Indicatii: Imuran este folosit ca antimetabolit imunosupresiv fie singur, fie, mai frecvent, in asociere cu alti agenti (de obicei corticosteroizi) si proceduri care influenteaza raspunsul imun.
Efectul terapeutic poate deveni evident doar dupa saptamani sau luni de tratament si poate include un efect steroidian minim, scazand astfel toxicitatea terapiei cu doze ridicate si prelungite a corticosteroizilor. Imuran, in combinatie cu corticosteroizi si/sau alti agenti si proceduri imunosupresive, este indicat pentru a creste rata de supravietuire la pacientii cu transplant de organe, de exemplu transplantul renal, cardiac, hepatic; si pentru a reduce nevoile de corticosteroizi la primitorii de transplant renal. Imuran, singur sau mai frecvent in asociatie cu corticosteroizi si/sau alte medicamente si proceduri, a fost folosit cu succes (ceea ce poate include tratamentul, reducerea dozelor sau tratamentul discontinuu cu corticosteroizi) la un numar de pacienti afectati de: artrita reumatoida severa; lupus eritematos sistemic; dermatomiozita si polimiozita; hepatita cronica activa autoimuna; pemfigus vulgar; poliarterita nodoasa; anemie hemolitica autoimuna; purpura trombocitopenica idiopatica cronica, refractara.
Forma de prezentare: Tablete: tablete de culoare galbena, rotunde, biconvexe, filmate, imprimate ‘WELLCOME K7A`, care contin fiecare 25 mg Azathioprina; tablete de culoare portocalie, rotunde, biconvexe, filmate, imprimate ‘L3C`, care contin fiecare 25 mg Azathioprina.
Fiole: Pulbere de culoare galbena pana la portocaliu, sterila, liofilizata, prezentata intr-o fiola ce contine 50 mg Azathioprina, ca sare de sodiu. Continutul in ioni de sodiu este de aproximativ 4,5 mg (4,5 mEq).
Doze si mod de administrare: Imuran injectabil se foloseste numai daca nu este posibila administrarea orala, si trebuie intrerupt in momentul in care terapia orala este tolerata. Se va administra numai pe cale intravenoasa. Pentru informatii privind experienta clinica in situatii particulare trebuie consultata literatura medicala de specialitate.
Dozajul in transplante: adulti si copii: De obicei se administreaza in prima zi de terapie o doza de incarcare de pana la 5 mg/kg corp/zi, oral sau i.v., in functie de regimul imunosupresiv folosit. Doza de intretinere este intre 1-4 mg/kg corp/zi si trebuie ajustata in functie de necesitatile clinice si toleranta hematologica. S-a dovedit ca terapia cu Imuran trebuie mentinuta pe o perioada nedefinita, chiar daca sunt necesare doze reduse, datorita riscului respingerii grefei.
