macroamilazemie. Daca se constata ca pancreatita clinica apare atunci cand se administreaza Hivid, se recomanda sa se renunte la tratamentul cu acest medicament . Tratamentul cu Hivid administrat pacientilor cu neuropatie periferica preexistenta sau cu antecedente de pancreatita se va face in urma unei atente analize de catre medicul curant, pentru a stabili daca avantajele potentiale ale administrarii medicamentului justifica riscul de exacerbare a acestor afectiuni. S-au constatat cazuri rare de ulcer esofagian, hiperglicemie si reactii de hipersensibilitate , la pacientii care au beneficiat de tratament cu Hivid. Se va avea in vedere intreruperea tratamentului in cazul pacientilor cu ulcer esofagian si care nu reactioneaza la tratamentul specific contra infectiilor oportuniste. Pacientii cu hiperglicemie preexistenta vor fi supusi unor evaluari periodice ale nivelului glicemiei. Pacientii carora li se administreaza medicamente asociate cu disfunctia renala in cursul tratamentului cu Hivid, vor fi supusi unor analize periodice de evaluare a functiei renale. Teste de laborator: Se va efectua hemoleucograma cat si teste biochimice ale sangelui, inclusiv verificarea nivelelor amilazei si trigliceridelor serice inaintea inceperii tratamentului cu Hivid si apoi la intervale corespunzatoare, in cursul tratamentului.

Sarcina si alaptare: Efecte teratogene: S-a demonstrat ca Hivid are efecte teratogene asupra soarecilor C57Bl/6N, la doze de 31.250 si de 60.500 de ori mai mari decat doza clinica maxima recomandata. La sobolani, zalcitabina a avut efecte teratogene la doze de 62.600 mai mari decat doza clinica maxima recomandata, dar nu si la o doza de 12.000 ori mai mare decat doza clinica. Nu exista inca studii adecvate si suficient verificate la femei insarcinate. Efecte neteratogene. S-a constatat un efect abortiv legat de doza la femelele gestante C57Bl/6N, tratate cu zalcitabina, la doze de 62.500 ori mai mari decat doza clinica recomandata. Greutatea corporala a fatului la nastere este semnificativ mai mica, la doze de 31.250 si de 62.500 ori mai mari decat doza clinica maxima recomandata. Utilizarea in cursul sarcinii: Nu s-a stabilit inocuitatea utilizarii medicamentului la femeile insarcinate, in cadrul unor studii adecvate si relevante. Femeilor aflate in perioada fertila nu li se va administra Hivid decat daca vor folosi metode anticonceptionale eficiente in cursul tratamentului. Hivid va fi administrat in cursul sarcinii numai daca avantajele preconizate justifica riscul potential pentru fat. Alaptare: Nu se cunoaste daca zalcitabina este excretata in laptele matern. Intrucat multe medicamente sunt excretate in laptele matern si datorita riscului de aparitie a reactiilor adverse la zalicitabina la sugari, se va alege intre intreruperea alaptatului si intreruperea tratamentului, luand in considerare importanta medicamentului pentru mama.

Reactii adverse: Urmatoarele date referitoare la reactiile adverse se bazeaza pe administrarea orala a Hivid ca monoterapie sau in asociatie cu zidovudina, in tratamentul pacientilor cu SIDA si cu ARC avansat, in dozele recomandate. Majoritatea reactiilor au avut o intensitate slaba pana la moderata. Multi dintre adultii infectati cu virusul HIV care au fost testati in cadrul acestor studii clinice au manifestat initial semne si simptome caracteristice maladiei, pe care le-au resimtit ca reactii adverse in cursul studiului. Este prin urmare dificil sa se faca o diferentiere intre acele semne si simptome care reprezinta o manifestare a bolii de baza sau a unor afectiuni intercurente si reactiile adverse ce pot fi asociate cu administrarea de Hivid. In Tabelul 1 sunt prezentate sintetic reactiile adverse sau simptomele care ar putea fi puse in legatura cu tratamentul cu Hivid, si care s-au constatat la cel putin 3% din numarul total de pacienti tratati cu Hivid, cu maladia HIV avansata; s-au alcatuit doua grupe de testare comparativa a monoterapiei cu Hivid in comparatie cu zidovudina. In aceasta statistica au fost incluse si reactiile adverse care pot aparea in cursul administrarii concomitente de Hivid si ZDV.

