Indicatii: Lamotrigina Farmal este indicat ca monoterapie in epilepsie.

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Lamotrigina Farmal 25 mg, comprimate Fiecare comprimat contine lamotrigina 25 mg. Excipient: lactoza monohidrat 48,75 mg per comprimat

Lamotrigina Farmal 50 mg, comprimate Fiecare comprimat contine lamotrigina 50 mg. Excipient: lactoza monohidrat 97,50 mg per comprimat

Lamotrigina Farmal 100 mg, comprimate Fiecare comprimat contine lamotrigina 100 mg. Excipient: lactoza monohidrat 195,00 mg per comprimat

Lamotrigina Farmal 200 mg, comprimate Fiecare comprimat contine lamotrigina 200 mg. Excipient: lactoza monohidrat 390,00 mg per comprimat

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimat
Comprimate rotunde, plate, de culoare slab galbuie, prevazute cu o linie mediana pe o fata. Comprimatele pot fi divizate in doua parti egale.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Adulti si adolescenti:
Lamotrigina Farmal este indicat ca monoterapie in epilepsie:
– convulsii partiale
– convulsii generalizate
– convulsii primare
– convulsii secundare tonico-clonice
Lamotrigina Farmal este indicat ca tratament adjuvant in epilepsie:
– convulsii partiale
– convulsii generalizate
– convulsii secundare tonico-clonice

Copii cu varsta peste 6 ani
Lamotrigina Farmal este indicat ca tratament adjuvant in epilepsie
– convulsii partiale

Tratamentul cu acest medicament trebuie recomandat si initiat numai de catre un neurolog sau neurolog pediatru cu experienta in tratamentul epilepsiei sau trebuie utilizat in sectia de neurologie sau sectii similare.

 4.2 Doze si mod de administrare

Pentru a obtine doza de intretinere, greutatea copiilor si adolescentilor trebuie monitorizata si doza recomandata trebuie ajustata, deoarece apar modificari de greutate.
Cand tratamentul cu alte medicamente antiepileptice este intrerupt, pentru a urma monoterapia cu lamotrigina sau cand sunt adaugate alte medicamente antiepileptice la schemele terapeutice care contin lamotrigina, trebuie avut in vedere efectul pe care aceasta il poate avea asupra farmacocineticii diferitelor substante active, inclusiv asupra lamotriginei (vezi pct. 4.4.).
Doza initiala recomandata si cresterea ulterioara a dozelor nu trebuie depasite, pentru a reduce riscul aparitiei eruptiei cutanate tranzitorii (vezi pct. 4.4.).

Adulti si adolescenti

Monoterapie
Doza initiala recomandata de lamotrigina in monoterapie este de 25 mg o data pe zi, timp de 2 saptamani, urmata de administrarea a 50 mg o data pe zi, timp de 2 saptamani. Ulterior, doza trebuie crescuta la intervale de 1-2 saptamani, cu maxim 50-100 mg, pana la obtinerea raspunsului terapeutic optim. Doza de intretinere recomandata este de 100-200 mg pe zi, in doza unica sau divizata in doua prize. Unii pacienti pot necesita 500 mg pe zi pentru a se obtine efectul dorit.

Terapie adjuvanta la alte medicamente antiepileptice-(vezi tabelul 1)
Pacienti carora li se administreaza valproat cu sau fara alte antiepileptice (vezi pct. 4.5)
Doza initiala recomandata este de 25 mg lamotrigina pe zi, la intervale de 2 zile, timp de 2 saptamini, urmata de 25 mg pe zi, timp de 2 saptamani. Ulterior, doza trebuie crescuta cu maxim 25-50 mg la intervale de 1-2 saptamani, pana la obtinerea raspunsului terapeutic optim. Doza de intretinere
recomandata este de 100-200 mg lamotrigina pe zi, intr-o priza unica sau divizata in doua prize. Unii pacienti pot necesita 500 mg pe zi pentru obtinerea raspunsului dorit.

Pacientii carora li se administreaza alte antiepileptice sau alte substante active, care induc metabolizarea lamotriginei, cu sau fara antiepileptice, cu exceptia valproatului (vezi pct. 4.5) Doza initiala recomandata este de 50 mg lamotrigina pe zi, o data pe zi, timp de 2 saptamani, apoi 100 mg pe zi, administrate in 2 prize, timp de 2 saptamani. Ulterior, doza trebuie crescuta cu maxim 100 mg, la intervale de 1-2 saptamani, pana este atins raspunsul terapeutic optim. Doza de intretinere recomandata este de 200-400 mg pe zi, divizata in 2 prize. Unii pacienti pot necesita 500-700 mg pe zi pentru a obtine raspunsul dorit.

