Indicatii: Hyzaar 50 mg/12,5 mg este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la pacienti a caror tensiune arteriala nu este controlata corespunzator cu losartan sau hidroclorotiazida in monoterapie.

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Fiecare comprimat contine ca substante active losartan (sub forma de sare de potasiu) 50 mg si hidroclorotiazida (HCTZ) 12,5 mg.

Excipient
Fiecare comprimat contine lactoza monohidrat 63,13 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimat filmat
Comprimate filmate de culoare galbena, forma ovala, marcate cu 717 pe o parte si netede sau cu linie mediana gravata pe cealalta parte.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Hyzaar 50 mg/12,5 mg este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la pacienti a caror tensiune arteriala nu este controlata corespunzator cu losartan sau hidroclorotiazida in monoterapie.

 4.2 Doze si mod de administrare

Hyzaar 50 mg/12,5 mg poate fi administrat in asociere cu alte medicamente antihipertensive. Comprimatele de Hyzaar 50 mg/12,5 mg trebuie inghitite cu un pahar cu apa. Hyzaar 50 mg/12,5 mg poate fi administrat cu sau fara alimente.

Hipertensiune arteriala
Losartanul si hidroclorotiazida nu sunt destinate utilizarii ca tratament initial, ci la pacienti a caror tensiune arteriala nu este controlata corespunzator cu losartan potasic sau hidroclorotiazida administrate in monoterapie.
Este recomandata ajustarea dozei in ceea ce priveste componentele individuale (losartan si hidroclorotiazida).
Atunci cand este permis din punct de vedere clinic, trecerea directa de la monoterapie la administrarea combinatiei fixe poate fi luata in considerare la pacienti a caror tensiune arteriala nu este controlata corespunzator.
Doza uzuala de intretinere a Hyzaar 50 mg/12,5 mg este de un comprimat Hyzaar 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg) o data pe zi. Pentru pacientii care nu raspund adecvat la Hyzaar 50 mg/12,5 mg, doza poate fi crescuta la un comprimat Hyzaar 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) o data pe zi. Doza maxima este un comprimat Hyzaar 100 mg/25 mg o data pe zi. In general, efectul antihipertensiv este obtinut in trei pana la patru saptamani de la initierea tratametului. Hyzaar 100 mg /12,5 mg (losartan 100 mg/HCTZ 12,5 mg) este disponibil pentru acei pacienti utilizand 100 mg Hyzaar care necesita control suplimentar al tensiunii arteriale.

Utilizarea la pacienti cu insuficienta renala si pacienti hemodializati
La pacienti cu insuficienta renala moderata (adica clearance al creatininei 30-50 ml /min) nu este necesara ajustarea dozei initiale. Comprimatele de losartan si hidroclorotiazida nu sunt recomandate pentru pacientii hemodializati. Comprimatele losartan /HCTZ nu trebuie administrate la pacienti cu insuficienta renala severa (adica clearance al creatininei <30 ml /min) (vezi pct. 4.3).

Utilizarea la pacienti cu depletie a volumului intravascular
Depletia volemica si/sau sodica trebuie corectate inainte de administrarea comprimatelor de losartan /HCTZ.

Utilizarea la pacienti cu insuficienta hepatica
Administrarea losartan /HCTZ este contraindicata la pacienti cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3).

Utilizarea la varstnici
In general, nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici. Utilizarea la copii si adolescenti (< 18 ani)
Nu exista experinta la copii si adolescenti. De aceea, losartan /hidroclorotiazida nu trebuie administrat la copii si adolescenti.

 4.3 Contraindicatii

• Hipersensibilitate la losartan, alte substante cu structura de sulfonamida (cum este hidroclorotiazida) sau la oricare dintre excipienti.
• Hipokaliemie sau hipercalcemie rezistente la tratament.
• Insuficienta hepatica severa; Colestaza si afectiuni biliare obstructive.
• Hiponatremie refractara.
• Hiperuricemie /guta simptomatice.
• Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
• Alaptare (vezi pct. 4.6).
• Insuficienta renala severa (de exemplu clearance al creatininei <30 ml /min).
• Anurie.

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Losartan

Edem angioneurotic
Pacientii cu edem angioneurotic in antecedente (edem al fetei, buzelor, faringelui si/sau limbii) trebuie monitorizati cu atentie (vezi pct. 4.8).

Hipotensiune arteriala si depletie a volumului intravascular
Hipotensiunea arteriala simptomatica, in special dupa prima doza, poate sa apara la pacientii cu depletie de volum si/sau de sodiu , dupa tratament sustinut cu diuretice, dieta cu restrictie de sare, diaree sau varsaturi. Astfel de stari trebuie corectate inaintea administrarii comprimatelor Hyzaar (vezi pct. 4.2 si 4.3).