Dozajul in alte situatii: adulti si copii: In general, doza initiala este de 1-3 mg/kg corp/zi si trebuie ajustata, in functie de raspunsul clinic (care poate sa nu fie evident timp de saptamani sau luni) si toleranta hematologica. Cand raspunsul terapeutic devine evident, trebuie luata in considerare reducerea dozei de intretinere la cel mai scazut nivel care asigura mentinerea acestui raspuns. Daca nu apare nici o ameliorare a starii pacientului in decurs de trei luni, trebuie sa se considere oportunitatea intreruperii terapiei. Doza de intretinere poate varia intre mai putin de 1 mg/kg corp/zi si 3 mg/kg corp/zi, in functie de afectiunea tratata si de raspunsul individual, inclusiv toleranta hematologica. La pacientii cu insuficienta renala si/sau hepatica, dozele administrate trebuie sa fie la cel mai scazut nivel al regimului terapeutic (vezi “Precautii pentru detalii suplimentare”). Utilizarea la virstnici: (A se vedea insuficienta renala si/sau hepatica). Exista o experienta limitata in legatura cu administrarea Imuran la pacientii in virsta. Cu toate ca datele disponibile nu arata ca incidenta efectelor adverse la virstnici este mai mare decat la alte grupe de pacienti, se recomanda ca dozajul utilizat sa fie la limita inferioara a regimului terapeutic. O atentie deosebita trebuie acordata monitorizarii raspunsului hematologic si reducerii dozei de intretinere la nivelul minim necesar mentinerii raspunsului clinic. Reconstituirea si diluarea solutiei injectabile de Imuran (a se vedea Apendix): Se va avea grija intotdeuna la manipularea Imuran Injectabil. Nu contine conservant antimicrobian. Prin urmare, reconstituirea si diluarea trebuie facuta in conditii aseptice, preferabil imediat inaintea utilizarii. Orice solutie nefolosita se va arunca. Reconstituirea fiecarei fiole se face prin adaugarea de 5-15 ml solutie (apa) pentru injectii in fiola cu pudra liofilizata Imuran. Solutia reconstituita este stabila maxim 5 zile daca este pastrata la temperaturi intre 5-25 grade Celsius. Daca diluarea se face in continuare adaugand 5 ml din solutia reconstituita intr-un volum de 20-200 ml dintr-una din urmatoarele solutii pentru administrare i.v., Imuran este stabil pana la 24 ore la temperatura camerei (15-250C): ser fiziologic 0,45% si 0,9%; ser fiziologic 0,18% + glucoza 4%. Daca solutia reconstituita sau diluata prezinta turbiditate sau cristalizare vizibila, aceasta trebuie aruncata. Imuran Injectii va trebui reconstituita numai cu volumul recomandat de solutie (apa) ca in specificatia de mai sus. Inainte de administrare, nu se recomanda amestecarea solutiei reconstituite de Imuran cu alte medicamente sau solutii injectabile. Aministrarea Imuran injectii: Solutia de Imuran reconstituita ca mai sus, este foarte iritanta avind un pH cuprins intre 10-12. Daca solutia reconstituita se dilueaza ca mai sus, solutia ce rezulta are pH cuprins intre 8,0 -9,5 (cu cat dilutia este mai mare cu atat pH -ul este mai mic). Daca nu se poate face dilutia, solutia reconstituita trebuie injectata lent in cel putin 1 minut, fiind urmata imediat de injectarea a cel putin 50 ml dintr-una din solutiile injectabile recomandate mai sus. Trebuie evitata injectarea paravenoasa ce poate produce afectari tisulare. Siguranta manuirii Imuran: Specialistii recomanda ca manuirea Imuranului sa se faca conform regulilor de manuire a medicamentelor citotoxice. Date referitoare la precautiile in manuirea Imuranului injectabil sunt prezentate in Apendix. Daca invelisul tabletelor este intact nu exista risc de contaminare. Tabletele filmate de Imuran nu se fractioneaza si daca invelisul lor este intact, nu sunt necesare precautii suplimentare in minuirea lor.