Pacientii carora li se administreaza oxcarbazina, fara alte substante active care interfera cu metabolizarea lamotriginei, (vezi pct. 4.5)
Doza initiala recomandata este de 25 mg lamotrigina, o data pe zi timp de 2 saptamani, ulterior 50 mg o data pe zi, timp de 2 saptamani. Ulterior, doza trebuie crescuta cu maxim 50-100 mg, la intervale de 1-2 saptamani, pana este atins raspunsul terapeutic optim. Doza de intretinere recomandata este de 100-200 mg pe zi, administrata in priza unica sau divizata in 2 prize.

Copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 12 ani

Tratament adjuvant la alte medicamente antiepileptice (vezi tabelul 2)
Copiii carora li se administreaza valproat cu/fara alte medicamente antiepileptice
Doza initiala recomandata de lamotrigina este de 0,15 mg/kg si zi, timp de 2 saptamani, urmata de 0,3 mg/kg si zi, o data pe zi, timp de 2 saptamani. Ulterior, doza poate fi crescuta cu maxim 0,3 mg/kg la intervale de 1-2 saptamani, pana este atins raspunsul terapeutic optim.
Doza de intretinere recomandata este de 1-5 mg/kg si zi, administrata in priza unica sau in 2 prize divizate, cu o doza maxima de 200 mg pe zi.

Copiii carora li se administreaza medicamente antiepileptice inductoare enzimatic sau alte substante active cu efect inductor enzimatic cu/fara alte medicamente antiepileptice, cu exceptia valproatului Doza initiala recomandata de lamotrigina este 0,6 mg/kg si zi, administrata in 2 prize, timp de 2 saptamani, urmata de 1,2 mg/kg si zi, administrata in 2 prize, timp de 2 saptamani. Ulterior, doza
poate fi crescuta cu maxim 1,2 mg/kg, la intervale de 1-2 saptamani, pana cand este obtinut raspunsul terapeutic optim.
Doza de intretinere recomandata este de 5-15 mg/kg si zi, administrata in 2 prize, cu o doza maxima de 400 mg pe zi.

Copiii carora li se administreaza oxcarbazepina, fara substante inductoare sau inhibitoare enzimatic Doza initiala recomandata de lamotrigina este 0,3 mg/kg si zi, administrata in priza unica sau in 2 prize, timp de 2 saptamani, urmata de 0,6 mg/kg si zi, administrata in priza unica sau in 2 prize, timp de 2 saptamani. Ulterior, doza poate fi crescuta cu o doza maxima de 0,6 mg/kg la fiecare 1-2 saptamani, pana cand este obtinut raspunsul terapeutic optim. Doza de intretinere recomandata este de 1-10 mg/kg si zi, administrata in 2 doze divizate, cu o doza maxima de 200 mg pe zi.
La pacientii tratati cu medicamente antiepileptice ale caror interactiuni farmacocinetice cu lamotrigina nu sunt inca cunoscute, pentru cresterea dozei trebuie urmata schema recomandata pentru lamotrigina administrata concomitent cu valproat, apoi doza trebuie crescuta pana se obtine raspunsul terapeutic optim.

Grupe speciale de pacienti
Varstnici (> 65 ani)
Nu sunt necesare modificari ale dozei recomandate. Farmacocinetica lamotriginei la aceasta grupa de varsta nu difera semnificativ de farmacocinetica la pacientii adulti.

Insuficienta hepatica
Doza initiala recomandata, cresterea dozei cat si doza de intretinere trebuie reduse, in general, cu aproximativ 50% in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica medie (stadiul B conform scalei Child Plugh) si cu 75% la pacientii cu insuficienta hepatica severa (stadiul C Child Plugh). Cresterea dozei si doza de intretinere trebuie adaptate in functie de efectul clinic.
In functie de doza necesara, uneori, cu concentratiile acestui medicament nu poate fi utilizata doza recomandata la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala
Este necesara precautie in cazul utilizarii lamotriginei la pacientii cu insuficienta renala. Pentru pacientii cu insuficienta renala in stadiu terminal, dozele initiale de lamotrigina trebuie calculate luand in considerare medicamentele administrate concomitent; reducerea dozei de intretinere poate fi eficienta pentru pacientii cu insuficienta renala functionala semnificativa (vezi pct. 4.4 si
pct. 5.2.).