Dezechilibru electrolitic
La pacientii cu insuficienta renala, cu sau fara diabet zaharat, dezechilibrele electrolitice se intalnesc frecvent si trebuie corectate. De aceea, valorile concentratiilor plasmatice ale potasiului precum si clearance -ul creatininei trebuie monitorizate cu atentie; in special pacientii cu insuficienta cardiaca si cu un clearance al creatininei intre 30-50 ml / min trebuie monitorizati cu atentie. Nu este recomandata utilizarea concomitenta de diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu si substituenti de sare alimentara care contin potasiu (vezi pct. 4.5). Insuficienta hepatica
Hyzaar trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de insuficienta hepatica usoara pana la moderata, pe baza datelor de farmacocinetica care demonstreaza cresteri semnificative ale concentratiilor plasmatice ale losartanului la pacientii cu ciroza hepatica. Nu exista experienta terapeutica privind administrarea losartanului la pacientii cu insuficienta hepatica severa. De aceea, Hyzaar este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2, 4.3 si 5.2).

Insuficienta renala
Ca o consecinta a inhibarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron, au fost raportate modificari ale functiei renale, inclusiv insuficienta renala (in mod particular, la pacientii a caror functie renala este dependenta de sistemul renina-angiotensina-aldosteron, cum sunt cei cu insuficienta cardiaca severa sau disfunctie renala preexistenta).
Similar altor medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, la pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic au fost raportate, de asemenea, cresteri ale ureei sanguine si creatininei serice; aceste modificari ale functiei renale pot fi reversibile dupa intreruperea tratamentului. Losartan trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic.

Transplant renal
Nu exista experinta la pacientii care au suferit recent un transplant renal.

Hiperaldosteronism primar
Pacientii cu aldosteronism primar nu vor raspunde in general la medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. De aceea, utilizarea comprimatelor Hyzaar nu este recomandata.

Boala coronariana si boala cerebrovasculars
Similar oricarui medicament antihipertensiv, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacienti cu afectiune ischemica cardiovasculara si cerebrovasculara poate duce la infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral.

Insuficienta cardiaca
La pacientii cu insuficienta cardiaca, cu sau fara insuficienta renala asociata, exista – similar altor medicamente care actioneaza asupra sistemul renina-angiotensina – un risc de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala (deseori acuta).
Stenoza de valva mitrala si aortica, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva
Similar altor vasodilatatoare, se recomanda precautie deosebita la pacientii cu stenoza aortica sau
mitrala, sau cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.
Diferente etnice
Cum s-a observat in cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul si ceilalti antagonisti ai angiotensinei sunt aparent mai putin eficienti in scaderea tensiunii arteriale la persoanele de rasa neagra decat la persoanele de alta rasa, posibil datorita unei prevalente mai mari a valorilor scazute ale reninei in randul populatiei hipertensive de rasa neagra.
Sarcina
Tratamentul cu Hyzaar nu trebuie initiat in timpul sarcinii. In afara de cazul in care continuarea tratamentului cu losartan /HTCZ este considerata esentiala, la pacientele care intentioneaza sa devina gravide acesta trebuie inlocuit cu tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in sarcina. Cand sarcina este diagnosticata, tratamentul cu Hyzaar trebuie intrerupt imediat si, daca este adecvat, trebuie inceput tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Hidroclorotiazida
Hipotensiune arteriala si dezechilibru hidroelectrolitic
Similar tuturor tratamentelor antihypertensive, la unii pacienti poate sa apara hipotensiune arteriala simptomatica. Pacientii trebuie tinuti sub observatie pentru depistarea semnelor clinice ale dezechilibrului hidric sau electrolitic, de exemplu depletie de volum, hiponatremie, alcaloza hipocloremica, hipomagneziemie sau hipokaliemie, care pot sa apara in timpul diareei intercurente sau varsaturilor. La acesti pacienti trebuie efectuate determinari periodice ale electrolitilor serici, la intervale adecvate de timp. Pe vreme caniculara, la pacientii cu edeme poate sa apara hiponatremie dilutionala.
Efecte metabolice si endocrine
Tratamentul cu tiazide poate modifica toleranta la glucoza. Poate fi necesara ajustarea dozelor de medicamente antidiabetice, inclusiv insulina (vezi pct. 4.5). In timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat latent poate deveni manifest.
Tiazidele pot scadea excretia urinara de calciu si pot determina cresterea usoara si intermitenta a calciului seric. O hipercalcemie marcata poate fi indicatorul unui hiperparatiroidism latent. Administrarea tiazidelor trebuie intrerupta inaintea efectuarii testelor pentru functia paratiroidiana. Tratamentul cu diuretice tiazidice poate fi asociat cu cresteri ale valorilor colesterolemiei si trigliceridemiei.

La unii pacienti, tratamentul cu tiazide poate precipita hiperuricemia si/sau guta. Deoarece losartanul scade concentratia acidului uric, combinatia de losartan cu hidroclorotiazida atenueaza hiperuricemia indusa de diuretic.
Insuficienta hepatica
Tiazidele trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica sau boala hepatica progresiva, deoarece aceasta poate determina colestaza intrahepatica, iar modificari minore ale echilibrului hidroelectrolitic pot precipita coma hepatica.
Hyzaar este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3 si 5.2).
Altele
La pacientii carora li se administreaza tiazide, cu sau fara antecedente de alergie sau de astm bronsic, pot aparea reactii de hipersensibilitate. In urma administrarii de tiazide au fost raportate exacerbari sau activari ale lupusului eritematos sistemic.
Excipient
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament (vezi pct. 6.1).