Contraindicatii: Imuran este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la azathioprina. Hipersensibilitatea la 6-Mercaptopurina (6-MP) trebuie sa atentioneze medicul asupra unei eventuale hipersensibilitati la Imuran. Tratamentul cu Imuran nu trebuie instituit la gravide sau la femei care pot sa ramina gravide intr-un viitor apropiat. (Vezi “Precautii”)
Precautii: Monitorizare: Exista riscuri potentiale in folosirea Imuran. Se va prescrie numai daca pacientul nu poate fi monitorizat adecvat in ceea ce priveste efectele toxice pe parcursul tratamentului. Se sugereaza ca in timpul primelor 8 saptamani de tratament, sa se faca, saptamanal sau mai frecvent, o hemoleucograma completa, incluzand numarul de trombocite daca se folosesc doze mari sau daca exista tulburari functionale severe renale si/sau hepatice. Frecventa hemoleucogramelor poate fi redusa ulterior in timpul terapiei, dar se recomanda repetarea lor la intervale de maximum 3 luni. Pacientii sub tratament cu Imuran trebuie avertizati sa raporteze imediat orice infectie, echimoze sau sangerari neasteptate, sau alte manifestari de depresie medulara. Exista rar indivizi cu un deficit mostenit de enzima tiopurinmetiltransferaza (TPMT) care pot fi neobisnuit de sensibili la efectul mielosupresiv al azathioprinei si sunt inclinati sa dezvolte depresie rapida a maduvei osoase dupa initierea tratamentului cu Imuran. Insuficienta renala si/sau hepatica. Se crede ca toxicitatea Imuran poate fi crescuta in prezenta insuficientei renale, dar studiile controlate nu au sustinut aceasta idee. Totusi se recomanda ca doza folosita sa fie la limita inferioara a dozajului normal si de aceea raspunsul hematologic trebuie monitorizat cu atentie. Dozajul se va reduce daca toxicitatea hematologica apare. Precautia este necesara in timpul administrarii Imuran la pacientii cu disfunctii hepatice, iar hemoleucograma completa si testele de functie a ficatului trebuie efectuate. La aceste persoane, metabolizarea Imuran poate fi afectata si deci dozajul trebuie redus la minim in doza recomandata. Experienta limitata sugereaza ca Imuran nu este benefic la pacientii cu deficit de hipoxantin-guanin-fosforibosiltransferaza (sindromul Lesch-Nyhan). Datorita metabolismului anormal la acesti pacienti, nu este normal sa se recomande Imuran. Mutageneza: Anomaliile cromozomiale au fost intalnite la pacienti de ambele sexe tratati cu Imuran. Este dificil de evaluat rolul Imuranului in dezvoltarea acestor anormalitati. Anomaliile cromozomiale, care dispar in timp, au fost demonstrate in cazul limfocitelor nou-nascutilor tratati cu Imuran. Cu exceptia cazurilor extrem de rare, nu au fost observate la pacientii nou-nascuti tulburari psihice evidente sau anormalitati datorate tratamentului cu Imuran. Azatioprina si lumina ultravioleta au un efect clastogenic sinergic la pacientii tratati cu azatioprina pentru diferite afectiuni. Teratogeneza: Studii pe femele gestante de sobolani, soareci si iepuri la care s-a administrat azathioprina in doze cuprinse intre 5-15 mg/kg corp/zi in perioada de organogeneza au evidentiat aparitia unor grade diferite de anomalii fetale. Teratogeneza la iepuri a fost evidenta la doze de 10 mg/kg corp/zi. Dovezi ale teratogenicitatii Imuranului la om sunt echivoce. La fel cu alte chimioterapii citotoxice, se recomanda precautii contraceptive adecvate la oricare din partenerii care primesc Imuran. Carcinogeneza: Nu exista dovezi clare ca, in doze terapeutice, Imuran este oncogenic la om. Riscul dezvoltarii limfoamelor post-transplant este crescut la pacientii care primesc tratament agresiv cu imunosupresive, care trebuie mentinute la cea mai mica doza eficienta. Riscul crescut al aparitiei de limfoame la pacientii imunocompromisi, cu artrita reumatoida, comparativ cu populatia generala, pare a fi legat, cel putin in parte de boala in sine. S-a raportat cresterea frecventei cancerului de piele la pacientii cu transplant renal, comparativ cu populatia generala, care poate fi in parte asociata cu terapia imunosupresiva.
Sarcina si alaptare: Imuran nu se va administra in timpul sarcinii fara a cintari cu atentie riscurile fata de beneficii. Azathioprina si/sau metabolitii sai au fost descoperiti in concentratii scazute in sangele fetal si lichidul amniotic dupa administrarea de azathioprina la mama. Leucopenia si/sau trombocitopenia au fost raportate la un numar de nou-nascuti ale caror mame au luat azathioprina in timpul sarcinii. O gija suplimentara in monitorizarea hematologica este necesara in timpul sarcinii. 6-mercaptopurina a fost identificata in colostru si laptele femeilor lauze care au primit azathioprina. Efecte asupra fertilitatii: Transplantul renal la pacienti cu insuficienta renala cronica tratati cu Imuran a fost acompaniat de cresterea fertilitatii atit la femei cat si la barbati.