Femei care utilizeaza contraceptive hormonale
1. Initierea tratamentului cu lamotrigina la pacientele care utilizeaza deja contraceptive hormonale
Desi s-a demonstrat ca un contraceptiv oral creste clearance -ul lamotriginei (vezi pct. 4.4 si
pct. 4.5.), nu sunt necesare modificari ale schemei de crestere a dozei recomandate pentru lamotrigina, bazate numai pe utilizarea contraceptivelor hormonale. Cresterea dozei trebuie efectuata dupa schema recomandata (vezi tabelul 1).

2. Initierea tratamentului cu contraceptive hormonale la pacientele tratate cu doza de intretinere de
lamotrigina si care nu utilizeaza inductori/inhibitori ai glucuronoconjugarii lamotriginei
Poate fi necesara o doza de intretinere crescuta de pana la 2 ori, in functie de raspunsul clinic individual (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5.).

3. Intreruperea tratamentului cu contraceptive la pacientele care sunt deja in tratament cu doza de
intretinere de lamotrigina si nu utilizeaza inductori/inhibitori ai glucuronoconjugarii lamotriginei
Doza de intretinere de lamotrigina poate fi necesar sa fie redusa pana la 50%, in functie de raspunsul
clinic individual (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5.).

Reluarea tratamentului
Necesitatea cresterii dozei, pentru a se ajunge la doza de intretinere, trebuie evaluata cu prudenta la pacientii care au intrerupt tratamentul, indiferent de motiv, cand se reia terapia cu lamotrigina, deoarece riscul aparitiei eruptiilor cutanate grave este asociat cu doze initiale mari si cu depasirea cresterii dozei recomandate pentru lamotrigina (vezi pct. 4.4.).
Cu cat este mai mare intervalul de timp de la doza anterioara, cu atat mai multa atentie trebuie data cresterii dozei de intretinere. Cand intervalul dintre intreruperea tratamentului cu lamotrigina depaseste de 5 ori timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (vezi pct. 5.2.), doza de lamotrigina trebuie, in general, crescuta la doza de intretinere, conform schemei adecvate.

Mod de administrare
Este recomandata administrarea comprimatului la aceeasi ora din zi, inainte sau dupa masa. Lamotrigina Farmal comprimate se administreaza cu o cantitate suficienta de apa. Sunt disponibile comprimate cu concentratii diferite ale acestui medicament.

 4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la lamotrigina sau la oricare dintre excipienti.

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utili/are

Datorita reactiilor incrucisate, lamotrigina trebuie administrata cu precautie la pacientii cu hipersensibilitate la carbamazepina sau fenitoina.

Afectiuni cutanate
Au fost raportate reactii adverse cutanate, care, in general, au aparut in primele 8 saptamani dupa initierea tratamentului cu lamotrigina. Majoritatea eruptiilor cutanate sunt usoare si auto-limitante. Rar, au fost raportate eruptii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens Johnsons (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET) (vezi pct. 4.8.).
Raportarile din studiile efectuate la adulti cu epilepsie, cu dozele recomandate de lamotrigina, au evidentiat o incidenta a eruptiilor cutanate grave de aproximativ 1 la 500, dar studiile sugereaza ca incidenta eruptiilor cutanate asociate cu spitalizarea, la copiii cu varsta sub 12 ani, este mai mare (1/300 la 1/100). Incidenta aproximativa a eruptiilor cutanate grave cum sunt SSJ la adulti si copii cu varsta peste 12 ani este 1 la 1000.
La copii, primele semne ale eruptiilor cutanate tranzitorii pot fi confundate cu o infectie. Medicii trebuie sa aiba in vedere posibilitatea reactiilor adverse la substanta activa la copiii care prezinta eruptii cutanate si febra, in timpul primelor 8 saptamani de tratament. In plus, riscul global de eruptii cutanate tranzitorii este puternic asociat cu:
– o doza initiala mare de lamotrigina si depasirea cresterii dozei recomandate a terapiei cu lamotrigina (vezi pct. 4.2.).
– utilizarea concomitenta de valproat (vezi pct. 4.2 si pct.4.5).
Toti pacientii (adulti si copii) care dezvolta eruptii cutanate tranzitorii trebuie evaluati imediat iar tratamentul cu lamotrigina trebuie intrerupt imediat si nu va fi reluat decat daca in mod sigur nu exista o legatura directa intre eruptiile cutanate tranzitorii si substanta activa. Eruptia cutanata tranzitorie a fost, de asemenea, raportata ca facand parte dintr-un sindrom de hipersensibilitate , caracterizat printr-un patern variabil de simptome sistemice care includ febra, limfoadenopatie, edem facial si modificari ale tabloului sanguin si la nivel hepatic. Sindromul are un spectru larg de severitate clinica si, rar, poate determina coagulare intravasculara diseminata (CID) si sindrom de insuficienta multipla de organe.
Este importanta precizarea faptului ca semnele precoce de hipersensibilitate (de exemplu febra , limfoadenopatie) pot fi prezente chiar daca eruptia cutanata nu este manifesta. Daca aceste semne si simptome sunt prezente, pacientii trebuie avertizati ca trebuie sa fie imediat evaluati de catre medic si tratamentul cu lamotrigina trebuie intrerupt imediat, daca nu a fost stabilita o etiologie alternativa.