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Losartan
S-a raportat ca rifampicina si fluconazolul reduc valorile metabolitului activ. Consecintele clinice ale acestor interactiuni nu au fost evaluate.
Similar altor medicamente care blocheaza angiotensina II sau efectele acesteia, administrarea concomitenta cu diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, triamteren, amilorid), suplimente de potasiu sau substituenti de sare alimentara care contin potasiu poate duce la cresteri ale potasemiei. Administrarea concomitenta nu este recomandata.
Similar altor medicamente care modifica excretia sodiului, excretia litiului poate fi redusa. De aceea, valorile litiului seric trebuie monitorizate cu atentie in cazul in care sarurile de litiu sunt administrate concomitent cu antagonisti ai receptorilor de angiotensina II.
In cazul in care antagonistii de angiotensina II sunt administrati simultan cu medicamente AINS (de exemplu inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic la doze antiinflamatoare) si AINS non-selective, efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitenta de antagonisti ai angiotensinei II sau diuretice si AINS poate duce la cresterea riscului de deteriorare a functiei renale, inclusiv posibila insuficienta renala acuta, si o crestere a potasemiei, in special la pacientii cu insuficienta renala preexistenta. Combinatia trebuie administrata cu precautie, in special la varstnici.
Pacientii trebuie hidratati adecvat si trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale dupa inceperea tratamentului concomitent, si periodic dupa aceea.
La unii pacienti cu functie renala compromisa care sunt tratati cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenaza-2, administrarea concomitenta a antagonistilor receptorilor de angiotensina II poate determina deteriorarea suplimentara a functiei renale. Aceste efecte sunt de obicei reversibile.
Alte substante care induc hipotensiune arteriala cum sunt antidepresive triciclice, antipsihotice, baclofen, amifostin: utilizarea concomitenta cu aceste medicamente care scad tensiunea arteriala, ca efect principal sau secundar, poate creste riscul de hipotensiune arteriala.

Hidroclorotiazida
In cazul administrarii concomitente, urmatoarele medicamente pot interactiona cu diureticele tiazidice:
Alcool etilic, barbiturice, narcotice sau antidepresive: Poate sa apara potentarea hipotensiunii arteriale ortostatice.
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale si insulina)
Tratamentul cu o tiazida poate influenta toleranta la glucoza. Poate fi necesara ajustarea dozei medicamentului antidiabetic. Metforminul trebuie utilizat cu precautie datorita riscului de acidoza lactica determinat de posibila insuficienta renala asociata hidroclorotiazidei.
Alte medicamente antihipertensive Efect aditiv.
Colestiramina si rasini de colestipol:
Absorbtia hidroclorotiazidei este afectata in prezenta rasinilor schimbatoare de anioni. Doze unice, fie de colestiramina, fie de rasini de colestipol leaga hidroclorotiazida si scad absorbtia acesteia din tractul gastro-intestinal cu pana la 85 si, respectiv, 43 procente.

Corticosteroizi, ACTH
Depletie accentuata de electroliti, in particular hipokaliemie.
Amine presoare (de exemplu, adrenalina)
Posibila scadere a raspunsului la aminele presoare, dar nu suficienta pentru a impiedica utilizarea acestora.
Miorelaxante ale musculaturii scheletice, antidepolarizante (de exemplu, tubocurarina) Posibila crestere a raspunsului la miorelaxant.
Litiu
Medicamentele diuretice scad clearance -ul renal al litiului si cresc riscul de toxicitate a litiului; nu se recomanda administrarea concomitenta.

Medicamente utilizate in tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazona si alopurinol)
Poate fi necesara ajustarea dozei medicamentelor uricozurice deoarece hidroclorotiazida poate creste concentratia serica a acidului uric. Poate fi necesara cresterea dozei de probenecid sau sulfinpirazona.
Administrarea concomitenta a unei tiazide poate creste incidenta reactiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Medicamente anticolinergice (de exemplu, atropina, biperidina)
Crestere a biodisponibilitatii la diuretice de tip tiazidic prin scaderea motilitatii gastro-intestinale si a vitezei de golire a stomacului.