Tabelul 1: Procentul de pacienti tratati cu Hivid care au prezentat reactii adverse*

MonoterapieTerapie asociata
Tratament anterior cu ZVD timpde pana la 3 luni contra SIDA , ARCTratament anterior cu ZVDtimp de pana la 12 luni,contra SIDA , ARCFara trat. anterior cu ZDV,contra SIDA , ARC
Hivid 0,75 mg la 8 oreZDV** 200 mg la 4oreHivid 0,75 mg la 8 oreZDV**200 mg la 4oreAdmin. conc. a celor 2prod.***
300 pacienti300 pacienti55 pacienti49 pacienti
%%%%%
Reactii adverse
Neuropatie periferica23,09,79,12,023,4
Stomatita ulcerativa8,04,07,32,017,0
Cefalee 7,011,00036,2
Exantem7,04,70014,9
Oboseala 6,310,73,64,134,0
Greata5,718,71,8034,0
Mialgie5,34,71,82,014,9
Prurit 4,300014,9
Ameteala3,02,7000
Dureri abdominale2,02,03,6021,3
Faringita 1,303,608,5
Voma 1,04,71,8014,9
* S-au constat la un procent mai mare sau egal cu 3% din numarul pacientilor; posibil sau probabil datorate administrarii medicamentului Hivid.
** Se reduce la 100 mg ZVD la 4 ore, atunci cand doza a fost aprobata.
*** Hivid in asociatie cu zidovudina. Din numarul pacientilor care au facut obiectul studiului sunt exclusi 9, carora li s-a administrat zidovudina ca monoterapie, in cea mai mare parte a duratei studiului.

 Administrarea medicamentului ca monoterapie: In continuare, sunt prezentate reactiile adverse care ar putea fi asociate cu administrarea medicamentului Hivid si care au fost constatate la mai putin de 3% din numarul pacientilor tratati cu Hivid, in cadrul studiilor comparative referitoare la administrarea ca monoterapie a medicamentului Hivid in comparatie ZDV, pacientilor cu SIDA si ARC avansat, care au beneficiat de tratament anterior cu ZDV, timp de cel putin 3 luni. Reactiile adverse sunt enumerate in ordinea descrescatoare a frecventei, pentru fiecare sistem sau organ. Oganismul ca intreg: pierdere in greutate (1,7%); dureri toracice (1,0%); astenie, febra , dureri, dureri substernale (< 1%). Sistemul cardiovascular: tahicardie (< 1%). Tractul gastrointestinal: anorexie (2,7%); disfagie (2,7%); stomatita aftoasa (2,7%); diaree (2,0%); dureri abdominale (2,0%); uscaciune a gurii (1,7%); ulcer esofagian (1,3%); voma (1,0%); constipatie, dureri esofagiene, dispepsie, glosita, stomatita , hemoragie rectala, hemoroizi , ulceratii rectale, abdomen dilatat, afectari gingivale (< 1%). Ficat : afectari hepatocelulare, hepatita (< 1%). Sistemul osteomuscular: artralgie (1,3%); umar dureros si crampe ale musculaturii picioarelor (< 1%). Sistemul nervos: hipertonie , tremor, tremur al mainilor (< 1%). Afectari psihice: confuzie (1,3%); putere de concentrare diminuata (1,0%); amnezie, insomnie, somnolenta, depresie (< 1%). Sistemul respirator: faringita (1,3%); dispnee, tuse (< 1%). Piele : dermatita (1,3%); exantem maculo-papular (1,0%); alopecie si urticarie (< 1%). Senzorial: afectarea simtului gustativ, tulburari de vedere, dureri oculare, xeroftalmie (<1%). Tractul urinar: mictiune frecventa, afectiuni renale acute (< 1%). In Tabelul 2 este prezentata sintetic incidenta afectarii a sapte parametri cheie de laborator la care s-au constatat valori anormale marcate, care s-au manifestat la pacienti cu maladie HIV avansata, tratati cu Hivid sau zidovudina; s-au format doua grupe de pacienti pentru testarea comparativa a efectelor monoterapiei. In tabel este inclusa si rata de manifestare a valorilor anormale marcate ale unor teste de laborator, care pot aparea in cursul administrarii concomitente de Hivid si ZDV.