Intreruperea tratamentului cu lamotrigina
Similar altor medicamente antiepileptice, intreruperea tratamentului cu lamotrigina poate provoca aparitia crizelor epileptice. In lipsa motivelor de ingrijorare privind siguranta (de exemplu aparitia eruptiei cutanate tranzitorii), care necesita intreruperea brusca a tratamentului, doza de lamotrigina trebuie scazuta treptat, pe o perioada de 2 saptamani. Trebuie luate in considerare potentialele interactiuni farmacocinetice, in cazul terapiei cu alte medicamente (de exemplu initierea sau intreruperea tratamentului cu alte medicamente antiepileptice, vezi pct. 4.2 si pct. 4.5). Lamotrigina poate creste frecventa crizelor convulsive la unii pacienti.

Sindrom de insuficienta multipla de organe si coagulare intravasculara diseminata (CID) Exista raportari in literatura, in care convulsiile severe, inclusiv status epilepticus, pot determina rabdomioliza, sindrom de insuficienta multipla de organe si coagulare intravasculara diseminata (CID), uneori cu evolutie letala. Cazuri similare au aparut in asociere cu utilizarea lamotriginei.

Metabolismul acidului folic
Deoarece lamotrigina este un inhibitor slab al dihidrofolat reductazei, exista posibilitatea interferentei cu metabolismul acidului folic, in timpul tratamentului pe termen lung (vezi pct. 4.5).
Insuficienta hepatica
Principala cale de eliminare a lamotriginei este metabolizarea hepatica. Tinandu-se cont de datele farmacocinetice, se recomanda ajustarea dozelor, in functie de severitatea insuficientei hepatice (clasificarea Child-Plough).

Insuficienta renala
Este necesara precautie la pacientii cu insuficienta renala tratati cu lamotrigina, deoarece timpul de injumatatire al lamotriginei poate fi crescut in cazul functiei renale sever afectate. Este de asteptat acumularea metabolitului glucuronoconjugat.

Pacientii tratati cu alte medicamente care contin lamotrigina
Lamotrigina nu trebuie administrata pacientilor tratati cu alte medicamente care contin lamotrigina, fara recomandarea unui medic.

Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila si gravidele trebuie sa fie tratate cu medicamente anticonvulsivante in monoterapie, deoarece riscul malformatiilor fetale creste daca se administreaza tratament asociat.

Copii si adolescenti
Nu exista date suficiente privind efectul lamotriginei asupra cresterii, dezvoltarii si functiei cognitive la copii.

Deoarece comprimatele de Lamotrigina Farmal contin lactoza monohidrat, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Efectul lamotriginei asupra farmacocineticii altor substante active
Antiepileptice
La pacienti tratati cu carbamazepina, ulterior initierii tratamentului cu lamotrigina, au fost raportate evenimente legate de sistemul nervos central cum sunt cefalee, greata, vedere neclara, ameteala, diplopie si ataxie. De obicei, aceste evenimente dispar, cand este redusa doza de carbamazepina. Desi au fost raportate modificari ale concentratiilor plasmatice ale altor medicamente antieplieptice, studiile controlate nu au demonstrat faptul ca lamotrigina afecteaza concentratia plasmatica a medicamentelor antiepileptice, administrate concomitent. Studiile in vitro indica faptul ca lamotrigina nu dizloca alte medicamente antiepileptice de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice.

Contraceptive hormonale
Intr-un studiu efectuat la 16 femei voluntare, administrarea unei doze constante de 300 mg lamotrigina pe zi, nu a avut efect asupra farmacocineticii componentei etinilestradiol din comprimatul contraceptiv combinat, administrat oral. A fost observata o crestere mica a clerance-lui componentei levonorgestrel. Masurarea FSH, LH si estradiolului seric in timpul studiului a indicat o oarecare pierdere a supresiei activitatii hormonale ovariene, la unele femei. Impactul acestei cresteri mici a clearance -lui levonorgestrelului si modificarile concentratiilor plasmatice ale FSH si LH asupra activitatii ovulatorii ovariene este necunoscut (vezi pct.4.4). Efectele dozelor de lamotrigina, altele decat 300 mg pe zi, nu au fost studiate si nu au fost efectuate studii cu alte preparate contraceptive hormonale.