Medicamente citotoxice (de exemplu, ciclofosfamida, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excretia renala a medicamentelor citotoxice si pot potenta efectele mielosupresive ale acestora.
Salicilati
In cazul dozelor crescute de salicilati, hidroclorotiazida poate accentua efectul toxic al salicilatilor asupra sistemului nervos central.
Metildopa
La administrarea concomitenta de hidroclorotiazida si metildopa au fost raportate cazuri izolate de anemie hemolitica.
Ciclosporina
Tratamentul concomitent cu ciclosporina poate creste riscul de hiperuricemie si complicatii de tip gutos.
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazida pot favoriza declansarea aritmiilor cardiace induse de digitalice.
Medicamente a caror actiune este influentata de dezechilibrul potasemiei Este recomandata monitorizarea periodica a potasemiei si efectuarea ECG in cazul administrarii losartan /hidroclorotiazida concomitent cu medicamente a caror actiune este influentata de dezechilibrul potasemiei (de exemplu, glicozide digitalice si antiaritmice) si concomitent cu urmatoarele medicamente (inclusiv unele antiaritmice) care induc torsada varfurilor (tahicardie ventriculara), hipokaliemia fiind un factor predispozant al torsadei varfurilor (tahicardie ventriculara):
• Antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidina, hidrochinidina, disopiramida).
• Antiaritmice clasa III (de exemplu amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida).
• Unele antipsihotice (de exemplu tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol , droperidol).
• Altele (de exemplu bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina i.v., halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina i.v.).
Saruri de calciu
Diureticele tiazidice pot creste concentratia calciului seric datorita excretiei scazute a acestuia. Daca trebuie prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizata calcemia, iar doza de calciu trebuie ajustata corespunzator.
Interactiuni cu testele de laborator
Datorita efectelor lor asupra metabolizarii calciului, tiazidele pot modifica rezultatele testelor pentru functia paratiroidiana (vezi pct. 4.4).
Carbamazepina
Risc de hiponatremie simptomatica. Este necesara monitorizarea clinica si biologica.
Substante de contrast iodate
In cazul deshidratarii induse de diuretice, apare un risc crescut de insuficienta renala acuta, in special la administrarea dozelor mari de substante iodate. Pacientii trebuie rehidratati inainte de administrare.
Amfotericina B (parenteral), corticosteroizi, ACTH sau laxative Hidroclorotiazida poate accentua dezechilibrul electrolitic, in special hipokaliemia.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina
Nu este recomandata utilizarea Hyzaar in timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea Hyzaar este contraindicata in timpul trimestrelor al doilea si al treilea de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori de ECA in timpul primului trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. Desi nu exista date epidemiologice controlate cu privire la riscul administrarii de inhibitori ai receptorilor angiotensinei II (antagonisti ai receptorilor de angiotensina II), pot exista riscuri similare pentru aceasta clasa de medicamente. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu blocante ale receptorilor de angiotensina (BRA) este considerata esentiala, la pacientele care intentioneaza sa devina gravide se recomanda inlocuirea tratamentului hipertensiv cu medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in sarcina. Cand sarcina este diagnosticata, tratamentul cu Hyzaar trebuie intrerupt imediat si, daca este adecvat, trebuie inceput tratamentul alternativ.

Se cunoaste faptul ca expunerea la tratamentul cu Hyzaar in timpul trimestrelor al doilea si al treilea de sarcina induce fetotoxicitate la om (functie renala scazuta, oligohidramnios, intarzierea osificarii craniene) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie) (vezi si pct. 5.3 „Date preclinice de siguranta”).

Daca expunerea la Hyzaar a avut loc din trimestrul al doilea de sarcina, se recomanda verificarea ecografica a functiei renale si a craniului.
Copiii ai caror mame au utilizat Hyzaar trebuie observati cu atentie in ceea ce priveste aparitia hipotensiunii arteriale (vezi si pct. 4.3 si 4.4).
Hidroclorotiazida poate reduce atat volumul plasmatic cat si fluxul sanguin uteroplacentar. Tiazidele traverseaza bariera feto-placentara si se regasesc in sangele din cordonul ombilical. Acestea pot determina dezechilibre electrolitice fetale si posibil alte reactii care au fost observate la adulti. Au fost raportate cazuri de trombocitopenie neonatala si de icter fetal sau neonatal in urma tratamentului cu tiazide administrat mamelor.

Alaptarea
Nu se cunoaste daca losartanul este excretat in laptele uman. Cu toate acestea losartanul este excretat in laptele femelelor de sobolan care alapteaza. Tiazidele apar in laptele uman si pot determina inhibarea secretiei lactate. Datorita posibilitatii aparitiei reactiilor adverse la sugar, Hyzaar este contraindicat in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3).

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, in cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie sa se ia in considerare ca, in timpul administrarii tratamentului antihipertensiv, in special la initierea tratamentului sau la cresterea dozei, pot sa apara, ocazional, ameteli sau somnolenta.

 4.8 Reactii adverse

Reactiile adverse de mai jos sunt enumerate corespunzator clasificarii pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa utilizand urmatoarea conventie:
Foarte frecvente: > 1/10
Frecvente: > 1/100, < 1/10
Mai putin frecvente: > 1/1000, < 1/100
Rare: > 1/10000, < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000
Cu frecventa necunoscuta: < 1/10000
(nu poate fi estimata din datele disponibile)
In studiile clinice efectuate cu losartan potasic si hidroclorotiazida nu s-au observat reactii adverse specific datorate acestei combinatii. Reactiile adverse s-au limitat la acelea care au fost raportate anterior cu losartan potasic si/sau hidroclorotiazida.
In studiile clinice controlate efectuate pentru hipertensiune arteriala esentiala , senzatia de ameteala a fost singura reactie adversa raportata ca fiind asociata administrarii medicamentului si care a aparut cu o incidenta mai mare decat la placebo la 1% sau mai multi pacienti tratati cu losartan potasic si hidroclorotiazida.
Alaturi de acestea, dupa introducerea pe piata a mediacamentului au fost raportate reactii adverse suplimentare, dupa cum urmeaza:
Tulburari hepatobiliare Rare: hepatita Investigatii diagnostice Rare: hiperkaliemie, cresterea valorii ALT

Reactiile adverse suplimentare care au fost observate cu una dintre componentele individuale si care pot reprezenta reactii adverse potentiale in cazul administrarii losartan potasic/hidroclorotiazida sunt urmatoarele:

Losartan
Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente: anemie, purpura Henoch-Schonlein, echimoze, hemoliza.
Tulburari ale sistemului imunitar Rare: reactii anafilactice, edem angioneurotic, urticarie.
Tulburari metabolice si de nutritie Mai putin frecvente: anorexie, guta.
Tulburari psihice Frecvente: insomnie.