Tabelul 2: Procentul de pacienti care prezinta valori anormale marcate ale unor teste de laborator *

MonoterapieTerapie asociata
Tratament anterior cu ZVDtimp de pana la 3 lunicontra SIDA , ARCTratament anterior cu ZVDtimp de pana la 12 luni,contra SIDA, ARCFara tratamentantanterior cu ZDV, contraSIDA, ARC
600 pacienti104 pacienti56 pacienti
Hivid 0,75 mgla 8 oreZDV** 200 mgla 4 oreHivid 0,75 mg la 8 oreZDV** 200mg la 4 oreAdm.conc. a celor 2produse***
%%%%%
Teste de laborator modificate substantial ****
GPT (> 250 U/I)5,74,28,22,34,3
Eozinofilie (>1000 sau 25%)4,52,12,004,3
GOT (> 250 U/I)3,42,46,04,74,3
Neutropenie (<750 celule/mm3)3,17,6006,4
Fosfataza alcalina (> 625 U/I)2,41,702,32,1
Leucopenie (<1500 celule/mm3)2,02,704,70
Anemie (< 7,5 g/dl)1,310,51,94,76,4
* Incidenta valorilor modificate semnificativ ale testelor de laborator se bazeaza pe numarul de pacienti testati, si nu pe numarul total de pacienti din cadrul studiului.
** Se reduce la 100 mg ZDV, la patru ore, atunci cand doza a fost aprobata.
*** Hivid in asociatie cu zidovudina. Din numarul mentionat, sunt exclusi 9 pacienti, carora li s-a administrat zidovudina in cea mai mare parte a duratei studiului.
**** Definit ca o modificare semnificativa fata de limita admisa si ca fiind in afara limitelor definite mai sus.

Reactiile adverse clinice sau modificarea semnificativa din punct de vedere clinic a valorilor testelor de laborator, care s-au constatat la pacientii cu maladia HIV avansata, care nu tolerau, sau asupra carora tratamentul cu zidovudina nu a avut efect si carora li s-a administrat Hivid (0,75 mg la 8 ore sau 0,375 mg la 8 ore) – in cadrul unui program umanitar cu acces largit, sunt prezentate in Tabelele 3 si 4. Aceasta este o categorie de pacienti a caror boala este mai avansata si nu este comparabila cu cea la care se refera cele trei studii statistice mentionate anterior. De asemenea, rata de manifestare a reactiilor adverse pare mai scazuta, intrucat datele referitoare la inocuitatea tratamentului la acesti pacienti acopera o perioada de numai 8 saptamani in medie.

Tabelul 3: Procentul de pacienti tratati cu Hivid, care au manifestat reactii adverse clinice *

Acces largit
Comparatia randomizata a dozelor pentru intolerantasau esec la ZDV
829 pacienti
Hivid 0,75 mg la 8 oreHivid 0,375 mg la 8 ore
403 pacienti426 pacienti
%%
Reactii adverse
Neuropatie periferica>=7,7>=5,9
Stomatita ulcerativa>=1,7>=1,2
Cefalee >=1,7>=0,2
Rash >=1,5>=1,2
Oboseala >=2,5>=0,5
Greata>=1,2 >=1,4
Stomatita aftoasa>=1,0>=1,2
Dureri abdominale>=1,0>=0,5
* Se manifesta la un procent mai mare sau egal cu 1% din numarul pacientilor; posibil sau probabil in legatura cu tratamentul cu Hivid.

Tabelul 4: Procentul de pacienti la care s-a constatat modificarea semnificativa a rezultatelor testelor de laborator*

Acces largit
Comparatia randomizata a dozelor pentru intoleranta sau esec la ZDV
829 pacienti
Hivid 0,75 mg la 8 oreHivid 0,375 mg la 8 ore
403 pacienti426 pacienti
%%
Modificarea semnificativa a rezultatelor testelor de laborator
Anemie (< 7,6 g/dl)3,02,8
Leucopenie ( < 1500 celule/mm3)7,97,0
Neutropenie (< 750 celule/mm3)6,66,6
Trombocitopenie (< 50.000 celule/mm3)1,01,6
GOT (> 250 U/I)1,01,4
GPT (> 250 U/I)1,51,9
Fosfataza alcalina (> 625 U/I)1,52,6
* Incidenta valorilor modificate semnificativ ale testelor de laborator se bazeaza pe numarul de pacienti testati, si nu pe numarul total de pacienti din cadrul studiului.