Efectele altor substante active asupra farmacocineticii lamotriginei Medicamentele antiepileptice care au efect inductor asupra enzimelor care metabolizeaza medicamentul, cum sunt fenitoina, carbamazepina, fenobarbital si primidona, cresc metabolizarea lamotriginei si pot creste necesarul dozelor (vezi pct.4.2). Timpul de injumatatire plasmatica al lamotriginei este redus la aproximativ 14 ore, iar la copiii cu varsta sub 12 ani la aproximativ 7 ore. Valproatul reduce metabolizarea lamotriginei si creste timpul mediu de injumatatire plasmatica al lamotriginei de aproximativ 2 ori (vezi pct. 4.2 si pct.4.4). Timpul de injumatatire plasmatica al lamotriginei administrata concomitent cu valproat este extins la aproximativ 70 ore la adolescenti si adulti, iar la copiii cu varsta sub 12 ani la 45-55 ore.

Contraceptive hormonale
Intr-un studiu efectuat la 16 femei voluntare, administrarea unei doze de 30 micrograme etinilestradiol /150 mg levonorgestrel, intr-un comprimat contraceptiv oral combinat, a determinat o crestere de aproximativ 2 ori a clearance -ului lamotriginei, determinand o reducere medie de 52% si 39% a ASC, respectiv Cmax, de lamotrigina. Concentratiile plasmatice de lamotrigina au crescut gradat in timpul unei saptamani de tratament inactiv, de exemplu saptamana fara comprimat contraceptiv, concentratiile inainte de doza, la sfarsitul saptamanii de tratament inactiv, fiind in medie aproximativ de 2 ori mai mari decat in timpul tratamentului concomitent.
Daca efectul terapeutic al lamotriginei este incert, desi ajustarea dozei a fost facuta, trebuie avuta in vedere o metoda contraceptiva non-hormonala.
Medicii trebuie sa recomande un tratament adecvat femeilor care incep sau opresc administrarea de contraceptive orale in timpul tratamentului cu lamotrigina.

Substante antipsihotice active
Farmacocinetica litiului, dupa administrarea a 2 g gluconat anhidru de litiu de 2 ori pe zi, timp de 6 zile, la 20 subiecti sanatosi, nu a fost modificata de administrarea concomitenta a 100 mg pe zi de lamotrigina.
Doze orale multiple de bupropion nu au avut efecte semnificative statistic asupra farmacocineticii unei doze unice de lamotrigina, la 12 subiecti si a determinat numai o crestere usoara a ASC a metabolitului glucuronoconjugat al lamotriginei.
Experimentele de inhibare in vitro indica faptul ca formarea metabolitului principal al lamotriginei, 2-N-glucuronid, a fost minim afectata prin incubarea concomitenta cu amitriptilina, bupropion, clonazepam , haloperidol si lorazepam .
Datele despre metabolizarea bufaralolului la nivelul microzomilor hepatici umani au sugerat ca lamotrigina nu reduce clearance -ul substantelor active eliminate predominant prin CYP2D6. De asemenea, rezultatele experimentelor in vitro sugereaza ca afectarea clearance -ului lamotriginei de catre clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidona, sertralina sau trazodona este putin probabila. Cu toate acestea, s-a raportat ca sertralina poate creste toxicitatea lamotriginei, prin cresterea concentratiei plasmatice de lamotrigina.

Acid folic
Pentru interactiuni cu acid folic (vezi pct. 4.5 si 4.6).
In timpul tratamentului prelungit cu lamotrigina nu au fost raportate modificari semnificative ale hemoglobinei, volumului mediu corpuscular, concentratiei plasmatice a acidului folic pana la 1 an sau concentratiei de acid folic in hematii pana la 5 ani.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina
Riscul determinat de medicamentele antiepileptice, in general
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite de catre medicul specialist in ceea ce priveste tratamentul. Tratamentul antiepileptic necesar trebuie reevaluat atunci cand o femeie doreste sa ramana gravida. Intreruperea brusca a tratamentului antiepileptic trebuie evitata, deoarece poate determina convulsii, care pot avea consecinte grave pentru gravida si fat.
Riscul malformatiilor congenitale este de 2-3 ori mai mare la nou-nascutii mamelor care au fost tratate cu antiepileptice, comparativ cu incidenta asteptata in populatia generala, care este de aproximativ 3%. Cele mai frecvent raportate malformatii congenitale sunt cheiloschizis, malformatii cardiovasculare si defecte de tub neural.
Tratamentul asociat cu mai multe medicamente antiepileptice implica un risc mai mare de malformatii congenitale, in comparatie cu monoterapia; in consecinta, monoterapia trebuie folosita ori de cate ori este posibil.