Mai putin frecvente: anxietate, boala anxioasa, atac de panica, confuzie, depresie, vise neobisnuite, tulburari de somn, somnolenta, tulburari de memorie.
Tulburari ale sistemului nervos Frecvente: cefalee, ameteli.

Mai putin frecvente: nervozitate, parestezii, neuropatie periferica, tremor, migrena, sincopa.
Tulburari oculare
Mai putin frecvente: vedere incetosata, senzatie de arsura/intepatura oculara, conjunctivita, scaderea acuitatii vizuale.
Tulburari acustice si vestibulare Mai putin frecvente: vertij, tinnitus.
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: hipotensiune arteriala, hipotensiune arteriala ortostatica, durere retrosternala, angina pectorala, bloc atrio-ventricular de gradul II, accident vascular cerebral, infarct miocardic acut, palpitatii, aritmii (fibrilatie atriala, bradicardie sinusala, tahicardie, tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara).
Tulburari vasculare Mai putin frecvente: vasculita.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: tuse, infectie la nivelul cailor respiratorii superioare, congestie nazala, sinuzita, afectarea sinusurilor.
Mai putin frecvente: disconfort faringeal, faringita, laringita, dispnee, bronsita, epistaxis, rinita, congestie respiratorie.
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale, greata, diaree, dispepsie.
Mai putin frecvente: constipatie, durere dentara, xerostomie, meteorism, gastrita, varsaturi.
Tulburari hepatobiliare
Cu frecventa necunoscuta: tulburari ale functiei hepatice.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: alopecie, dermatita, xerodermie, eritem, hiperemie cutanata tranzitorie, fotosensibilitate, prurit, eruptii cutanate tranzitorii, urticarie, transpiratii.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare, dorsalgii, dureri ale membrelor inferioare, mialgie.
Mai putin frecvente: dureri ale bratelor, tumefiere articulara, dureri ale genunchiului, dureri
musculo-scheletice, dureri ale umarului, rigiditate, artralgii, artrita, coxalgie, fibromialgie, slabiciunemusculara.
Tulburari renale si urinare
Mai putin frecvente: nicturie, polakiurie, infectii ale tractului urinar.

Tulburari ale aparatului genital si sdnului
Mai putin frecvente: scaderea libidoului, impotenta.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Frecvente: astenie, fatigabilitate, durere toracica. Mai putin frecvente: edem facial, febra .

Investigatii diagnostice
Frecvente: hiperkaliemie, reduceri usoare ale valorilor hematocritului si hemoglobinei. Mai putin frecvente: cresteri usoare ale valorilor serice de uree si creatinina. Foarte rare: cresteri ale valorilor enzimelor hepatice si bilirubinemiei.

Hidroclorotiazida

Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente: agranulocitoza, anemie aplastica, anemie hemolitica, leucopenie, purpura, trombocitopenie.

Tulburari ale sistemului imunitar Rare: reactie anafilactica.

Tulburari metabolice si de nutritie
Mai putin frecvente: anorexie, hiperglicemie, hiperuricemie, hipokaliemie, hiponatremie.

Tulburari psihice
Mai putin frecvente: insomnie.

Tulburari ale sistemului nervos Frecvente: cefalee.

Tulburari oculare
Mai putin frecvente: vedere incetosata tranzitorie, xantopsie.

Tulburari vasculare
Mai putin frecvente: angeita necrozanta (vasculita, vasculita cutanata).

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Mai putin frecvente: detresa respiratorie inclusiv pneumonita si edem pulmonar. Tulburari gastro-intestinale
Mai putin frecvente: sialoadenita, spasme, iritatie gastrica, greata, varsaturi, diaree, constipatie.
Tulburari hepatobiliare
Mai putin frecvente: icter (colestaza intrahepatica), pancreatita.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: fotosensibilitate, urticarie, necroliza epidermica toxica.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Mai putin frecvente: crampe musculare.

Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente: glicozurie, nefrita interstitiala, disfunctie renala, insuficienta renala.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Mai putin frecvente: febra, ameteli.

 4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile informatii specifice privind tratamentul supradozajului cu Hyzaar. Tratamentul este simptomatic si de sustinere. Tratamentul cu Hyzaar trebuie intrerupt, iar pacientul trebuie supravegheat cu atentie. Masurile sugerate includ inducerea varsaturilor daca ingestia este recenta, precum si corectarea deshidratarii, dezechilibrului electrolitic, comei hepatice si hipotensiunii arteriale prin procedurile stabilite.

Losartan
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Cele mai probabile manifestari ale supradozajului ar fi hipotensiunea arteriala si tahicardia; bradicardia ar putea fi prezenta prin stimulare parasimpatica (vagala). In cazul aparitiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratament de sustinere.
Nici losartanul si nici metabolitul sau activ nu pot fi eliminati prin hemodializa. Hidroclorotiazida
Semnele si simptomele cel mai frecvent observate sunt cele datorate depletiei electrolitice (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) si deshidratarii rezultate prin diureza excesiva. Daca s-au administrat si digitalice, hipokaliemia poate accentua aritmiile cardiace. Nu a fost stabilit gradul in care hidroclorotiazida este eliminata prin hemodializa.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: combinatie continand un antagonist al receptorilor de angiotensina II (tip AT1) si un diuretic tiazidic, antihipertensiv, codul ATC: C09DA01.