Reactiile adverse care pot fi asociate cu administrarea de Hivid si care s-au manifestat la mai putin de 1% dintre pacientii carora li s-au administrat 0,75 mg de Hivid la 8 ore, in cadrul programului umanitar cu acces largit, sunt prezentate mai jos: Organismul ca intreg: pierdere in greutate, dureri toracice, bufeuri, indispozitie , simptome de tip gripal, extremitatile inferioare reci. Sistemul cardiovascular: hipertensiune. Tractul gastrointestinal: diaree, voma, dispepsie, flatulenta, anorexie, pancreatita, nivel crescut de amilaza, dureri esofagiene. Sistemul osteomuscular: mialgie . Sistemul nervos: ameteala, afectari senzoriale, stupoare, agitatie, crampe in muschii picioarelor. Afectari psihice: agitatie, insomnie, plans nemotivat. Sistemul respirator: tuse , dispnee. Piele: alopecie, exantem maculopapular . Senzorial: tulburari de vedere. Tractul urinar: insuficienta renala. Administrarea medicamentului ca terapie asociata: Nu s-au constatat efecte secundare neasteptate in cursul studiului efectelor administrarii asociate (a se consulta Tabelele 1 si 2). Manifestarea reactiilor adverse clinice pentru fiecare asociere de doze de Hivid si zidovudina nu difera semnificativ. Nu s-a constatat o crestere a toxicitatii cunoscute atunci cand Hivid si zidovudina au fost administrate concomitent, fata de cea constata in cazul administrarii fiecaruia dintre medicamente, ca monoterapie.

Interactiuni: Farmacocinetica medicamentului Hivid administrat in combinatie cu zidovudina a fost studiata pe un grup mic de pacienti. Din datele obtinute, reise ca absorbtia, metabolismul si eliminarea medicamentului Hivid sunt nemodificate atunci cand acesta se administreaza impreuna cu zidovudina. Nu s-au efectuat cercetari sistematice ale efectelor altor medicamente, in afara de zidovudina, administrate concomitent cu Hivid. Se va evita administrarea concomitenta a medicamentului Hivid si a altor medicamente care pot produce neuropatie periferica. Practic, se recomanda sa nu se administreze cloramfenicol, iodochinol, etionamida, aur, ribavirina, vincristina, cisplatina, glutetimida, hidralazina si nitrofurantoina impreuna cu Hivid. In cazul in care este necesara administrarea de metronidazol , se recomanda ca tratamentul cu Hivid sa fie temporar intrerupt si sa se efectueze un examen atent pentru depistarea semnelor de neuropatie periferica, inainte de a relua tratamentul cu Hivid. Este evident ca administrarea concomitenta a anumitor medicamente impreuna cu Hivid poate fi necesara pentru prevenirea si tratarea unor infectii oportuniste asociate maladiei HIV . Pacientii care iau medicamente de tipul dapsona, fenitoina , isoniazida sau piridoxina vor fi supusi unor teste frecvente pentru depistarea timpurie a simptomelor de neuropatie periferica. Tratamentul cu Hivid va fi intrerupt temporar atunci cand este necesara administrarea unor medicamente care pot produce pancreatita. De exemplu, atunci cand se administreaza intravenos pentamidina pentru tratarea pneumoniei cu Pneumocystis carinii, tratamentul cu Hivid va fi intrerupt pe aceasta perioada, cat si timp de doua saptamani dupa aceea, pentru eliminarea completa din organism a pentamidinei. Medicamentele toxice pentru rinichi, ca de exemplu amfotericina, pot potenta efectele toxice asupra rinichilor sau actiona sinergic cu Hivid atunci cand sunt administrate concomitent, sau pot mari riscul aparitiei neuropatiei periferice sau a altor efecte toxice ale Hivid, prin afectarea clearance -ului renal. Prin urmare, pacientii care necesita administrarea unuia dintre aceste medicamente in asociatie cu Hivid vor fi supusi in mod frecvent unor teste clinice si de laborator, conform recomandarilor medicului curant, iar tratamentul cu Hivid va fi intrerupt imediat atunci cand se observa o afectare a functiei renale.

Supradozare: In cursul unui studiu pentru stabilirea dozei, in care Hivid (zalcitabina) a fost administrat in doze de 25 de ori mai mari decat doza recomandata in mod curent, un pacient a intrerupt tratamentul cu Hivid dupa o saptamana si jumatate, in urma aparitiei exantemului si a febrei. Nu se cunoaste un antidot pentru supradozarea Hivid. Absenta experientei referitoare la supradozarea acuta face imposibila definirea sechelelor si estimarea eficientei unui antidot, in prezent. Nu se cunoaste daca Hivid (zalcitabina) poate fi dializat pe cale peritoneala sau prin hemodializa. Valabilitate: Medicamentul trebuie utilizat pana la data de expirare (EXP), marcata pe ambalaj.

Producator: F. Hoffmann-La Roche