Riscul determinat de lamotrigina
Studiile epidemiologice care au implicat in total aproximativ 2000 de gravide, care au urmat tratament cu lamotrigina, in monoterapie, nu pot exclude un risc crescut al malformatiilor congenitale. S-a raportat o incidenta crescuta a malformatiilor faciale. Date din alte studii clinice nu au confirmat aceste observatii. Studiile efectuate la animale au evidentiat toxicitatea asupra dezvoltarii fetusului (vezi pct. 5.3).
Daca tratamentul cu lamotrigina este considerat necesar in timpul sarcinii, este recomandata cea mai mica doza terapeutica .
Lamotrigina are un efect inhibitor usor asupra dihidrofolat reductazei, ca urmare, teoretic, poate determina risc crescut al afectarii embriofetale, prin reducerea concentratiilor de acid folic. Trebuie avut in vedere aportul de acid folic, in cazul in care este planuita sarcina si in timpul primului trimestru de sarcina.
Modificarile fiziologice din timpul sarcinii pot afecta concentratia plasmatica de lamotrigina si/sau efectul terapeutic. Au fost raportate reducerea concentratiilor plasmatice de lamotrigina in timpul sarcinii. Trebuie asigurata o abordare terapeutica adecvata a gravidelor, in timpul tratamentului cu lamotrigina.

Alaptarea
Sunt disponibile informatii limitate in legatura cu utilizarea lamotriginei in timpul alaptarii. Lamotrigina este excretata in lapte si poate atinge la sugar concentratii plasmatice care sunt in limitele terapeutice obisnuite la mama.
Se recomanda alaptarea numai dupa o evaluare atenta a raportului beneficiu matern/risc potential la sugar. Sugarul trebuie monitorizat pentru observarea posibilelor reactii adverse.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

In studiile clinice cu lamotrigina au fost raportate reactii adverse neurologice cum sunt ameteli sau diplopie. Deoarece exista o variatie interindividuala a raspunsului la terapia antiepileptica, pacientii trebuie avertizati cu privire la aceste reactii adverse neurologice.
In timpul tratamentului cu lamotrigina poate sa scada capacitatea de reactie.
Acest lucru trebuie avut in vedere cand este necesara atentie sporita, de exemplu cand sunt conduse vehicule sau sunt folosite utilaje.

 4.8 Reactii adverse

Clasificarea reactiilor adverse s-a facut utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (>1/10), frecvente £1/100 si <1/10), mai putin frecvente £1/1000 si <1/100), rare £1/10000 si <1/1000), foarte rare (<1/10000, inclusiv cazurile izolate).

In cadrul studiilor clinice dublu-orb, in care lamotrigina a fost ulitizata ca terapie adjuvanta, reactiile cutanate tranzitorii au fost observate la aproximativ 10% dintre pacientii tratati cu lamotrigina si la aproximativ 5% dintre subiectii carora le-a fost administrat placebo. La 2% dintre pacienti, reactiile cutanate au dus la intreruperea tratamentului cu lamotrigina.
Eruptia cutanata tranzitorie, care de obicei a avut aspect maculopapular, apare, in general, in 8 saptamani de la initierea tratamentului si dispare dupa intreruperea administrarii de lamotrigina (vezi pct. 4.4).
Reactiile cutanate grave sunt mai frecvente la copii-aproximativ 1% si mai putin frecvente la adulti-aproximativ 0,3%. Eruptiile cutanate sunt mai frecvente atunci cand lamotrigina este administrata concomitent cu alte medicamente antiepileptice.
Rar, au fost raportate eruptii cutanate grave, care pot pune viata in pericol, inclusiv sindrom Stevens Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (sindrom Lyell). Cu toate ca majoritatea pacientilor se recupereaza dupa intreruperea tratamentului, unii pacienti pot prezenta cicatrici ireversibile si au fost raportate cazuri rare de deces (vezi pct. 4.4). Riscul global de eruptii cutanate pare a fi mai puternic asociat cu:
– Administrarea unei doze initiale mari de lamotrigina si administrarea de doze mai mari fata de programul recomandat de crestere a dozelor (vezi pct. 4.2)
– Administrarea concomitenta de valproat (vezi pct. 4.2)
Reactiile cutanate au fost, de asemenea, raportate ca facand parte din sindromul de hipersensibilitate asociat cu un patern variabil al simptomelor sistemice cum sunt febra, limfadenopatie, edem facial, anomalii sanguine si hepatice, coagulare intravasculara diseminata (CID), sindrom de insuficienta multipla de organe (vezi pct. 4.4).