Losartan-Hidroclorotiazida
Componentele Hyzaar s-au dovedit a avea un efect aditiv in ceea ce priveste scaderea tensiunii arteriale, reducand tensiunea arteriala intr-o masura mai mare decat fiecare componenta utilizata in monoterapie. Acest efect este considerat a fi rezultatul actiunii complementare a ambelor componente. Mai mult, ca rezultat al efectului sau diuretic, hidroclorotiazida creste activitatea reninei plasmatice, creste secretia de aldosteron, scade potasemia si creste concentratiile de angiotensina II. Administrarea de losartan blocheaza toate actiunile relevante fiziologic ale angiotensinei II, iar prin inhibarea aldosteronului poate tinde sa atenueze pierderea de potasiu asociata diureticului. S-a demonstrat ca losartanul are un efect uricozuric usor si tranzitor. S-a observat ca hidroclorotiazida determina cresteri modeste ale acidului uric; asocierea de losartan si hidroclorotiazida tinde sa atenueze hiperuricemia indusa de diuretic.

Efectul antihipertensiv al Hyzaar se mentine pentru o perioada de 24 ore. In studii clinice cu
durata de cel putin un an, efectul antihipertensiv s-a mentinut prin administrarea de tratament continuu. In profida scaderii semnificative a tensiunii arteriale, administrarea Hyzaar nu a avut efect semnificativ clinic asupra frecventei cardiace. In studii clinice, dupa 12 saptamani de tratament cu losartan 50 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg tensiunea arteriala diastolica in pozitia sezanda inaintea administrarii dozei urmatoare a fost redusa in medie cu pana la 13,2 mmHg . Hyzaar este eficace in reducerea tensiunii arteriale la pacienti barbati si femei, negri si din alte rase, tineri (<65 ani) si varstnici (>65 ani) si este eficace pentru toate stadiile de hipertensiune arteriala.

Losartan
Losartanul este un antagonist oral al receptorilor de angiotensina II (tip AT1), obtinut prin sinteza. Angiotensina II, un puternic vasoconstrictor, este principalul hormon activ al sistemului renina-angiotensina si un determinant important al fiziopatologiei hipertensiunii arteriale. Angiotensina II se leaga de receptorul AT1 care se gaseste in multe tesuturi (de exemplu, musculatura neteda vasculara, glanda suprarenala, rinichi si inima) si exercita cateva actiuni biologice importante, inclusiv vasoconstrictia si eliberarea de aldosteron. De asemenea, angiotensina II stimuleaza proliferarea celulelor musculare netede.
Losartanul blocheaza in mod selectiv receptorul AT1. Losartanul si metabolitul sau activ farmacologic, acidul carboxilic E-3174, blocheaza in vitro si in vivo toate actiunile angiotensinei II relevante din punct de vedere fiziologic, indiferent de sursa sau de calea de sinteza. Losartanul nu prezinta un efect agonist si nici nu blocheaza alti receptori hormonali sau canale ionice importante pentru reglarea cardiovasculara. Mai mult decat atat, losartanul nu inhiba ECA (kininaza II), enzima care degradeaza bradikinina. In consecinta, nu se inregistreaza potentarea reactiilor adverse mediate de bradikinina.
In timpul administrarii de losartan, suprimarea feedback -ului negativ al angiotensinei II asupra secretiei de renina, duce la cresterea activitatii reninei plasmatice (ARP). Cresterea ARP conduce la cresterea concentratiilor angiotensinei II in plasma. Chiar in conditiile acestor cresteri, activitatea antihipertensiva si scaderea concentratiei plasmatice de aldosteron sunt mentinute, indicand blocarea eficace a receptorului angiotensinei II. Dupa intreruperea administrarii de losartan , valorile ARP si angiotensinei II au scazut in trei zile pana la valorile initiale.
Atat losartanul cat si principalul sau metabolit activ prezinta o afinitate mult mai mare pentru receptorul AT1 decat pentru receptorul AT2. Metabolitul activ este de 10 pana la 40 ori mai active decat losartanul in functie de greutate.
Intr-un studiu proiectat specific pentru a evalua incidenta tusei la pacientii tratati cu losartan comparativ cu pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, incidenta tusei raportata de catre pacientii carora li s-a administrat losartan sau hidroclorotiazida a fost similara si a fost semnificativ mai mica decat la pacientii tratati cu un inhibitor al ECA. In plus, intr-o analiza globala a 16 studii clinice de tip dublu orb efectuate la 4131 pacienti, incidenta tusei raportata in mod spontan la pacientii tratati cu losartan a fost similara (3,1%) cu cea raportata la pacientii tratati cu placebo (2,6%) sau hidroclorotiazida (4,1%), in timp ce incidenta pentru inhibitorii ECA a fost 8,8%.
La pacientii hipertensivi nediabetici, cu proteinurie, administrarea de losartan potasic reduce in mod semnificativ proteinuria, excretia fractionata de albumina si IgG. Losartanul mentine rata filtrarii glomerulare si reduce fractia filtrata. In general, losartanul determina o scadere a valorilor acidului uric seric (de obicei <0,4 mg/dl) care se mentine in timpul tratamentului cronic. Losartanul nu are niciun efect asupra reflexelor autonome si niciun efect sustinut asupra concentratiei plasmatice a norepinefrinei.
La pacientii cu insuficienta ventriculara stanga, dozele de 25 mg si 50 mg losartan au determinat efecte hemodinamice si neurohormonale pozitive, caracterizate printr-o crestere a indexului cardiac si scaderea rezistentei in capilarele pulmonare, rezistentei vasculare sistemice, tensiunii arteriale sistemice medii si frecventei cardiace si printr-o scadere a concentratiilor circulante de aldosteron si, respectiv de noradrenalina. La acesti pacienti cu insuficienta cardiaca, aparitia hipotensiunii arteriale a fost dependenta de doza.