Reactii adverse: Reactii de hipersensibilitate: Ocazional, in urma administrarii de Imuran, au fost descrise cateva sindroame clinice care par a fi manifestari idiosincrazice ale unei hipersensibilitati. Manifestarile clinice includ stare de rau, ameteli, varsaturi, diaree, febra, rigiditate, exantem, rash, dureri musculare, artralgii, disfunctii renale si hipotensiune. In multe cazuri, a fost confirmata relatia cu administrarea de Imuran. In majoritatea cazurilor, intreruperea imediata a Azathioprinei si instituirea masurilor de sustinere determina disparitia acestor efecte. Existenta altor stari morbide asociate au contribuit la foarte rarele cazuri de deces raportate. In cazul unei reactii de hipersensibilitate la Imuran, necesitatea administrarii in continuare trebuie considerata cu grija in fiecare caz, individual. Hematopoieza : Folosirea in terapie a Imuranului se poate asocia cu depresia functiei maduvei osoase, in general reversibila, legata de doza, mai frecvent exprimata prin leucopenie, dar cateodata si prin anemie si trombocitopenie. Cresterea reversibila, legata de doza a volumului mediu eritrocitar si a continutului eritrocitar de hemoglobina a aparut in asociere cu tratamentul cu Imuran. S-au observat modificari megaloblastice ale maduvei, dar anemia megaloblastica severa si hipoplazia eritroida sunt rare. Neglijarea reducerii dozelor de Imuran in asociere cu allopurinol poate determina supresie medulara severa si pancitopenie. Susceptibilitatea la infectii: Pacientii cu transplant, aflati in tratament cu Imuran si corticosteroizi au prezentat o susceptibilitate crescuta la infectii virale, fungice si bacteriene, la nivelul tegumentului si al altor sisteme. Folosirea Imuranului pentru alte afectiuni nu creste susceptibilitatea la astfel de infectii. Reactii gastrointestinale: O mica parte dintre pacienti prezinta greata dupa prima administrare de Imuran. Acest inconvenient poate fi inlaturat administrand tabletele dupa mese. Complicatiile severe precum colita, diverticulita si perforatiile intestinale, au fost descrise la pacientii cu transplant care primesc terapie imunosupresiva. Cu toate ca etiologia nu este clar stabilita, complicatiile par a fi in legatura mai curand cu dozele crescute de corticosteroizi. Diareea severa a fost raportata la pacientii tratati cu Imuran pentru afectiuni inflamatorii intestinale. Sunt dificultati in asocierea pancreatitei cu administrarea unui anumit medicament , cu toate ca ocazional s-a stabilit o asociere cu tratamentul cu Imuran. Colestaza si deteriorarea functiei ficatului a fost ocazional raportata in legatura cu tratamentul cu Imuran, dar sunt reversibile la intreruperea terapiei. A fost descrisa o afectiune rara, hepatica, veno-ocluziva, cu risc letal, asociata cu administrarea cronica de azathioprina, la pacientii cu transplant. In unele cazuri intreruperea tratamentului cu azathioprina a dus la imbunatatirea temporara sau permanenta a histologiei si simptomelor. Reactii pulmonare: Foarte rar a fost descrisa pneumonia reversibila. Alopecia: Pierderea parului a fost descrisa la un numar de cazuri din pacientii aflati in tratament cu azathioprine si alti agenti imunosupresivi. In multe cazuri aceasta problema s-a rezolvat spontan cu toate ca terapia a continuat. Legatura dintre alopecie si tratamentul cu azathioprina este nesigura.