Anomaliile hematologice, incluzand neutropenie, leucopenie, anemie, trombocitopenie, pancitopenie, anemie aplastica, agranulocitoza, pot sa fie asociate sau nu cu sindromul de hipersensibilitate.

A fost raportat faptul ca lamotrigina poate agrava simptomele parkinsoniene, la pacientii cu boala Parkinson preexistenta si au existat raportari izolate de efecte extrapiramidale si coreoatetoza la pacientii fara antecedente parkinsoniene.

In general, insuficienta hepatica apare in asociere cu reactiile de hipersensibilitate, dar au fost raportate cazuri izolate fara semne manifeste de hipersensibilitate.

Exista date insuficiente despre efectul lamotriginei asupra cresterii, dezvoltarii si functiilor cognitive ale copiilor si adolescentilor.

 4.9 Supradozaj

Simptome
A fost raportata ingestia acuta a unor doze de 10-20 de ori mai mari decat doza maxima terapeutica. Supradozajul determina simptome care includ: nistagmus, ataxie, afectarea constientei si coma. Pot sa apara modificari minore ale ECG (largirea in mica masura a complexului QRS si prelungirea intervalului PR).
Tratament
In cazul supradozajului, pacientul trebuie spitalizat si se va administra tratament de sustinere adecvat. Daca este indicat, se va efectua lavaj gastric si tratament cu carbune activat, pentru intoxicatia suspectata.
Nu exista date suficiente ci privire la utilizarea hemodializei, ca tratament al supradozajului.
La 6 pacienti cu insuficienta renala, 20% din cantitatea de lamotrigina din organism a fost eliminata
dupa 4 ore de dializa.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupafarmacoterapeutica: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX09.
Lamotrigina este un blocant al canalelor ionice de sodiu, voltaj sensibile. Lamotrigina blocheaza impulsurile repetitive sustinute, voltaj dependente, la nivelul neuronilor si inhiba eliberarea patologica de glutamat, aminoacid care joaca un rol cheie in generarea convulsiilor, precum si potentialele de actiune determinate de glutamat.

 5.2. Proprietati farmacocinetice

Absorbtie
Lamotrigina este absorbita rapid si complet din peretele intestinal si nu are o metabolizare semnificativa la nivelul primului pasaj hepatic. Dupa administrarea orala, concentratia plasmatica maxima este atinsa la aproximativ 2-3 ore. Exista o mare variabilitate interindividuala a concentratiei plasmatice maxime, la starea de echilibru. Timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime este usor intarziat dupa ingestia alimentelor, dar absorbtia nu este afectata. Profilul farmacocinetic este liniar pana la 450 mg, cea mai mare doza unica testata.

Distributie
Legarea de proteinele plasmatice se face in proportie de 55% si este foarte putin probabil ca desprinderea de pe locurile de legare de proteinele plasmatice sa determine toxicitate. Volumul de distributie este aproximativ 0,9-1,2 l/kg.

Metabolizare
Lamotrigina are un efect slab autoinductor enzimatic, in functie de doza. Aceasta determina o reducere cu 25% a timpului de injumatatire plasmatica, la starea de echilibru, cand se administreaza 150 mg lamotrigina de 2 ori pe zi. Cu toate acestea, nu exista date conform carora lamotrigina afecteaza farmacocinetica altor medicamente antieplieptice, iar datele existente sugereaza ca sunt putin probabile interactiunile intre lamotrigina si substantele active metabolizate de catre enzimele citocromului P450.
UDP-glucuronid transferazele sunt responsabile pentru metabolizarea lamotriginei. Principalul metabolit gasit in urina este 2-N-glucuronoconjugatul, care corespunde la 65% din doza.

Eliminare
Clearance-ul si timpul de injumatatire plasmatica sunt dependente de doza. La adultii sanatosi timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 24-35 ore. La starea de echilibru, clearance -ul mediu la voluntarii sanatosi este de 39+/-14 ml /min.
Clearance-ul este in principal rezultatul metabolizarii, urmata de eliminarea metabolitului glucuronoconjugat in urina. Mai putin de 10% se elimina nemodificata prin urina, in timp ce aproximativ 2% se elimina prin fecale.
Intr-un studiu efectuat la pacienti cu sindrom Gilbert (deficit de glucuroniltransferaza), clearance -ul mediu aparent a fost redus cu 32%, comparativ cu grupul de control, dar valorile sunt in limitele normale pentru populatia generala.
Timpul de injumatatire plasmatica al lamotriginei este influentat considerabil de medicatia administrata concomitent; timpul mediu este redus cu aproximativ 14 ore in cazul administrarii concomitente cu medicamente inductoare enzimatice, cum sunt carbamazepina si fenitoina si crescut cu o medie de aproximativ 70 ore, in cazul administrarii concomitente cu valproat (vezi pct. 4.2).