Studii clinice la pacienti cu hipertensiune arteriala
In studii clinice controlate, administrarea losartanului o data pe zi la pacienti cu hipertensiune arteriala esentiala usoara pana la moderata a determinat scaderi semnificative statistic ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice. Masurarea tensiunii arteriale la 24 ore dupa administrarea dozei, comparativ cu 5-6 ore dupa administrarea dozei a demonstrat scaderea tensiunii arteriale pe o perioada de 24 ore; ritmul natural diurn a fost pastrat. Scaderea tensiunii arteriale la sfarsitul perioadei dinaintea urmatoarei doze a fost 70-80% din efectul observat la 5-6 ore dupa administrarea dozei. Intreruperea tratamentului cu losartan la pacientii hipertensivi nu a determinat o crestere brutala a tensiunii arteriale (rebound). In profida scaderii semnificative a tensiunii arteriale, administrarea de losartan nu a avut efect semnificativ clinic asupra frecventei cardiace.

Eficacitatea losartanului este similara la barbati si femei si la pacientii hipertensivi mai tineri (cu varsta sub 65 ani) si cei varstnici.

Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic randomizat, triplu-orb, cu comparator activ, efectuat la 9193 pacienti hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 55 si 80 ani, cu hipertrofie ventriculara stanga documentata ECG . Pacientii au fost randomizati pentru a li se administra o data pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. In cazul in care tensiunea arteriala propusa (<140/90 mm Hg) nu a fost atinsa, initial s-a adaugat la tratament hidroclorotiazida (12,5 mg) si, daca a fost necesar, s-a crescut ulterior doza de losartan sau atenolol la 100 mg o data pe zi. Daca a fost necesar pentru atingerea tensiunii arteriala tinta, au fost adaugate alte antihipertensive, cu exceptia inhibitorilor ECA, antagonistilor angiotensinei II sau beta-blocantelor. Durata medie a perioadei de urmarire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara, masurat fiind printr-o reducere a incidentei combinate a decesului de cauza cardiovasculara, accidentului vascular cerebral si infarctului miocardic. Tensiunea arteriala a fost scazuta in mod semnificativ la valori similare in cele doua grupuri. Pentru pacientii la care criteriul principal final de evaluare compus a fost atins, tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13% (p=0,021, interval de incredere 95% 0,77-0,98) comparativ cu atenololul. Aceasta a fost atribuita in principal unei reduceri a incidentei accidentului vascular cerebral. Tratametul cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul (p=0,001, interval de incredere 95% 0,63-0,89). Ratele pentru decesul de cauza cardiovasculara si pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferente semnificative intre grupurile de tratament.

Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida este un diuretic din clasa tiazide. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este complet cunoscut. Tiazidele actioneaza asupra mecanismului renal tubular de reabsorbtie electrolitica crescand in mod direct excretia sodiului si clorului in cantitati aproximativ echivalente. Actiunea diuretica a hidroclorotizidei reduce volumul plasmatic, creste activitatea reninei plasmatice si creste secretia de aldosteron, avand drept consecinta cresteri ale potasiului urinar si pierderi de bicarbonat, si scaderi ale potasiul seric. Legatura renina-aldosteron este mediata de angiotensina II si, de aceea, administrarea in asociere a unui antagonist al receptorilor de angiotensina II tinde sa anuleze pierderile de potasiu asociate administrarii de diuretice tiazidice. Dupa administrarea orala, diureza se instaleaza in 2 ore, cu efect maximal la aproximativ 4 ore si dureaza aproximativ 6 pana la 12 ore, efectul antihipertensiv persistand pana la 24 ore.

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Absorbtia

Losartan
Dupa administrarea orala, losartanul este bine absorbit si este metabolizat la primul pasaj, formand un metabolit activ, acidul carboxilic si alti metaboliti inactivi. Biodisponibilitatea sistemica a comprimatelor de losartan este de aproximativ 33%. Media concentratiilor plasmatice maxime ale losartanului si ale metabolitului sau activ este atinsa la 1 ora si, respectiv, la 3-4 ore. Atunci cand medicamentul a fost administrat cu o masa standard, nu s-a observat un efect clinic semnificativ asupra profilului concentratiilor plasmatice ale losartanului.