Interactiuni medicamentoase: Allopurinol /Oxipurinol/Thiopurinol: Activitatea xantin-oxidazei este inhibata de allopurinol, oxipurinol si thiopurinol, determinand reducerea conversiei acidului 6-thioinozinic, biologic activ, in acid 6-thiouric, biologic inactiv. Cand allopurinolul, oxipurinolul si/sau thiopurinolul sunt administrate concomitent cu 6-mercaptopurina sau azathioprina, dozele acestora din urma trebuie reduse la un sfert din dozele initiale. Blocanti neuromusculari: Imuran poate potenta blocul neuromuscular produs de agenti depolarizanti, cum ar fi succinilcolina si poate reduce blocul produs de agenti nedepolarizanti, cum ar fi tubocurarina. Exista variatii considerabile in potentialul acestor interactiuni. Warfarina: S-a raportat inhibarea efectului anticoagulant al warfarinei, cand se administreaza cu azathioprina. Agenti citostatici/mielosupresivi: Se va evita pe cat posibil administrarea concomitenta de medicamente citostatice, sau medicamente care au efect mielosupresiv, ca penicilamina. Exista rapoarte clinice diferite despre interactiuni ce duc la anormalitati hematologice serioase la administrarea de Imuran si co-trimoxazol. Exista un raport ce sugereaza posibilitatea aparitiei de anormalitati hematologice la administrarea simultana de Imuran si captopril. Se sugereaza ca cimetidina si indometacinul pot avea efect mielosupresiv ce poate fi intensificat de administrarea concomitenta de Imuran. Alte interactiuni: Se pare ca furosemidul afecteaza metabolismul hepatic in vitro al azathioprinei. Semnificatia clinica nu este cunoscuta.
Supradozare: Semne si simptome: Principalele semne de supradozare de Imuran sunt infectiile inexplicabile, ulceratii ale gatului, echimozele si sangerarile, care se datoreaza depresiei medulare ce poate atinge nivelul maxim dupa 9-14 zile. Aceste semne apar mai curand dupa supradozaj cronic, decat dupa administrarea unei singure supradoze. Exista un raport despre un pacient care a ingerat o doza de 7,5 g azathioprina. Efectul toxic imediat s-a manifestat prin greata, varsaturi si diaree, urmate de usoara leucopenie si anormalitati usoare ale functiei ficatului. Revenirea a fost completa.
Tratament: Nu exista un antidot specific. Lavajul gastric a fost folosit. Monitorizarea ulterioara, inclusiv cea hematologica, este necesara pentru tratamentul prompt al oricarui efect advers care poate aparea. Valoarea dializei, la pacientii care au luat o supradoza de Imuran, nu este cunoscuta, cu toate ca azathioprina este dializabila.
Precautii farmaceutice: Tablete: A se pastra la loc intunecos si la o temperatura sub 25 grade Celsius; Fiole: A se pastra la loc intunecos si uscat, la o temperatura sub 25 grade Celsius.