Grupe speciale de pacienti
Copii
Clearance-ul lamotriginei la copii, corelat cu greutatea, este mai mare comparativ cu cel al adultilor, cu valorile cele mai mari la copiii cu varsta sub 5 ani. In general, timpul de injumatatire plasmatica la copii este mai mic, cu o medie de 7 ore fata de adulti, in cazul administrarii concomitente de medicamente inductoare enzimatic, cum sunt carbamazepina si fenitoina si crescut la valori medii de 45-50 de ore in cazul administrarii concomitente de valproat (vezi pct. 4.2).

Varstnici
Rezultatele studiilor farmacocinetice populationale, efectuate la pacienti tineri si varstnici cu epilepsie, inrolati in aceleasi studii clinice, indica faptul ca valoarea clearance -ului lamotriginei nu se modifica semnificativ clinic. Dupa administrarea unei doze unice, clearance -ul aparent a scazut cu 12%, de la 35 ml /min la pacientii cu varsta de 20 ani, la 31 ml /min in cazul pacientilor cu varsta de 70 ani. Dupa 48 saptamani de tratament, scaderea a fost de 10%, de la 41 ml /min la pacientii tineri, la 37 ml /min la varstnici.
In plus, farmacocinetica lamotriginei a fost studiata la 12 subiecti varstnici sanatosi, dupa administrarea unei doze unice de 150 mg. Clearance-ul mediu la varstnici (0,39 ml /min) este similar
valorilor medii ale clearance -ului (0,31-0,35 ml /min/kg), obtinute in 9 studii efectuate la adulti tineri, la care s-a administrat o doza unica de 30-450 mg lamotrigina.

Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala nu exista date cu privire la tratamentul cu lamotrigina. Studiile farmacocinetice, dupa administrarea unei doze unice, in cazul pacientilor cu insuficienta renala, indica faptul ca farmacocinetica lamotriginei este putin influentata; totusi, concentratiile plasmatice ale principalului metabolit glucuronoconjugat, pot sa creasca pana la 8 ori, datorita scaderii clearance -ului renal.

Insuficienta hepatica
A fost efectuat un studiu de farmacocinetica , cu doza unica, la 24 de pacienti cu insuficienta hepatica, in diferite stadii si la 12 voluntari sanatosi, acestia constituind grupul de control. Media clearance -ului aparent al lamotriginei a fost de 0,31, 0,24 si 0,10 ml /min pentru pacientii cu grad A, B si C de insuficienta hepatica (conform clasificarii Child Plough), fata de 0,34 ml /min la voluntarii sanatosi din grupul de control. Timpul de injumatatire plasmatica a fost de 36, 60 sau 110 ore comparativ cu 32 ore in grupul de control. La pacientii cu insuficienta hepatica de grad B si C se recomanda administrarea unor doze mai mici (vezi pct. 4.2).

 5.3. Date preclinice de siguranta

La rozatoare si iepuri, in studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere si asupra dezvoltarii nu au fost observate efecte teratogene, dar s-au observat reducerea greutatii fetale si intarzierea osificarii scheletice, la nivele de expunere sub expunerea clinica asteptata sau similare. Deoarece o expunere mai mare nu poate fi testata la animale, datorita toxicitatii materne, potentialul teratogen al lamotriginei nu a fost testat peste expunerea clinica.
La sobolani, a fost observata cresterea mortalitatii fetale si postnatale, cand a fost administrata lamotrigina in ultima parte a sarcinii (ziua 15-20). Aceste efecte au fost observate la expunerea clinica asteptata.
La sobolani, lamotrigina a redus concentratiile acidului folic fetal. La animale si la om, se presupune ca deficitul de acid folic este asociat cu un risc crescut de malformatii congenitale.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Lactoza monohidrat Celuloza microcristalina Oxid galben de fer (E 172) Povidona K 30
Amidonglicolat de sodiu tip A Stearat de magneziu Talc purificat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fara cerinte speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Farmal International S.R.L.
B-dul Theodor Pallady nr.4, bl. M 2, sc. E, ap. 216, sector 3, Bucuresti, Romania