Distribute
Losartan
Atat losartanul cat si metabolitul sau activ se leaga > 99% de proteinele plasmatice, in special de albumine. Volumul de distributie al losartanului este de 34 l. Studii efectuate la sobolan au aratat ca losartanul traverseaza foarte putin, chiar deloc, bariera hematoencefalica.

Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida traverseaza bariera fetoplacentara dar nu si pe cea hematoencefalica si este excretata in lapte.

Metabolizarea

Losartan
Aproximativ 14% dintr-o doza de losartan administrata intravenos sau oral este transformata in metabolitul sau activ. Dupa administrarea orala sau intravenoasa de losartan potasic marcat radioactiv cu 14C, radioactivitatea plasmatica circulanta este atribuita losartanului si metabolitului sau activ. La aproximativ 1% dintre subiectii studiati s-a observat o conversie minima a losartanului in metabolitul sau activ.

In afara de metabolitul activ se formeaza si metaboliti inactivi, incluzand doi metaboliti principali formati prin hidroxilarea lantului lateral butilic si un metabolit secundar, un glucuronoconjugat de N-2 tetrazol.

Eliminarea

Losartan
Clearance-ul plasmatic al losartanului si al metabolitului sau activ este de aproximativ 600 ml /min si, respectiv de 50 ml /min. Clearance-ul renal al losartanului si al metabolitului sau activ este de aproximativ 74 ml /min si, respectiv de 26 ml /min. Cand losartanul este administrat pe cale orala, aproximativ 4% din doza este excretata nemodificata prin urina si aproximativ 6% din doza este excretata prin urina sub forma de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului si a metabolitului sau activ evolueaza liniar la doze orale de losartan potasic de pana la 200 mg.

Dupa administrarea orala, concentratiile plasmatice ale losartanului si ale metabolitului sau activ scad poliexponential cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 2 ore si, respectiv, 6-9 ore. In timpul administrarii o data pe zi a 100 mg, nici losartanul si nici metabolitul sau activ nu se acumuleaza semnificativ in plasma.

La eliminarea losartanului si a metabolitilor sai contribuie atat excretia biliara cat si cea urinara. Dupa administrarea la om a unei doze orale de losartan marcat radioactiv 14C, aproximativ 35% din radioactivitate este regasita in urina si 58% in fecale.

Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida nu este metabolizata dar este eliminata rapid prin rinichi. Atunci cand concentratiile plasmatice au fost urmarite pe o perioada de cel putin 24 ore, s-a observat ca timpul de injumatatire plasmatica variaza intre 5,6 si 14,8 ore. Cel putin 61% din doza orala se elimina nemodificata dupa 24 ore.

Grupe speciale de pacienti

Losartan-Hidroclorotiazida
La pacientii hipertensivi varstnici, concentratiile plasmatice ale losartanului si ale metabolitului sau activ si absorbtia hidroclorotiazidei nu sunt diferite in mod semnificativ fata de cele ale pacientilor hipertensivi tineri.

Losartan
Dupa administrarea orala la pacienti cu ciroza hepatica alcoolica usoara pana la moderata, concentratiile plasmatice ale losartanului si ale metabolitului sau activ au fost de 5 ori, respectiv 1,7 ori mai mari decat cele observate la barbati voluntari tineri.
Nici losartanul si nici metabolitul sau activ nu pot fi eliminati prin hemodializa.

 5.3 Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind genotoxicitatea si carcinogenitatea. Toxicitatea potentiala a combinatiei losartan /hidroclorotiazida dupa administrarea orala a fost evaluata in studii de toxicitate cronica cu durata de pana la sase luni, efectuate la sobolan si caine, iar modificarile observate in cadrul studiilor efectuate cu aceasta asociere au fost determinate in principal de componenta losartan. Administrarea combinatiei losartan /hidroclorotiazida a derminat o scadere a parametrilor seriei eritrocitare (eritrocite, hemoglobina, hematocrit), o crestere a valorii N-ureei serice, o scadere a greutatii inimii (fara o corelatie histologica) si modificari gastro-intestinale (leziuni ale membranei mucoase, ulceratii, eroziuni, hemoragii). Nu au existat dovezi de teratogenitate la sobolani sau iepuri tratati cu asocierea losartan /hidroclorotiazida. Atunci cand femelele au fost tratate inainte de si in tot cursul perioadei de gestatie, a fost observata toxicitate fetala la sobolani, evidentiata printr-o crestere usoara a incidentei coastelor supranumerare la generatia F1. Asa cum s-a observat in studii efectuate cu losartan in monoterapie, reactiile adverse fetale si neonatale, incluzand toxicitate renala si deces fetal, au aparut atunci cand femelele gestante de sobolan au fost tratate cu asocierea losartan /hidroclorotiazida in faza tardiva a perioadei de gestatie si/sau in timpul alaptarii.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Nucleu
Celuloza microcristalina Lactoza monohidrat Amidon de porumb pregelatinizat Stearat de magneziu

Film
Hidroxipropilceluloza
Hipromeloza
Dioxid de titan (E 171)
Galben de chinolina (E 104)
Ceara Carnauba (E 903)

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

A se pastra la temperaturi sub 30°C, in ambalajul original.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a cate 14 comprimate filmate.

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Fara cerinte speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Sos. Bucuresti-Ploiesti nr. 1A, Cladirea C1, Etaj 3 Sector 1, Bucuresti