Informatii suplimentare: Mod de actiune: Azathioprina este un derivat imidazolic al 6-mercaptopurinei (6-MP). In vivo este rapid scindat in 6-MP si metilnitroimidazol. 6-MP traverseaza rapid membrana celulara si este convertita intracelular intr-un numar de tio-analogi purinici, care includ cel mai important nucleotid activ, acidul tioinozinic. Rata conversiei variaza de la o persoana la alta. Nucleotidele nu traverseaza membrana celulara si de aceea nu circula in lichidele organismului. Indiferent daca se administreaza direct sau daca deriva in vivo din Azathioprina, 6-MP este eliminata in principal ca acid tiouric, metabolit inactiv oxidat. Oxidarea se produce in prezenta xantin-oxidazei, enzima inhibata de allopurinol. Activitatea metilnitroimidazolului nu a fost bine definita, dar se pare ca modifica activitatea azathioprinei in comparatie cu 6-MP. Determinarile concentratiei plasmatice a azathioprinei si 6-MP nu au valoare prognostica in ceea ce priveste eficienta sau toxicitatea acestor compusi. In timp ce modul precis de actiune ramane neelucidat, s-au sugerat anumite mecanisme, care includ: eliberarea de 6-MP care actioneaza ca un antimetabolit purinic; posibila blocare a grupurilor -SH prin alchilare; inhibarea pe multiple cai a biosintezei acizilor nucleici, prevenind astfel proliferarea celulelor implicate in declansarea si amplificarea raspunsului imun; alterarea acidului dezoxiribonucleic (ADN) prin incorporarea tio-analogilor purinici. Ca urmare a acestor mecanisme, efectul terapeutic al Imuranului devine evident doar dupa cateva saptamani sau luni de tratament. Imuran este bine absorbit din tractul gastrointestinal superior. Studii pe soareci cu Azathioprina -35S au aratat ca nu exista o afinitate particulara pentru un anumit tesut, dar in creier s-au decelat cantitati minime de 35S. Nivelele plasmatice de azathioprina si 6-mercaptopurina nu sunt bine corelate cu eficacitatea terapeutica sau toxicitatea Imuranului.
Apendix: Administrarea Imuranului in conditii de siguranta: Imuran injectabil trebuie pregatit pentru administrare de catre sau sub directa indrumare a unui farmacist sau a unei persoane specializate care este familiarizata cu caracteristicile sale si are experienta in manuirea unor preparate similare in conditii de siguranta. Imuran injectabil trebuie pregatit pentru administrare in unitatea aseptica a farmaciei, intr-un cabinet prevazut cu flux laminar vertical destinat sa asigure protejarea adecvata atat a operatorului cat si a preparatului, si care sa fie de preferinta rezervat numai prepararii substantelor citotoxice. Acolo unde nu exista asemenea facilitati trebuie utilizata o camera pe sectie sau in clinica special desemnata. Personalul implicat in prepararea Imuranului injectabil trebuie sa poarte urmatorul echipament de protectie: manusi chirurgicale de unica folosinta din polivinil clorid (cele din cauciuc nu sunt adecvate); masca faciala chirurgicala de calitate corespunzatoare; ochelari de protectie care trebuie bine spalati, integral, dupa utilizare; halat/sort de unica folosinta; Intr-o unitate aseptica vor fi necesare si alte echipamente. Orice cantitate varsata trebuie indepartata imediat cu un servet de hartie umezit, care trebuie apoi plasat intr-o punga special destinata. Suprafetele contaminate trebuie spalate cu apa din abundenta. Daca solutia de Imuran injectabil a intrat in contact cu pielea, aceasta trebuie spalata complet cu sapun si multa apa rece. In cazul contaminarii ochilor, acestia trebuie spalati imediat cu ser fiziologic si trebuie acordate imediat ingrijiri medicale. Daca, din anumite motive, nu se poate folosi ser fiziologic, pot fi folosite mari cantitati de apa. Administrarea: Ochii, pielea si mucoasele pacientului trebuie protejate de contactul cu solutia reconstituita sau diluata de azathioprina; trebuie insa procedat cu tact, pentru ca pacientul sa nu devina excesiv de anxios datorita procedurii folosite. Lenjeria pacientului si lenjeria de pat trebuie protejate prin folosirea unui material absorbant de unica folosinta asezat deasupra unui material impermeabil. Indepartarea reziduurilor: Surplusul de solutie Imuran injectabil se inlatura prin spalarea abundenta cu apa, deversata in sistemul de canalizare. Obiectele taioase de unica folosinta, precum acele, seringile, seturile perfuzabile si fiolele se arunca in containere rigide, prevazute cu etichete ce avertizeaza asupra continutului. Personalul implicat in indepartarea containerelor trebuie sa fie instruit asupra pericolelor, iar deseurile trebuie distruse prin incinerare.
Producator: Glaxo Wellcome
